吉明明 溫冬香 廖瑤琪 黃娟

癲癇是一種臨床常見病，其以反復(fù)性、發(fā)作性和短暫性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征，患者表現(xiàn)為身體抽搐、痙攣、兩眼發(fā)直、聽覺異常、昏厥等癥狀，若對患者未予以及時(shí)治療，病情隨著時(shí)間延長進(jìn)一步加重，患者癲癇發(fā)作次數(shù)越加頻繁，將影響患者正常生活[1-2]。全球癲癇患者約有5 000 多萬，我國患者可達(dá)數(shù)千萬，且每年新發(fā)患者有（440～600）萬，以老年人和兒童為高發(fā)人群。目前對于癲癇尚無根治手段，臨床主要通過藥物、手術(shù)治療等手段來控制患者病情發(fā)展，減少癲癇發(fā)作次數(shù)，降低摔倒風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的生活質(zhì)量[3-4]。目前臨床治療小兒癲癇局灶性發(fā)作仍以抗癲癇藥物治療為主，藥物種類多種多樣，如奧卡西平、卡馬西平等，但約有30%癲癇患者對常規(guī)抗癲癇藥物無反應(yīng)，無法起到良好的藥物控制效果，甚至發(fā)展為難治性癲癇，對患兒精神運(yùn)動發(fā)育造成不可逆轉(zhuǎn)的損害[5-6]。拉考沙胺屬于第三代抗癲癇藥物（AEDS），是一種新型鈉通道阻滯劑類抗癲癇藥物，2017 年歐盟和美國FDA 將拉考沙胺單藥及添加治療的適用人群擴(kuò)大至兒童（≥4 歲），2021 年我國國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)拉考沙胺單藥治療≥4 歲的局灶性癲癇患兒，其可以通過緩慢滅活鈉通道和抑制重復(fù)的神經(jīng)元來穩(wěn)定神經(jīng)元膜，改善癲癇患者情緒和精神狀態(tài)，但臨床數(shù)據(jù)尚不充足，仍需進(jìn)一步加強(qiáng)對拉考沙胺的臨床應(yīng)用進(jìn)行評估，以為更多的癲癇患者得到更好的治療提供幫助[7-9]。本研究將以贛州市婦幼保健院收治60 例新診斷或難治性局灶性癲癇發(fā)作的患兒為例，通過分組對比治療深入分析拉考沙胺對患兒治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月-2021 年1 月贛州市婦幼保健院兒科門診和住院部收治60 例新診斷和難治性局灶性癲癇發(fā)作的患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）4～16 歲；（2）經(jīng)臨床診斷和檢查確診為新診斷或難治性局灶性癲癇發(fā)作患兒[10]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對拉考沙胺過敏或嚴(yán)重不耐受；（2）存在Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯；（3）伴有嚴(yán)重肝、腎功能不全；（4）臨床資料部分缺失。依據(jù)治療方法的不同將患兒分為對照組和治療組，每組30 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患兒家屬對研究目的、意義知情，自愿配合開展治療隨訪工作，簽署書面同意書。

1.2 方法 對照組給予常規(guī)治療?？诜W卡西平（生產(chǎn)廠家：Novartis Pharma Schweiz A G，批準(zhǔn)文號：注冊證號H20130015，規(guī)格：0.15 g），起始用藥劑量為10 mg/（kg·d），每兩周增加5 mg/（kg·d），加量至20 mg/（kg·d）維持。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予拉考沙胺。服用拉考沙胺（生產(chǎn)廠家：Aesica Pharmaceuticals GmbH，批準(zhǔn)文號：注冊證號H20180063，規(guī)格：100 mg/片×14 片）治療，對于11 kg≤體重≤30 kg，起始用藥劑量為2 mg/（kg·d），每周增加2 mg/（kg·d），維持量4～8 mg/（kg·d）；30 kg<體重≤50 kg，起始服藥劑量為2 mg/（kg·d），每周增加2 mg/（kg·d），維持量6～12 mg/（kg·d）。兩組患兒均持續(xù)用藥12 個月，在此期間加強(qiáng)對患兒家屬健康宣教，普及局灶性癲癇發(fā)作病因、治療方案、預(yù)期效果及日常生活注意事項(xiàng)，強(qiáng)調(diào)藥物治療重要性和可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，獲取家屬對治療理解和配合。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)（1）比較兩組癲癇發(fā)作頻率。根據(jù)家長的患兒發(fā)作筆記記錄患兒治療前和治療6、12 個月的癲癇發(fā)作頻率。（2）比較兩組療效。根據(jù)癲癇發(fā)作頻率的百分比改善來定義臨床療效，用藥6 個月后定期隨診，用藥12 個月時(shí)結(jié)束隨診工作，期間無發(fā)作的患者，記為無發(fā)作，癲癇發(fā)作頻率減少≥50%為有效，癲癇發(fā)作頻率減少<50%視為無效?？傆行?無發(fā)作+有效。（3）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括服藥期間的頭暈、嗜睡、惡心嘔吐、視物不清/復(fù)視等。（4）比較兩組治療前后智商（IQ）水平。對年齡在4～6 歲兒童采用韋氏學(xué)齡前及初小兒童智力測驗(yàn)量表，對7～16歲兒童應(yīng)用韋氏兒童智力量表，IQ 均數(shù)為100，標(biāo)準(zhǔn)差為15，相對有效范圍55～145，換算方式：IQ=100+（X-M）/SD×15。（5）比較兩組治療前后生活質(zhì)量評分?？剖易灾苾和钯|(zhì)量調(diào)查表，讓家屬對患兒治療前后生活質(zhì)量變化情況進(jìn)行評估，其涵蓋四個維度：生理功能、學(xué)校功能、情感功能、社會功能，各維度0～100 分，評分越高則生活質(zhì)量越高。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 24.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男16例，女14例；年齡4～15歲，平均（9.92±2.38）歲；年齡分布：4～6歲17例，>6歲13例；病程8個月～7年，平均（4.09±1.02）年；體重12～50 kg，平均（30.89±8.96）kg；新診斷局灶性癲癇發(fā)作患兒20例，難治性局灶性癲癇發(fā)作患兒10 例。治療組男18 例，女12 例；年齡4～16 歲，平均（10.03±2.65）歲；年齡分布：4～6 歲18 例，>6 歲12 例；病程6 個月～8 年，平均（4.17±1.05）年；體重11～48 kg，平均（29.69±8.75）kg；新診斷局灶性癲癇發(fā)作患兒17 例，難治性局灶性癲癇發(fā)作患兒13 例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組癲癇發(fā)作頻率比較 治療前，兩組癲癇發(fā)作頻率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療6、12 個月，治療組癲癇發(fā)作頻率均少于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組癲癇發(fā)作頻率比較[次/月，（）]

表1 兩組癲癇發(fā)作頻率比較[次/月，（）]

2.3 兩組臨床療效比較 治療組總有效率高于對照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.200，P>0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.741，P>0.05），見表3?；純翰涣挤磻?yīng)較為輕微，同家屬溝通后未行特殊處理，隨著藥物服用時(shí)間延長患兒對藥物建立耐受，不良反應(yīng)癥狀逐漸減輕，于3 個月隨診時(shí)基本消失。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

2.5 兩組治療前后IQ 水平比較 治療前，兩組IQ比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組IQ 均高于治療前，且治療組高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后IQ水平比較（）

表4 兩組治療前后IQ水平比較（）

*與治療前比較，P<0.05。

2.6 兩組治療前后生活質(zhì)量評分比較 治療前，兩組生理功能、學(xué)校功能、情感功能、社會功能評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組生理功能、學(xué)校功能、情感功能、社會功能評分均高于治療前，且治療組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后生活質(zhì)量評分比較[分，（）]

表5 兩組治療前后生活質(zhì)量評分比較[分，（）]

*與治療前比較，P<0.05。

3 討論

小兒癲癇是兒童階段較為常見的一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前對于該病病因尚未明確，臨床研究認(rèn)為其主要與頭部損傷、顱內(nèi)感染、腦部缺氧、大腦發(fā)育異常等因素有關(guān)，患者大腦神經(jīng)突發(fā)性放電將導(dǎo)致大腦功能受損，病情反復(fù)、長期存在將影響患兒生活質(zhì)量，加重家庭和社會的負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重時(shí)還可能造成患兒大腦永久性損傷，影響兒童的身體發(fā)育和智力發(fā)育，為此早期治療對于患兒的病情控制有著至關(guān)重要作用[11-13]。

相關(guān)研究表明，多種編碼電壓門控鈉離子通道的基因突變與癲癇發(fā)生有關(guān)，鈉通道活動的異常增高可引起癲癇發(fā)作，因此可通過抑制鈉離子通道來實(shí)現(xiàn)抗癲癇目的[14]。拉考沙胺作為一種新型抗癲癇藥物，2008 年歐盟EMA 批準(zhǔn)上市，其是一種化學(xué)合成的功能化氨基酸，以往拉莫三嗪、奧卡西平等抗癲癇藥物主要通過增強(qiáng)電壓門控鈉離子通道的快失活而發(fā)揮抗癲癇作用，拉考沙胺與傳統(tǒng)抗癲癇藥物作用機(jī)制不同，藥物可以選擇性增強(qiáng)電壓門控鈉通道的緩慢失活，更加有效的減少鈉離子的內(nèi)流，降低神經(jīng)元的興奮性，抑制癲癇放電過程中的長時(shí)程高頻放電，對短時(shí)高頻放電和正常腦功能影響較小，可穩(wěn)定過度興奮的神經(jīng)元細(xì)胞膜，從而有效降低局灶性癲癇發(fā)作頻率，改善患者認(rèn)知和行為能力[15-16]。馮杰等[17]研究中顯示，拉考沙胺作為兒童難治性癲癇添加治療有著良好成效，可以減少患者平均發(fā)病頻率，常見的不良反應(yīng)涉及神經(jīng)和胃腸道系統(tǒng)，如視力異常、頭痛、頭暈、眩暈、疲勞、嘔吐、惡心、共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫、視力異常等，無心血管不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)較為輕微，減少劑量不良反應(yīng)可減輕或消失。拉考沙胺具有吸收速度快、口服生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)，經(jīng)口服0.5～4 h 可達(dá)血藥濃度峰值，每天用藥兩次，服藥3 d 可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，主要通過生物轉(zhuǎn)化及腎排泄從體循環(huán)中清除，血漿消除半衰期約為13 h，性別、種族等因素對拉考沙胺的主要藥動學(xué)參數(shù)影響性較小，能輕微延長P-R 間期，對Q-T 間期無影響[18-19]。本研究顯示：治療6、12 個月，治療組癲癇發(fā)作頻率均少于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療組總有效率高于對照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。說明拉考沙胺對于局灶性癲癇發(fā)作有著良好治療效果，相較于常規(guī)治療，更有利于降低患兒癲癇發(fā)作頻率，且藥物不良反應(yīng)較為輕微，具有良好耐受性。認(rèn)知功能是指人腦加工、儲存和提取信息的能力，其涉及記憶、智力、思維、注意、推理等多個方面，在朱鳴峰[20]研究中表明難治性癲癇患者通常存在輕度認(rèn)知功能障礙，且病程長、用藥種類多、癲癇發(fā)作頻率高、癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間長等為認(rèn)知障礙發(fā)生主要危險(xiǎn)因素，應(yīng)選擇適宜藥物來減小癲癇患者病情發(fā)作頻率，改善患者認(rèn)知功能。本研究顯示，治療組IQ 水平以及生活質(zhì)量改善效果均優(yōu)于對照組（P<0.05），表明拉考沙胺治療可改善患者認(rèn)知功能，提高患者的生活質(zhì)量，對于患者病情康復(fù)有著積極促進(jìn)作用。

綜上所述，拉考沙胺對局灶性癲癇發(fā)作患兒有著明顯的療效，可減輕患者臨床癥狀，減輕患兒認(rèn)知功能損傷，提高患者生活質(zhì)量，但因臨床數(shù)據(jù)尚不足，仍需更多的臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)。