潘瓊

急性心力衰竭（AHF）是常見的內(nèi)科疾病，以心肌收縮力削弱、心排血量下降、循環(huán)缺血為主要特征[1]。AHF發(fā)病率、病死率均較高，患者預(yù)后差，積極治療尤為重要。目前，對(duì)于AHF標(biāo)準(zhǔn)治療方案為強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管，但實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，單純常規(guī)治療效果往往難以達(dá)到預(yù)期，需探索新的治療手段。研究發(fā)現(xiàn)，AHF患者由于心肌損傷嚴(yán)重，心室肌細(xì)胞分泌大量B型腦鈉肽（BNP），致使血清BNP表達(dá)增高[2]。BNP是心肌損傷代償性保護(hù)因子，故具有與內(nèi)源性BNP相同結(jié)構(gòu)與生理的外源性重組人腦利鈉肽（rhBNP）成為臨床治療AHF的重要藥物[3]。但臨床應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)，并非所有患者接受rhBNP治療均能夠獲得理想效果，因此治療策略有待進(jìn)一步優(yōu)化。沙庫巴曲纈沙坦屬于血管緊張素-腦啡肽酶抑制劑（ARNI），進(jìn)入體內(nèi)抑制腦啡肽酶的同時(shí)，阻斷血管緊張素Ⅱ受體，發(fā)揮擴(kuò)張血管、減輕心臟負(fù)荷的作用，有效改善心力衰竭癥狀[4]。沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭的效果已得到很多研究證實(shí)[5-6]。但目前關(guān)于其在AHF中應(yīng)用的報(bào)道尚少。本研究擬設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，選擇AHF患者118例，評(píng)價(jià)rhBNP聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦的治療效果，供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年3月-2022年3月在赤壁市蒲紡醫(yī)院接受治療的118例AHF患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合AHF診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；（2）紐約心功能分級(jí)（NYHA）為Ⅲ、Ⅳ級(jí)；（3）發(fā)病至入院時(shí)間＜10 h；（4）既往不存在心臟手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腎、腦等其他重要臟器伴嚴(yán)重?。唬?）血液系統(tǒng)存在疾?。唬?）溝通表達(dá)能力存在障礙；（4）伴嚴(yán)重感染性疾?。唬?）惡性腫瘤；（6）伴嚴(yán)重精神疾病；（7）對(duì)本試驗(yàn)用藥過敏。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其簡單隨機(jī)分為對(duì)照組（n=59）和觀察組（n=59）。兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性，見表1。本研究最終經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，均經(jīng)患者知情同意，簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

兩組入院后均予以吸氧、利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)血管等常規(guī)治療，并保證臥床休息，進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用凍干rhBNP（成都諾迪康生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20050033），先靜脈予以1.5 μg/kg負(fù)荷劑量，然后再按維持劑量0.007 5 μg/（kg·min）持續(xù)靜脈滴注至少 72 h。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服沙庫巴曲纈沙坦鈉片（北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20190002），起始劑量為100 mg/次，2次/d，根據(jù)患者耐受情況，諾欣妥劑量應(yīng)該每2～4周倍增1次，直至達(dá)到200 mg/次，2次/d的目標(biāo)維持劑量，連續(xù)用藥7 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效：參照文獻(xiàn)[8]制定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。顯效，心功能分級(jí)改善2級(jí)以上和/或N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平降低＞50%；有效，心功能分級(jí)改善至少1級(jí)和/或NT-proBNP水平降低＞30%；無效，未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。（2）心功能指標(biāo)：應(yīng)用彩色多普勒超聲儀（美國Philips公司EPIQ7C型）對(duì)兩組左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心室收縮末期容積（LVESV）進(jìn)行檢測(cè)，并行NT-proBNP測(cè)定，治療前后各進(jìn)行1次。（3）神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子：采集兩組清晨空腹肘靜脈血5 ml，測(cè)定血清可溶性致癌抑制因子2（sST2）（酶聯(lián)免疫吸附法）及血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（放射免疫法），治療前后各進(jìn)行1次。（4）炎癥因子：兩組均進(jìn)行血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白細(xì)胞介素-33（IL-33）水平的測(cè)定，方法均為酶聯(lián)免疫吸附法，治療前后各進(jìn)行1次。（5）不良反應(yīng)：比較兩組治療期間不良反應(yīng)，包括惡心嘔吐、頭痛、低血壓、高血鉀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（±s）表示，應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，配對(duì)樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組內(nèi)比較，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率（93.22%）高于對(duì)照組（77.97%）（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組心功能指標(biāo)比較

兩 組 治 療 前 NT-proBNP、LVEF、LVESV、LVEDV比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；相比治療前，兩組NT-proBNP、LVESV、LVEDV治療后均降低，LVEF提高；治療后，觀察組NT-proBNP、LVESV、LVEDV均低于對(duì)照組，LVEF高于對(duì)照組（P＜0.05），見表 3。

表3 兩組心功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組心功能指標(biāo)比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05；#與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05。

組別 時(shí)間 NT-proBNP（ng/L） LVEF（%） LVESV（ml） LVEDV（ml）觀察組（n=59） 治療前 1 478.56±256.87 37.36±2.87 119.56±21.15 182.41±25.62治療后 358.41±49.41*# 49.23±3.45*# 73.36±17.45*# 137.36±13.23*#對(duì)照組（n=59） 治療前 1 468.41±237.92 37.71±3.23 120.74±20.36 181.41±25.96治療后 576.51±62.25* 42.51±4.22* 90.54±17.58* 159.41±13.64*

2.3 兩組神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子比較

兩組治療前血清sST2、AngⅡ、醛固酮水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；相比治療前，兩組血清sST2、AngⅡ、醛固酮水平在治療后均降低；且治療后，觀察組血清sST2、AngⅡ、醛固酮水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子比較（±s）

表4 兩組神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05；#與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05。

組別 時(shí)間 sST2（ng/ml） Ang Ⅱ（ng/L） 醛固酮（μg/L）觀察組（n=59） 治療前 34.12±7.58 131.48±17.64 295.62±24.36治療后 17.23±5.12*# 106.74±14.26*# 236.71±19.25*#對(duì)照組（n=59） 治療前 35.22±8.12 130.57±16.48 292.47±18.23治療后 21.36±4.98* 112.26±12.89* 258.42±17.62*

2.4 兩組炎癥因子比較

兩組治療前血清hs-CRP、TNF-α、IL-33水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；相比治療前，兩組血清hs-CRP、TNF-α、IL-33水平在治療后均降低；且治療后，觀察組血清hs-CRP、TNF-α、IL-33水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組炎癥因子比較（±s）

表5 兩組炎癥因子比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05；#與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05。

組別 時(shí)間 hs-CRP（mg/L） TNF-α（pg/ml） IL-33（ng/L）觀察組（n=59） 治療前 9.76±2.49 27.15±5.62 240.47±57.62治療后 4.71±1.31*# 12.45±3.36*# 119.38±30.47*#對(duì)照組（n=59） 治療前 9.86±3.06 26.23±4.96 237.35±53.68治療后 6.24±1.49* 16.42±3.64* 133.82±39.58*

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 6。

表6 兩組不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

心力衰竭是心臟過度負(fù)荷或心肌嚴(yán)重?fù)p傷，致使心排血量減少，無法保證機(jī)體基本需求，從而誘發(fā)的一組復(fù)雜臨床綜合征，病情重，可危及患者生命。心衰初期，為保證器官血液供應(yīng)，機(jī)體會(huì)代償性出現(xiàn)交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性增高，血管活性相關(guān)因子受到激活，進(jìn)而引起心肌損傷，并加重心功能惡化[9]。在病情發(fā)展過程中，BNP、緩激肽等一些保護(hù)因子的分泌不斷增多，并通過發(fā)揮擴(kuò)血管、利尿等作用來保護(hù)心肌功能，尤以BNP作用顯著[10]。但在心衰時(shí)，BNP釋放入血，迅速被分解為無活性的NT-proBNP和含有32個(gè)氨基酸組成的活性BNP，其生理效應(yīng)減弱，故BNP產(chǎn)生的擴(kuò)血管活性難以抵抗RAAS系統(tǒng)產(chǎn)生的縮血管作用[11]。因此予以外源性BNP補(bǔ)充成為治療心力衰竭的重要思路。多項(xiàng)研究證實(shí)，rhBNP能夠通過減輕外周血管阻力、降低肺毛細(xì)血管楔壓等而有效改善AHF患者呼吸困難等癥狀[12-13]。本研究顯示，對(duì)照組采用rhBNP治療后，心功能指標(biāo)明顯改善，治療總有效率為77.97%，與吳宗虎等[14]報(bào)道相似，表明AHF患者采用rhBNP治療可獲得確切效果，但同時(shí)也提示療效存在較大提升空間。

隨著對(duì)心力衰竭神經(jīng)內(nèi)分泌抑制治療研究的不斷深入，ARNI類藥物治療心力衰竭成為臨床之熱點(diǎn)。沙庫巴曲纈沙坦作為一種新型的ARNI，內(nèi)含腦啡肽酶抑制劑和血管緊張素抑制劑兩種成分，能夠同時(shí)發(fā)揮雙重效應(yīng)；其一方面可抑制肽類物質(zhì)的降解，提高體內(nèi)BNP水平，使心臟負(fù)荷降低，另一方面還可阻斷血管緊張素Ⅰ受體，使得血管緊張素Ⅱ活性抑制，醛固酮釋放減少，發(fā)揮利尿排鈉、擴(kuò)血管的雙重作用，進(jìn)而緩解心衰癥狀[15-16]。已有多項(xiàng)研究表明，沙庫巴曲纈沙坦治療AHF效果確切，能夠改善患者心功能，降低再住院風(fēng)險(xiǎn)[17-18]。然而目前關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦治療AHF的應(yīng)用報(bào)道少見，其有效性有待明確。

本研究顯示，治療后，觀察組NT-proBNP、LVESV、LVEDV均低于對(duì)照組，LVEF高于對(duì)照組（P＜0.05），觀察組總有效率（93.22%）高于對(duì)照組（77.97%）（P＜0.05），表明rhBNP聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療AHF可獲得滿意效果，使患者心功能得到明顯改善。這可能與沙庫巴曲纈沙坦藥效產(chǎn)生的雙重作用有關(guān)，能夠降低機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子水平，抑制交感縮血管中樞，減輕心臟負(fù)荷，從而改善心肌缺氧及心功能，使得LVESV、LVEDV、LVEF得以改善；在rhBNP基礎(chǔ)上聯(lián)合使用沙庫巴曲纈沙坦，能夠發(fā)揮協(xié)同作用，更好地舒張血管，進(jìn)而改善心功能，提高療效。司金萍等[19]對(duì)急性失代償心力衰竭患者應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦的有效性進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)，早期應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦能夠改善左心室重構(gòu)及心功能，并且安全性良好。唐正萍等[20]研究表明，沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合環(huán)磷酰胺能夠改善急性左心衰患者心肌損傷與心功能；這些研究結(jié)果均與本研究一致。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），因此認(rèn)為rhBNP聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療AHF兼具有效性及安全性較好。

神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子異常激活是心力衰竭發(fā)病的重要因素。ST2作為IL-1受體家族的重要成員，除了血清中可檢測(cè)到的可溶性異構(gòu)體（sST2）外，它還作為跨膜受體（ST2L）存在于心肌細(xì)胞上；其中ST2I可通過與IL-33結(jié)合，而產(chǎn)生心肌保護(hù)作用，而sST2過度表達(dá)可抑制這種結(jié)合過程，誘導(dǎo)心肌重塑，致使心衰發(fā)生與加重[21-22]。AngⅡ、醛固酮作為RAAS系統(tǒng)的核心因子，可隨著心衰患者神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活而增高，而它們的增高又會(huì)誘導(dǎo)心室重塑，導(dǎo)致心衰進(jìn)展[23]。因此sST2、AngⅡ、醛固酮水平的檢測(cè)對(duì)于效果評(píng)價(jià)有著重要意義。本研究顯示，治療后，觀察組血清sST2、AngⅡ、醛固酮水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），說明沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合rhBNP能夠降低AHF患者sST2、AngⅡ、醛固酮水平，改善神經(jīng)內(nèi)分泌狀態(tài)，進(jìn)一步證實(shí)了其療效。

炎癥反應(yīng)在心室重塑病理改變中有著重要作用，炎癥因子水平升高，可致使心功能加重。IL-33表達(dá)水平會(huì)隨著心力衰竭的加重而出現(xiàn)增高，可作為心力衰竭的監(jiān)測(cè)指標(biāo)[24]。hs-CRP、TNF-α均是典型的炎癥因子，可參與心肌細(xì)胞的壞死、心衰等病理過程，其表達(dá)水平與心力衰竭患者心功能具有相關(guān)性[25]。本研究結(jié)果表明，治療后，觀察組血清hs-CRP、TNF-α、IL-33水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），說明沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合rhBNP能夠顯著降低AHF患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-33水平，緩解炎癥反應(yīng)，從而改善療效。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于AHF患者，rhBNP聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療能夠有效降低神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子及炎癥因子水平，改善心功能，提高療效，且安全性良好。但本研究樣本量小，其所得結(jié)果仍需更多高質(zhì)量的臨床研究加以證實(shí)，以更好地指導(dǎo)臨床用藥。