熊 雙 高 陽 謝雁鳴 孫粼希 楊云云 董國菊 莊 嚴(yán)

(1 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京，100700；2 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京，100091；3 中國人民大學(xué)統(tǒng)計學(xué)院，北京，100872；4 中國人民解放軍海軍總醫(yī)院，北京，100048)

丹參川芎嗪注射液是由丹參素和川芎嗪組配而成的復(fù)方注射劑，是臨床常用的活血化瘀類中藥注射劑，具有抗血小板聚集、擴張冠狀動脈、降低血液黏度、加速紅細胞流速、改善微循環(huán)并具有抗心肌缺血和心肌梗死的作用，適用于腦供血不足、腦血栓形成、腦栓塞等閉塞性腦血管疾病及其他缺血性心血管疾病。該藥物現(xiàn)已被納入《中國缺血性中風(fēng)中成藥合理使用指導(dǎo)規(guī)范》、第二版《冠心病合理用藥指南》及《急性心肌梗死中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》[1-3]。藥理學(xué)研究表明，丹參川芎嗪注射液對腦缺血再灌注損傷具有保護作用，并且能夠顯著降低腦組織含水量，能夠減輕腦組織水腫[4]。

腦梗死及腦血栓是臨床上常見的腦血管疾病，二者均以中老年人發(fā)病為多。腦梗死以動脈粥樣硬化為病理基礎(chǔ)，患者常出現(xiàn)半身不遂、神志障礙、口眼歪斜、麻木等癥狀，具有發(fā)病急、易復(fù)發(fā)、致殘率及病死率高的特點[5]。近年來，臨床上初發(fā)急性腦梗死的發(fā)病率逐年上升，有研究顯示，腦梗死的發(fā)病占全部腦卒中發(fā)病的80%，其中25%～75%的患者經(jīng)治療后會在未來的2至5年內(nèi)復(fù)發(fā)[6]。

為了解真實世界中丹參川芎嗪注射液治療腦血管疾病的臨床用藥特征，本研究對全國21家三級甲等醫(yī)院信息管理系統(tǒng)數(shù)據(jù)倉庫中使用丹參川芎嗪注射液治療腦血管疾病的住院患者的數(shù)據(jù)信息進行分析，為藥物的臨床使用和前瞻性研究提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 數(shù)據(jù)來源于中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所建立的大型集成數(shù)據(jù)倉庫(Hosptipal Information System，HIS)，本研究共檢索到全國21家三級甲等醫(yī)院共4 400例使用丹參川芎嗪注射液治療腦血管疾病的住院患者信息，對其基本信息、診斷信息以及臨床藥物使用情況進行分析。

1.2 數(shù)據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn) 住院期間使用過丹參川芎嗪注射液的腦血管疾病患者；合并用藥在丹參川芎嗪注射液使用期間；全年齡階段患者。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范與標(biāo)準(zhǔn)化 參照國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)編碼ICD-10對西醫(yī)診斷名稱標(biāo)準(zhǔn)化，參照新世紀(jì)第2版《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》《中醫(yī)診斷學(xué)》對中醫(yī)診斷信息進行規(guī)范化[7]。根據(jù)ATC藥物化學(xué)分類系統(tǒng)對西藥藥品進行標(biāo)準(zhǔn)化編碼，對于中成藥，則根據(jù)醫(yī)保目錄進行編碼。對合并用藥的分析均基于標(biāo)準(zhǔn)化后的數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 對患者臨床合并用藥數(shù)據(jù)，利用Apriori算法建立模型，同時使用Clementine 12.0進行關(guān)聯(lián)分析；對患者一般信息、診斷信息及用藥部分特征信息，應(yīng)用SAS 9.3統(tǒng)計軟件進行頻數(shù)與率的描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床應(yīng)用特征

2.1.1 一般信息 基于中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所建立的HIS大型集成數(shù)據(jù)倉庫，共檢索到全國21家三級甲等醫(yī)院共4 400例使用丹參川芎嗪注射液并診斷為腦血管疾病的患者，除缺失性別信息的376例外，男2 533例(62.95%)，女1 491例(37.05%)；平均年齡為67歲；除缺失年齡信息的468例外，以年齡段75～90歲人數(shù)最多，共1 358例(34.54%)，年齡45～65歲1 265例(32.17%)，年齡65～75歲1 013例(25.76%)，年齡18～45歲212例(5.39%)，90歲以上占比1.83%，18歲以下占比0.31%；住院患者除職業(yè)信息缺失的63例外，以不便分類的其他從業(yè)人員為主(3 636例，82.64%)，其次為農(nóng)、林、牧、漁、水利業(yè)生產(chǎn)人員293例(6.66%)?；颊叱朐悍绞叫畔⑷笔?82例外，門診入院3 194例(78.94%)，急診入院821例(20.29%)；入院病情信息缺失1 099例，除此之外病情一般2 900例(87.85%)，病情急危401例(12.15%)；除入院科室信息缺失203例外，以神經(jīng)內(nèi)科分布最多1 106例(26.35%)、心血管科718例(17.11%)、其他科室424例(10.10%)等；患者住院天數(shù)信息缺失17例，以住院8～14 d最為常見，共1 465例(33.42%)，15～28 d 1 420例(32.40%)、大于28 d 906例(20.67%)；住院費結(jié)算醫(yī)保2 302例(52.32%)、自費1 451例(32.98%)、農(nóng)合382例(8.68%)等；住院費用分布除信息缺失659例外，均值為25 237.80元，以10 000～20 000元為最多，共1 423例(38.04%)。治療結(jié)局以好轉(zhuǎn)和治愈為主，分別為2 810例(63.86%)、1 324例(30.08%)。

2.1.2 診斷信息 腦血管疾病西醫(yī)診斷以腦梗死為主(2 501例，占比49.14%)，腦梗死后遺癥(276例，占比5.42%)、頸動脈硬化(257例，占比5.05%)。

2.2 用藥特征

2.2.1 用藥信息 丹參川芎嗪注射液的給藥途徑以靜脈點注為主(4 365例，99.20%)；藥物的單次和單日使用劑量平均值分別為12.49 mL、12.53 mL，二者均以≥10 mL最為多見，分別為3 963例(90.07%)、3 781例(85.93%)；用藥療程平均值為11.48 d，除信息缺失的160例外，排在前3位的時間段依次為7～14 d(1 666例，39.29%)、14～28 d(1 180例，27.83%)、3～7 d(795例，18.75%)；在年齡與以上信息的相關(guān)分析中，單次劑量與單日劑量均以年齡段75～90歲人群≥10 mL最常見，分別為1 235例(28.07%)、1 183例(26.89%)；在年齡分層分析中發(fā)現(xiàn)，年齡≥45歲患者共3 708例(84.27%)，同時，在療程分層分析中發(fā)現(xiàn)各年齡段患者療程以7～14 d最為多見(1 475例，33.52%)。

2.2.2 聯(lián)合用藥

2.2.2.1 丹參川芎嗪注射液聯(lián)合中西藥名稱及類別頻數(shù)特征 丹參川芎嗪注射液與西藥聯(lián)合用藥時，除其他(37 654例，47.35%)外，頻數(shù)前3位的分別是乙酰水楊酸(2 479例，3.12%)、蛋白水解物(1 733例，2.18%)、阿托伐他汀(1 636例，2.06%)等；除其他(3 337例，27.79%)外，與中藥聯(lián)合用藥時頻數(shù)前3位的是銀杏葉口服制劑(780例，6.50%)、化瘀通脈注射液(604例，5.03%)、醒腦靜注射液(558例，4.65%)等。從藥物類別看，西藥前3位的有血液代用品和灌注液(3 190例，5.89%)、口腔疾病治療藥(2 827例，5.22%)、心臟病治療藥(2 726例，5.03%)等；中藥前3位則分別是活血化瘀劑(2 976例，32.04%)、清熱劑(851例，9.16%)、清熱解毒劑(777例，8.36%)等。

2.2.2.2 丹參川芎嗪注射液聯(lián)用中西藥種類關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 采用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方法分析丹參川芎嗪注射液治療腦血管疾病與1種中藥和1種西藥聯(lián)合使用，最常與銀杏葉口服制劑+蛋白水解物聯(lián)合使用，支持度為10.48%。見表1。在聯(lián)合1種中藥及2種西藥時，最常見的組合有左卡尼汀+銀杏葉口服制劑+蛋白水解物、阿托伐他汀+銀杏葉口服制劑+蛋白水解物，規(guī)則支持率分別為6.09%、6.07%。見表2。同時為直觀地表現(xiàn)出丹參川芎嗪注射液與多種藥物聯(lián)合運用的情況，使用Clementine 12.0 web對數(shù)據(jù)進行關(guān)聯(lián)分析，聯(lián)合使用頻率≥9.94%用粗線表示，聯(lián)合使用頻率≤3.38%用虛線表示，二者之間則用細實線表示[8]。見圖1。總體而言，西藥阿伐他汀、蛋白水解物、氯吡格雷、葡萄糖、乙酰水楊酸；中藥銀杏葉口服制劑與丹參川芎嗪注射液聯(lián)合使用較為常見。

表1 1種中藥合并1種西藥藥物種類關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

表2 1種中藥合并2種西藥藥物種類關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖1 合并用藥藥物名稱關(guān)聯(lián)分析

2.2.2.3 丹參川芎嗪注射液聯(lián)用中西藥物藥理類別關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 從中西藥藥理作用的角度分類，丹參川芎嗪注射液聯(lián)用1種中藥和1種西藥類別時，按規(guī)則支持度由大到小前3位的組合分別是活血化瘀劑+血液代用品和灌注液、心臟病治療藥+活血化瘀劑、口腔疾病治療藥+活血化瘀劑，規(guī)則支持率分別為50.30%、45.18%、45.04%。見表3。在聯(lián)合1種中藥及2種西藥類別時，按規(guī)則支持度由大到小排在前3位的組合分別是心臟病治療藥+活血化瘀劑+血液代用品和灌注液、活血化瘀劑+口腔疾病治療藥+血液代用品和灌注液、心臟病治療藥+口腔疾病治療藥+活血化瘀劑，規(guī)則支持度分別為35.5%、33.5%、30.8%。見表4。在聯(lián)合1種中藥及3種西藥類別時，最常見的組合是心臟病治療藥+活血化瘀劑+口腔疾病治療藥+血液代用品和灌注液，規(guī)則支持度為24.4%。見表5。為直觀地表現(xiàn)出丹參川芎嗪注射液與多種藥物聯(lián)合運用的情況，同樣采用Clementine 12.0 web對數(shù)據(jù)進行關(guān)聯(lián)分析，聯(lián)合使用頻率≥33.1%用粗線表示，聯(lián)合使用頻率≤8.81%以下用虛線表示，二者之間的則用細實線表示[8]。見圖2?？傮w而言，丹參川芎嗪注射液與口腔疾病治療藥、抗血栓形成藥、血液代用品和灌注液、心臟病治療藥、作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物、中藥活血化瘀劑聯(lián)合使用較為常見。

表3 1種中藥合并1種西藥藥理類別關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

表4 1種中藥合并2種西藥藥理類別關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

表5 1種中藥合并3種西藥的藥物類別

圖2 合并用藥類別關(guān)聯(lián)分析

3 討論

3.1 使用丹參川芎嗪注射液的腦血管疾病人群特征 本文基于中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所建立的大型集成數(shù)據(jù)倉庫，對檢索到的全國21家三級甲等醫(yī)院診斷為腦血管疾病并使用丹參川芎嗪注射液治療的患者4 440例進行了一般信息分析，發(fā)現(xiàn)丹參川芎嗪注射液在臨床主要用藥人群為中老年人，年齡≥45歲3 708例(94.3%)；男2 533例(62.95%)，女性1 491例(37.05%)。國內(nèi)一些學(xué)者對腦血管疾病的流行病學(xué)進行了研究，羅崢等[9]發(fā)現(xiàn)腦血管疾病的死亡率與年齡相關(guān)，其趨勢隨年齡的增長而增加，60歲以上的年齡組明顯升高，與楊俊峰和梁曉峰[10]、喬良等[11]的研究基本一致。年齡、性別均為腦血管疾病的危險因素，隨著年齡的增長，腦血管疾病的發(fā)生率持續(xù)升高，本研究數(shù)據(jù)與腦血管疾病的流行病學(xué)特征相符。

3.2 丹參川芎嗪注射液臨床適應(yīng)證及使用劑量分析 丹參川芎嗪注射液說明書規(guī)定的用法用量為“靜脈滴注，用5%～10%葡萄糖注射液或生理鹽水250～500 mL稀釋，5～10 mL/次”[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，有3 963例患者(90.07%)在使用丹參川芎嗪注射液時單次劑量>10 mL，說明該藥在臨床上常超劑量使用。此種情況出現(xiàn)的原因可能是醫(yī)師使用丹參川芎嗪注射液針對中醫(yī)的“證”，而非西醫(yī)的病，即“有是證用是藥”，對證而不對病的治療可能會出現(xiàn)超說明書用量的情況。超劑量使用的具體原因尚需進一步分析討論，但臨床醫(yī)生須提高警惕，丹參川芎嗪注射液超劑量使用可能會給患者帶來風(fēng)險[13]。

3.3 丹參川芎嗪注射液治療腦血管疾病常見合并疾病 黎元元等[16]研究發(fā)現(xiàn)腦梗死常見合并疾病以高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥最為常見，本研究合并使用的西藥類別有心臟病治療藥(2 726例，5.03%)、作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物(2 294例，4.24%)、鈣通道阻斷藥(1 612例，2.98%)、糖尿病治療用藥(1 516例，2.80%)、血脂調(diào)節(jié)劑(1 126例，2.08%)等，均提示患者常見合并疾病有冠心病、高血壓、糖尿病、高脂血癥。除了上述疾病，口腔疾病也是常見并發(fā)癥之一，本研究腦血管疾病患者以老年人居多，平均年齡67.62歲，老年人口腔黏膜萎縮，唾液中保護因子缺乏，牙齦萎縮，牙縫增大，食物殘渣稽留，細菌易于停留繁殖，從而產(chǎn)生齲齒和牙周炎，此二者為老年人牙齒缺失的主要原因，因而，使用丹參川芎嗪注射液治療的腦血管疾病患者多聯(lián)合使用諸如滅菌藥、維生素等口腔疾病治療藥物。

《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》指出約70%的缺血性腦卒中患者急性期血壓升高，約40%的患者存在腦卒中后高血糖，然目前對早期是否應(yīng)該立即降壓、降壓目標(biāo)值、何時開始復(fù)用降壓藥以及降壓藥物的選擇等問題尚缺乏研究證據(jù)；同樣，降血糖措施以及目標(biāo)血糖值僅有少數(shù)臨床隨機對照試驗也尚無定論，指南分別給出了推薦意見，臨床醫(yī)師需要結(jié)合指南診療[17]。除血壓、血糖等一般處理外，神經(jīng)保護治療對腦血管疾病同樣重要，針對急性缺血或再灌注后細胞損傷的治療藥物可保護腦細胞，提高腦組織對缺血缺氧的耐受性。常見合并用藥如蛋白水解物(1 733例，2.18%)。

3.4 丹參川芎嗪注射液治療腦血管疾病常見聯(lián)合用藥分析 《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》指出腦血管疾病的特異性治療即改善腦血管循環(huán)的常見措施有溶栓、抗血小板、抗凝、降纖、擴容、擴張血管等[17]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，丹參川芎嗪注射液可明顯降低腦缺血患者的血小板聚集率[18]。本研究數(shù)據(jù)符合指南要求。通過合并用藥藥物種類關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)，丹參川芎嗪注射液常與阿托伐他汀、蛋白水解物、氯吡格雷、乙酰水楊酸等聯(lián)合使用。

阿托伐他汀是臨床常用的一種羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，通過調(diào)控肝細胞內(nèi)膽固醇的生物合成，有效降低血脂水平；還可以改善小動脈的內(nèi)皮功能，減輕梗死區(qū)的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而預(yù)防血管管腔狹窄，增加缺血區(qū)血流量；另有研究發(fā)現(xiàn)其還可減輕腦梗死導(dǎo)致的組織纖維化反應(yīng)，保護缺血腦組織進一步惡化[19]。張葉飛和周黎琴[20]、葉植放和程玉珠[21]、李婷等[19]均在研究中發(fā)現(xiàn)丹參川芎嗪注射液聯(lián)合阿托伐他汀治療急性腦梗死較單用阿托伐他汀效果更佳，提高了調(diào)節(jié)血脂的能力，改善了腦神經(jīng)功能和頸動脈硬化，預(yù)后更佳。本研究雖無與之相關(guān)的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，但結(jié)合整體疾病治療結(jié)局(好轉(zhuǎn)2 810例，63.86%和治愈1 324例，30.08%)，亦進一步說明丹參川芎嗪注射液與阿托伐他汀聯(lián)合運用于急性腦梗死的治療，值得大力地推廣。

本研究合并用藥中的蛋白水解物主要為腦蛋白水解物，如曲克蘆丁腦蛋白水解物。其作用機制主要包括以下3個方面：1)減輕血管內(nèi)皮細胞損傷，抑制血小板聚集，減少血栓形成；2)減輕毛細血管通透性并提高血管防御能力，降低緩激肽及5-羥色胺對血管的損傷；3)增加血糖及血氧利用率，通過降低興奮性氨基酸的合成而保護神經(jīng)功能[22]。楊正宇等[23]在以腦蛋白水解物為對照的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)丹參川芎嗪注射液聯(lián)合腦蛋白水解物治療急性腦梗死能顯著改善神經(jīng)功能缺損癥狀，促進神經(jīng)功能的恢復(fù)，具有較高的臨床應(yīng)用價值；王德仙等[24]在以丹參川芎嗪注射液為對照的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)丹參川芎嗪注射液聯(lián)合曲克蘆丁腦蛋白水解物治療椎基底動脈系統(tǒng)供血不足時療效顯著，明顯改善椎基底動脈血流速度；陸維君和郭晨龍[22]、耿國民和任國玉[25]在以丹參注射液和胞二磷膽堿注射液為對照的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)丹參川芎嗪注射液聯(lián)合曲克蘆丁腦蛋白水解物可提高治療急性腦梗死患者的臨床療效，減輕患者神經(jīng)功能缺損程度，提高患者血流動力學(xué)穩(wěn)定性，有利于促進患者康復(fù)及提高生命質(zhì)量。綜上所述，均體現(xiàn)了2種藥物合用療效高于單一藥物使用，本研究進一步說明丹參川芎嗪注射液聯(lián)合腦蛋白水解物治療缺血性腦血管疾病具有較好療效，值得臨床推廣應(yīng)用。

乙酰水楊酸是阿司匹林的組成部分，阿司匹林和氯吡格雷是2種作用機制不同的抗血小板藥物，均具有較強的抗血小板聚集作用，且均為腦卒中抗血小板治療及二級預(yù)防的一線藥物。2種藥物單獨應(yīng)用于心腦血管疾病的治療雖可取得一定的療效，但易出現(xiàn)藥物抵抗現(xiàn)象，影響治療效果；2種藥物聯(lián)合應(yīng)用，可產(chǎn)生協(xié)同作用，在相關(guān)腦血管疾病治療(如短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗死等)中具有重要的意義[26]。目前對于急性腦梗死2種藥物聯(lián)合雙抗治療仍存在爭議，臨床聯(lián)合使用過程中要注意胃腸道出血等并發(fā)癥的預(yù)防及藥物作用的個體差異。

目前關(guān)于丹參川芎嗪注射液與氯吡格雷或阿司匹林聯(lián)用治療腦血管疾病的研究尚少，曹匯林[27]、鄧玲和唐曉路[28]研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷與丹參川芎嗪注射液聯(lián)合亞低溫治療急性缺血性腦卒中，可有效提升患者的神經(jīng)功能。何亞歌[29]、張大為[30]在對丹參川芎嗪注射液聯(lián)合小劑量阿司匹林治療急性腦梗死的預(yù)后研究中發(fā)現(xiàn)，2種藥物能夠擴張血管，降低血液黏稠度，改善腦血管血液微循環(huán)異常，可減輕神經(jīng)功能缺損程度，提高臨床療效。綜上所述，丹參川芎嗪注射液與氯吡格雷或阿司匹林聯(lián)合運用治療腦血管疾病，值得借鑒，尚待深入研究。

3.5 丹參川芎嗪注射液與常見腦血管疾病 本研究納入患者中，常見使用丹參川芎嗪注射液治療的腦血管疾病有：腦梗死(2 501例，占比49.14%)、腦梗死后遺癥(276例，占比5.42%)、頸動脈硬化(257例，占比5.05%)。

李陸峰始終保持高度戒備，在四名護衛(wèi)簇擁下，巡視各方。由于此地常人不能到，他始終沒有看到任何疑點。那些大大小小的花車，驅(qū)車的，表演的，一個成年人都沒有，全部是孩子?；ㄜ嚿系暮⒆?，有扮天女散花的，有扮牛郎織女天河配的，有扮哪吒鬧海的，也有扮孫悟空三調(diào)芭蕉扇的。雖說牡丹池案涉及一個孩子，李陸峰對花車上的小孩不敢放松戒備，不過平心而論，那些孩子呆在花車上哪里也去不了，縱然有哪吒、孫猴子的神通，能鬧出什么動靜來？

腦梗死是指因腦部血液循環(huán)障礙，缺血缺氧所致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化而出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)功能缺損[31]。腦梗死的治療包括維持生命體征和預(yù)防治療并發(fā)癥，藥物治療主要是溶栓、抗凝、抗血小板聚集和保護神經(jīng)治療，其中，溶栓治療主要用于急性腦梗死。丹參川芎嗪中的丹參素具有抗血小板聚集、改善微循環(huán)，增加腦血流量；川芎嗪則可保護血管的內(nèi)皮細胞，二者共奏活血化瘀之效。金虹艷[32]研究發(fā)現(xiàn)使用丹參川芎嗪治療腦梗死可以同時改善患者的癥狀及NIHSS評分，對腦梗死的治療具有良好療效。王祖峰和郭永梅[33]在對丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)療法治療腦梗死的臨床研究發(fā)現(xiàn)，丹參川芎嗪注射液有助于修復(fù)神經(jīng)功能，提高患者的日常生活活動能力，改善血液流變狀態(tài)，療效優(yōu)于依達拉奉注射液。

腦梗死發(fā)病6個月以后稱為腦梗死后遺癥期，根據(jù)病灶部位的不同，遺留不同程度的認知、情感和肢體功能障礙，目前國內(nèi)外對于腦梗死后遺癥期缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案，該階段的中醫(yī)藥治療具有獨特的優(yōu)勢[31]。腦梗死后遺癥在中醫(yī)歸屬于中風(fēng)范疇，由于腦部供血不足，引起神經(jīng)組織細胞缺血缺氧，對腦部神經(jīng)功能造成嚴(yán)重損傷。楊雪佳和程毅彬[34]研究發(fā)現(xiàn)，與單獨西醫(yī)治療比較，活血通絡(luò)的中醫(yī)治療可以提高臨床療效，改善患者腦梗死后遺癥的癥狀和神經(jīng)功能缺損現(xiàn)狀。丹參川芎嗪的主要成分能有效改善患者恢復(fù)期癥狀，如頭暈頭痛、神經(jīng)麻木、肢體麻木等，在降低復(fù)發(fā)率的同時，促進患者康復(fù)。魏文化等[35]在對丹燈通腦膠囊治療腦梗死后遺癥的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，其可改善缺血病灶的微循環(huán)狀態(tài)，恢復(fù)神經(jīng)細胞血液供應(yīng)，促進神經(jīng)功能恢復(fù)，其中，丹燈通腦膠囊的主要成分為丹參酮、川芎嗪等。姚萍等[36]研究發(fā)現(xiàn)，丹參川芎嗪注射液能明顯改善梗死后大腦中動脈的血流動力學(xué)指標(biāo)以及神經(jīng)功能缺損評分和日常生活能力。

頸動脈粥樣硬化是動脈壁對損傷及炎癥的一種修復(fù)反應(yīng)，其斑塊的不穩(wěn)定性及硬化部位的狹窄是引起患者卒中的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)，30%～35%的缺血性腦卒中由頸動脈粥樣硬化引起。丹參川芎嗪中的丹參素能促進纖維蛋白溶解，改善血液流變學(xué)和腦缺血缺氧；川芎嗪能防止脂質(zhì)沉積，減慢頸動脈硬化的發(fā)展，穩(wěn)定斑塊。孫愛華和金小英[37]研究發(fā)現(xiàn)，丹參川芎嗪聯(lián)合阿托伐他汀有較為明顯的調(diào)節(jié)血脂作用，對患者的頸動脈(Intima-Media Thickness,IMT)與斑塊面積、血脂指標(biāo)等治療效果均明顯優(yōu)于單獨使用阿托伐他汀，該結(jié)果與劉彥超[38]的研究一致。

綜上所述，將腦梗死后遺癥納入腦梗死范圍，則腦梗死占腦血管疾病的一半以上，結(jié)合前面疾病治療結(jié)局，好轉(zhuǎn)以上占比93.94%，說明丹參川芎嗪注射液在腦梗死患者的治療中，臨床療效顯著，值得大力地推廣使用；動脈粥樣硬化為腦血管疾病的危險因素，在頸動脈硬化的治療中，丹參川芎嗪能明顯增強阿托伐他汀的調(diào)節(jié)血脂作用，建議聯(lián)合推廣使用。

3.6 中西醫(yī)結(jié)合治療腦血管疾病成為特色 腦血管疾病按性質(zhì)可分為缺血性腦血管疾病及出血性腦血管疾病兩大類，前者為丹參川芎嗪注射液的適應(yīng)證，后者卻是其禁忌證。所謂缺血性腦血管疾病，即患者在較短的時間內(nèi)腦動脈管腔產(chǎn)生狹窄、閉塞等血液供應(yīng)障礙的癥狀，直接導(dǎo)致腦組織細胞產(chǎn)生缺血缺氧性變性、腦軟化甚至死亡，主要表現(xiàn)為相應(yīng)的神經(jīng)功能受損，也被稱為缺血性腦卒中[39]。目前臨床上治療缺血性腦血管疾病仍以西醫(yī)常規(guī)治療為主，雖能控制病情，但仍有部分患者療效不佳。近年來，隨著中醫(yī)學(xué)在不同領(lǐng)域的普及，使得中西醫(yī)結(jié)合治療缺血性腦血管疾病逐漸成為新的治療方向。瞿國英和錢慧[39]、喬可明[40]、胡會平[41]均在探索中西醫(yī)結(jié)合治療缺血性腦血管疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療能獲得比常規(guī)西醫(yī)治療更理想的效果，提高了患者的康復(fù)質(zhì)量，減少了不良反應(yīng)的發(fā)生。

腦梗死及腦梗死后遺癥歸屬中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，其病位為腦髓血脈，總結(jié)歸納病機為虛、火、風(fēng)、痰、氣、血六端，其中血瘀證貫穿于中風(fēng)病的始終，其在缺血性中風(fēng)病治療中尤為重要[4]。動脈粥樣硬化是脂質(zhì)沉積于動脈壁形成局部斑塊的過程，頸動脈粥樣硬化是動脈硬化的常見病變之一，是動脈粥樣硬化斑塊最多累及的部位，頸動脈粥樣硬化斑塊破裂是引發(fā)缺血性腦血管病的重要因素之一[42]。中醫(yī)學(xué)沒有頸動脈硬化的相關(guān)病名記載，臨床根據(jù)其出現(xiàn)的頭暈、頭痛、失眠健忘、思維遲鈍、肢體麻木等癥狀，常屬于“眩暈”“頭痛”“癡呆”“中風(fēng)”等范疇，另有學(xué)者認為屬“脈痹”。其病機有本虛標(biāo)實之分，本虛多為氣虛、陰虛，標(biāo)實則以血瘀、痰濁、寒凝、氣滯多見，而“血瘀”之病機則貫穿于頸動脈粥樣硬化發(fā)病的整個過程[43]。

綜上所述，使用丹參川芎嗪注射液治療腦血管疾病患者，活血化瘀為基本治療原則。從丹參川芎嗪注射液組成角度來看，丹參性苦，微寒，歸心、心包、肝經(jīng)，其作用為活血祛瘀、調(diào)經(jīng)止痛、除煩安神、涼血消癰，擅治各類瘀血阻滯證，除此之外，對瘡癰腫痛、心神不寧證也有較好的治療效果[44]。鹽酸川芎嗪化學(xué)結(jié)構(gòu)類似中藥川芎有效成分川芎嗪，川芎性辛溫，丹參性苦微寒，二者寒溫并用，相輔相成，共奏活血化瘀之效[4]。

結(jié)合《中國腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南(2017)》推薦，活血通絡(luò)、活血化瘀常用中藥制劑有：丹參類制劑、紅花類制劑、銀杏葉類制劑、三七類制劑、水蛭類制劑等。其中銀杏葉口服制劑有擴血管、增加血流量、降血脂等作用，國外臨床上大量使用銀杏葉制劑改善腦循環(huán)及周圍血管循環(huán)障礙，在治療腦動脈硬化癥、高血壓性腦循環(huán)不良癥等方面均有顯著的療效[45]。魏廣興和梁權(quán)興[46]將73例腦動脈硬化癥患者分為觀察組和對照組，單獨使用銀杏葉制劑21周后，觀察組總有效率為92%，而對照組總有效率僅72%。本研究數(shù)據(jù)符合指南要求，因銀杏葉口服制劑不良反應(yīng)少，安全性較高，故合并用藥最為廣泛。

結(jié)合合并用藥數(shù)據(jù)來看，使用丹參川芎嗪注射液的腦血管疾病患者常見的西藥聯(lián)合用藥排在前3位的分別是乙酰水楊酸(2 479例，3.12%)、蛋白水解物(1 733例，2.18%)、阿托伐他汀(1 636例，2.06%)；常見的中藥聯(lián)合用藥排列前3位的是銀杏葉口服制劑(780例，6.50%)、化瘀通脈注射液(604例，5.03%)、醒腦靜注射液(558例，4.65%)。在關(guān)聯(lián)分析合并用藥數(shù)據(jù)中，丹參川芎嗪注射液聯(lián)合1種中藥、1種西藥的支持度(10.48%)高于聯(lián)合1種中藥、2種西藥組合的支持度(6.09%)，而在聯(lián)合藥物類別分析中，丹參川芎嗪注射液合并1種中藥類別、1種西藥類別組合的支持度最高，達50%以上，隨著聯(lián)合西藥類別的增加，支持度也逐漸下降，直至聯(lián)合1種中藥、3種西藥類別組合支持度降至24.4%。說明隨著腦血管疾病發(fā)病率的升高，單純西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化治療方案已不能滿足臨床需求[15]。相對西醫(yī)，中醫(yī)具有治療起效慢，但持續(xù)效果久、不良反應(yīng)少的特點，同樣能夠改善患者的癥狀達到根治的效果[47]。中西醫(yī)結(jié)合治療腦血管疾病是取二者之長，相互補充，提高臨床療效。如抗栓治療應(yīng)用阿司匹林或氯吡格雷常有藥物抵抗或不能耐受的情況，中藥治療可以補充其不足；西醫(yī)改善腦循環(huán)的藥物有限，而中藥大部分活血化瘀藥物均具有改善腦循環(huán)的作用[48]。綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合治療腦血管疾病作用顯著，值得臨床推廣應(yīng)用。

4 小結(jié)與不足

綜上所述，基于醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中使用丹參川芎嗪注射液治療腦血管疾病的住院患者的數(shù)據(jù)信息分析，丹參川芎嗪注射液適用人群以中老年人為主，對腦血管疾病患者療效顯著，臨床上常與活血化瘀劑、血液代用品和灌注液、心臟病治療藥、口腔疾病治療藥等聯(lián)合使用。丹參川芎嗪注射液在臨床使用劑量及適應(yīng)證方面與藥品說明書有不同，本研究結(jié)果為進一步完善藥品說明書提供依據(jù)，也為丹參川芎嗪注射液的臨床使用提供安全性指導(dǎo)。本研究屬于真實世界的回顧性研究，數(shù)據(jù)來源于全國21家三級甲等醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)，分布于不同地區(qū)及不同時間，不可避免存在錯誤、缺失等問題，且本研究所涉及結(jié)局評價來源于臨床醫(yī)生對患者出院時狀態(tài)的主觀判斷，存在一定的局限性。本研究結(jié)果僅為丹參川芎嗪注射液的臨床應(yīng)用提供參考，仍有待前瞻性研究進一步驗證。