王 丹 車文文 楊靜雯 夏小軍 姜小燕 王 平 潘戰(zhàn)宇 馬 堯 王 斌 呂中茜, 潘興芳 趙美丹 趙天易 陳澤林 郭永明, 史麗萍 陳 波, 郭 義,6,

(1 天津中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)針灸學(xué)研究中心，天津，300000；2 甘肅省腫瘤醫(yī)院乳腺科，蘭州，730000；3 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津，300000；4 內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，呼和浩特，010000；5 天津中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，天津，300000；6 國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津，300000；7 天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，天津，300000)

腫瘤相關(guān)性抑郁狀態(tài)是指在惡性腫瘤診斷與治療過程中出現(xiàn)的病理性抑郁狀態(tài)或綜合征。其發(fā)病與多種因素有關(guān)，如腫瘤患者心理因素、癌性疼痛、癌性疲乏、睡眠障礙、手術(shù)創(chuàng)傷、放療、化療等。癥狀表現(xiàn)主要為情緒低落、興趣減退、精力不足、體力缺乏、悲觀傷感、自罪觀念與自殺傾向，并非精神病性抑郁[1]。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者出現(xiàn)抑郁狀態(tài)明顯高于一般人群，目前，抑郁狀態(tài)已經(jīng)成為腫瘤患者常見的癥狀之一[2]。國內(nèi)腫瘤患者伴有抑郁狀態(tài)的發(fā)病率范圍為17.5%～95.3%，國外為12.5%～33.4%[3]。這種抑郁狀態(tài)嚴(yán)重阻礙了患者的治療效果和恢復(fù)程度，給其生命質(zhì)量帶來諸多不利影響[4]。

目前腫瘤相關(guān)性抑郁狀態(tài)仍缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上大多參照“單純抑郁癥”的診斷進(jìn)行治療。美國內(nèi)科醫(yī)學(xué)會(huì)(ACP)推薦通過使用抗抑郁藥物、認(rèn)知-行為療法以及加強(qiáng)體育鍛煉、改善人際關(guān)系等方式來緩解腫瘤相關(guān)性抑郁狀態(tài)[5]。然而腫瘤患者的抗抑郁藥物治療，在藥物有效性、安全性以及患者的依從性方面存在諸多問題。目前大部分抗抑郁藥物的臨床療效是基于單純抑郁癥患者，而針對腫瘤患者暫時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)安全性或療效特別突出的藥物，且有些抗抑郁藥物會(huì)與腫瘤患者所接受的抗腫瘤藥物相互作用，有些甚至?xí)又匾延械牟涣挤磻?yīng)[6]。而其他非藥物療法，相較于抗抑郁藥治療存在療效欠佳的問題，且受到患者文化水平、經(jīng)濟(jì)能力和依從性等多方面限制，因此治療方案有待進(jìn)一步優(yōu)化。

針灸療法作為中醫(yī)藥治療的一部分，經(jīng)臨床實(shí)踐證明對腫瘤相關(guān)性抑郁狀態(tài)有效，且不用承受藥物帶來的不良反應(yīng)，其治療的不良反應(yīng)少，成本低廉，患者易于接受。美國整合腫瘤學(xué)會(huì)2014年臨床實(shí)踐指南和綜合療法作為乳腺癌患者的支持治療與美國整合腫瘤學(xué)會(huì)2017年臨床實(shí)踐指南：乳腺癌治療期間和治療后綜合治療中，均有證據(jù)指出針灸能夠緩解乳腺癌患者抑郁情緒障礙[7-8]。雖然指南中提及針灸治療能夠緩解腫瘤相關(guān)性抑郁狀態(tài)，但未提及具體的推薦方案及操作方法，在指導(dǎo)臨床實(shí)踐中有一定的局限性。因此，本研究通過收集古代醫(yī)籍證據(jù)、現(xiàn)代文獻(xiàn)證據(jù)及臨床專家經(jīng)驗(yàn)，并對證據(jù)進(jìn)行評價(jià)整合，以期形成符合中醫(yī)特點(diǎn)的臨床實(shí)踐指南，通過針灸療法改善腫瘤患者的抑郁狀態(tài)，為臨床實(shí)踐操作提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 檢索國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中國醫(yī)學(xué)生物文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(China Biology Medicine Database，CBM)、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(China Science Periodical Database，CSPD)及中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(Chinese Citation Database，CCD)、Pubmed、EMBASE、Cochrane library等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為建庫至2018年5月。查找唐代到清代的中醫(yī)古籍中與抑郁相關(guān)的文獻(xiàn)記錄。

1.2 檢索策略

1.2.1 古代文獻(xiàn)檢索及評價(jià) 檢索從唐代到清代的49本中醫(yī)古籍中與抑郁相關(guān)的文獻(xiàn)記錄。以“郁病”“郁癥”“情志不暢”為主題詞，以“針刺”“針灸”“針”“灸”等為自由詞，通過采用主題詞結(jié)合自由詞的形式進(jìn)行檢索，納入針灸療法治療抑郁的相關(guān)古代文獻(xiàn)。排除抄錄、改編的間接文獻(xiàn)，治療方法為3種或3種以上的文獻(xiàn)，與藥物合用的間接文獻(xiàn)。依據(jù)古代文獻(xiàn)的檢索結(jié)果，羅列出以下條目：腧穴操作、朝代、作者、操作手法、原文。根據(jù)納入文獻(xiàn)的出處及應(yīng)用情況，采用古代文獻(xiàn)證據(jù)分級方法，對古代文獻(xiàn)進(jìn)行評價(jià)分級[9]。

1.2.2 現(xiàn)代文獻(xiàn)檢索方法 應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索建庫至2018年5月CNKI、CBM、CSPD及CCD、Pubmed、EMBASE、Cochrane library等數(shù)據(jù)庫，并在2020年10月31日完成中英文文獻(xiàn)更新。數(shù)據(jù)庫中文文獻(xiàn)以“化療后抑郁”“放療后抑郁”“腫瘤相關(guān)性抑郁”“腫瘤放化療后抑郁”為主題詞，以“針灸療法”“針刺”“電針”“火針”“溫針”“皮膚針”“艾灸”“刺血”“穴位注射”“穴位埋線”“穴位貼敷”“拔罐”“耳壓”“耳針”“溫針灸”為自由詞；英文文獻(xiàn)以“depression”“cancer related depression”“Psychological Distress”為主題詞，以“acupuncture”“needle/needling”“moxibustion”“electroacupuncture”“ear/auricular”“hydro-acupuncture/point injection”“plum-blossom/dermal”“intradermal”“warm/warming”“bleeding/bloodletting”“acupoint”“cupping”“acupressure”為自由詞。采用主題詞結(jié)合自由詞的形式進(jìn)行檢索。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)研究類型為針灸治療腫瘤相關(guān)性抑郁狀態(tài)的所有文獻(xiàn)，語言不限，檢索起始時(shí)間不限。文獻(xiàn)來源不限，期刊論文、會(huì)議論文、學(xué)位論文等均可納入；2)研究對象為成年(≥18歲)腫瘤抑郁患者，除嚴(yán)重并發(fā)癥外不限定性別、病情嚴(yán)重程度；3)治療措施包括：針刺、艾灸、拔罐、穴位注射、穴位貼敷、耳針等，以及以上各種治療方法的單用或聯(lián)合使用；4)納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)Jadad評分需≥3分，對照組為空白對照、安慰對照或西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療對照。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)試驗(yàn)方案為針灸治療與西藥聯(lián)合應(yīng)用，且試驗(yàn)方案與對照方案中應(yīng)用的西藥不一致；2)2組治療時(shí)間不一致的研究；3)若作者及內(nèi)容基本相同的論文同時(shí)出現(xiàn)在會(huì)議論文和期刊中，則排除會(huì)議論文；4)若作者及內(nèi)容基本相同的論文多次發(fā)表，則排除發(fā)表時(shí)間偏后的文獻(xiàn)；5)依據(jù)患者入組時(shí)基線內(nèi)容和試驗(yàn)方案與對照治療方案判定為重復(fù)發(fā)表或涉嫌抄襲的文獻(xiàn)。如有必要，對研究文獻(xiàn)的作者進(jìn)行詢問，從已發(fā)表論文的參考文獻(xiàn)中進(jìn)行篩檢，對未發(fā)表的文獻(xiàn)和正在進(jìn)行的研究，通過與作者通信識別是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立 2名研究者獨(dú)立對所獲得的文獻(xiàn)摘要進(jìn)行篩查，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，然后對剩余文獻(xiàn)進(jìn)行全文下載并仔細(xì)閱讀，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及符合排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。制定出統(tǒng)一的文獻(xiàn)提取信息表，由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行信息提取，主要包括：1)一般資料：研究題目、作者姓名、發(fā)表日期、發(fā)表時(shí)間、發(fā)表刊物名稱、文獻(xiàn)發(fā)表語言。2)研究對象情況：例數(shù)、年齡、性別、納入標(biāo)準(zhǔn)、合并疾病。3)研究方法：隨機(jī)方法、分配隱藏方法、盲法評價(jià)情況、撤出與退出情況。4)干預(yù)方案：觀察組及對照組的干預(yù)措施、方法、療程。5)結(jié)局指標(biāo)：納入研究的結(jié)局指標(biāo)。2名評價(jià)人員意見不統(tǒng)一時(shí)，與第3名評價(jià)員共同討論后決定。

1.6 數(shù)據(jù)分析

1.6.1 證據(jù)評價(jià) 采用Cochrane手冊(版本：5.1.0)Jadad評分量表對入選的隨機(jī)對照研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)和分級。隨后使用Review Manager和GRADEprofiler軟件對符合要求的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估、證據(jù)質(zhì)量和推薦等級評價(jià)。

1.6.2 臨床一線專家經(jīng)驗(yàn) 根據(jù)前期古代文獻(xiàn)、現(xiàn)代文獻(xiàn)研究結(jié)果，初步形成針灸治療腫瘤相關(guān)性抑郁狀態(tài)的臨床應(yīng)用方案，有爭議之處制定《針灸干預(yù)腫瘤相關(guān)性抑郁狀態(tài)調(diào)查問卷》，向全國范圍內(nèi)針灸和腫瘤相關(guān)領(lǐng)域一線專家和醫(yī)生發(fā)放，回收調(diào)查問卷。根據(jù)問卷調(diào)查結(jié)果決定是否再次修改問卷內(nèi)容，發(fā)放第2輪調(diào)查問卷，以達(dá)成專家共識。

1.6.3 三證合一，辨證舉薦 將古代文獻(xiàn)證據(jù)、現(xiàn)代文獻(xiàn)證據(jù)、臨床專家經(jīng)驗(yàn)等三部分證據(jù)集合后，形成初步方案，進(jìn)行德爾菲法專家會(huì)議或?qū)＜覇柧碚{(diào)查，以少數(shù)服從多數(shù)的原則，獲得大多數(shù)專家的意見，制定針灸治療腫瘤相關(guān)性抑郁狀態(tài)臨床推薦方案。治療方案中如療程、刺激強(qiáng)度等具體操作問題，首先以相關(guān)數(shù)據(jù)挖掘文獻(xiàn)為確定依據(jù)，對于沒有相關(guān)數(shù)據(jù)挖掘文獻(xiàn)的問題，以臨床治療中文獻(xiàn)出現(xiàn)頻次最高的為暫定依據(jù)，在制定專家問卷時(shí)作為選項(xiàng)，征詢專家意見，完善推薦方案。

2 研究結(jié)果

2.1 古代文獻(xiàn)證據(jù) 共搜集到14條針灸療法治療抑郁的古文證據(jù)。其中采用針刺療法8條、艾灸療法1條、針刺后艾灸療法5條。

選穴方面，14個(gè)條目中共涉及48個(gè)穴位。最多的是尺澤穴、曲澤穴，12篇文獻(xiàn)中都使用了該穴位。還涉及到承漿(11條)、商陽(10條)、竅陰(10條)、三間(10條)、少澤(10條)、肺俞(9條)、章門(8條)、大陵(8條)、關(guān)沖(8條)、大鐘(8條)、少?zèng)_(7條)、膽俞(6條)、不容(6條)、極泉(5條)、下廉(5條)等穴位，此外還涉及到肝俞、足三里、合谷、氣海等穴，各出現(xiàn)1條。

根據(jù)古代文獻(xiàn)評級方法，針刺尺澤、曲澤穴為一級證據(jù)，針刺承漿、商陽、竅陰、三間、少澤、肺俞、章門、大陵、關(guān)沖、大鐘、少?zèng)_、膽俞、不容、極泉、下廉等穴位為二級證據(jù)，其余條目均為三級證據(jù)。

2.2 現(xiàn)代文獻(xiàn)證據(jù) 根據(jù)檢索策略，檢索到相關(guān)文獻(xiàn)共137篇，最終納入14篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)8篇，英文文獻(xiàn)6篇，文獻(xiàn)篩選流程如圖1所示，納入研究文獻(xiàn)Jadad質(zhì)量評分如表1所示。研究結(jié)果共包含4種操作方法，分別是：毫針針刺、電針、艾灸、耳穴貼壓，使用頻次最高的穴位為：太溪、足三里、三陰交、氣海、關(guān)元、內(nèi)關(guān)、合谷、曲池、陰郗、豐隆、陰陵泉、血海、印堂、百會(huì)、四神聰、神門等穴。

表1 納入研究文獻(xiàn)Jadad質(zhì)量評分

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

在已建立的現(xiàn)代文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中，采用Review Manager和GRADE Profiler分析軟件對現(xiàn)代文獻(xiàn)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評價(jià)，針灸治療腫瘤相關(guān)性抑郁狀態(tài)文獻(xiàn)評價(jià)結(jié)果見表2。

表2 針刺治療腫瘤相關(guān)性抑郁狀態(tài)文獻(xiàn)評價(jià)結(jié)果

2.3 臨床專家經(jīng)驗(yàn)調(diào)研結(jié)果 共收回52位專家調(diào)查問卷，反饋結(jié)果表明常用穴位為神門(41人次)、太沖(41人次)、內(nèi)關(guān)(37人次)、肝俞(35人次)、三陰交(31人次)、足三里(25人次)、太溪(21人次)、合谷(21人次)。

2.4 推薦方案 整合以上3方面證據(jù)，初步形成推薦方案。見表3。

表3 針灸防治腫瘤相關(guān)性抑郁狀態(tài)推薦方案

3 討論

中醫(yī)將抑郁歸類于“郁病”范疇，與單純的抑郁癥患者不同，腫瘤相關(guān)性抑郁狀態(tài)患者“癌毒”病邪長期停留體內(nèi)，正氣耗散，放化療存在不良反應(yīng)，藥毒、熱毒損傷人體陽氣與陰液[24]。臟腑經(jīng)絡(luò)不通，氣血運(yùn)行不暢，肝失于疏泄，導(dǎo)致氣機(jī)郁滯，腫瘤的形成促進(jìn)了患者抑郁的發(fā)生，而抑郁也會(huì)導(dǎo)致臟腑功能進(jìn)一步失調(diào)，加重腫瘤病情。肝郁氣滯貫穿腫瘤患者整個(gè)病程，因此臨床中，治療基本原則為疏肝健脾。

本實(shí)踐指南研究結(jié)果顯示，毫針針刺、電針、艾灸、耳穴貼壓均可改善腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)。針灸能夠緩解腫瘤相關(guān)性抑郁狀態(tài)可能與針灸影響自主神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)針灸能夠促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)和激素的釋放，影響下丘腦-垂體-腎上腺軸和邊緣系統(tǒng)，改變前額皮質(zhì)活動(dòng)的平衡，促進(jìn)放松和減少焦慮[25]。耳穴與人體經(jīng)絡(luò)、臟腑有著密切聯(lián)系，人體十二條經(jīng)脈都直接或間接上達(dá)于耳，且臟腑或軀體發(fā)生疾病時(shí)，相應(yīng)部位的耳穴會(huì)出現(xiàn)壓痛等改變，通過刺激耳穴使其通往病變臟腑的經(jīng)氣通暢，從而起到治療的效果?，F(xiàn)代解剖學(xué)研究也描述，耳廓的耳甲密集分布迷走神經(jīng)，刺激耳甲區(qū)的臟腑反應(yīng)點(diǎn)可直接激活迷走神經(jīng)耳支，進(jìn)一步調(diào)控迷走神經(jīng)功能，并調(diào)整相應(yīng)內(nèi)臟器官的生理活動(dòng)及糾正病理改變，最終調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的興奮和抑制，起到鎮(zhèn)靜作用[26]。

本研究中針灸治療腫瘤相關(guān)性抑郁狀態(tài)最常用穴位包括神門、內(nèi)關(guān)、印堂、百會(huì)、合谷、足三里、氣海、三陰交、陰陵泉、太沖、肝俞、太溪、腎俞、心俞等?！鹅`樞·海論》曰：“腦為髓之海，其輸上在于其蓋(百會(huì))?！卑贂?huì)穴位于顛頂，為督脈與肝經(jīng)在頭部的交會(huì)處，肝經(jīng)入腦，輸達(dá)氣機(jī)，調(diào)神醒腦，針刺百會(huì)促氣上行，平肝瀉火，醒神補(bǔ)腦，安神益智。而現(xiàn)代研究表明針刺百會(huì)穴，能調(diào)節(jié)腦內(nèi)五羥色胺、去甲腎上腺素等遞質(zhì)的產(chǎn)生和代謝，增加其濃度，起到抗抑郁的作用[27]。印堂穴為督脈穴位，位于頭部，能夠調(diào)神醒腦、清利頭目、鎮(zhèn)靜安神，百會(huì)穴與印堂穴是常用的治療郁證有效的頭部穴位。合谷穴與太沖穴又為四關(guān)穴，合谷屬陽明大腸經(jīng)，能夠通經(jīng)活絡(luò)，太沖屬厥陰肝經(jīng)，為肝經(jīng)原輸穴，能夠疏肝解郁。二者一升一降，合之能夠調(diào)節(jié)人體氣機(jī)運(yùn)動(dòng)，既能舒發(fā)條達(dá)肝經(jīng)之氣，又防止過度宣發(fā)擾亂清竅。有研究發(fā)現(xiàn)電針?biāo)年P(guān)穴能夠顯著增加抑郁模型大鼠下丘腦區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量，提高去甲腎上腺素和5-羥色胺的釋放，以此改善抑郁狀態(tài)[28]。內(nèi)關(guān)穴為心包經(jīng)絡(luò)穴，同時(shí)是八脈交會(huì)穴，通陰維脈，陰維脈統(tǒng)一身之陰氣，《針灸甲乙經(jīng)》曰：“心澹澹而善驚恐，心悲，內(nèi)關(guān)主之。”針之可以安心寧神，疏肝解郁除煩。神門為手少陰心經(jīng)原穴，有鎮(zhèn)靜安神之效；三陰交為足三陰經(jīng)交會(huì)穴，可通調(diào)肝、脾、腎三經(jīng)經(jīng)氣，與神門穴配伍，能寧心安神，調(diào)和陰陽。研究發(fā)現(xiàn)針刺神門、三陰交能夠增加五羥吲哚乙酸的分泌，從而提高5-羥色胺神經(jīng)元的興奮性，進(jìn)而改善睡眠[29]。足三里為保健要穴，能夠調(diào)節(jié)腸胃，強(qiáng)壯保健。總體治療以疏肝理氣解郁為主，寧心安神為輔。

以上研究表明，腫瘤相關(guān)性抑郁狀態(tài)雖然起因與多種因素相關(guān)，但抑郁癥狀基本相同，而針灸具有整體調(diào)節(jié)作用，能夠影響機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、免疫功能等，通過多靶點(diǎn)、多途徑來發(fā)揮抗抑郁作用，對腫瘤患者抑郁狀態(tài)具有廣泛的調(diào)節(jié)作用[30]。

本研究采用“三證合一，舉薦方案”的方法推薦針灸臨床應(yīng)用方案，以古代文獻(xiàn)為基礎(chǔ)，GRADE評價(jià)為依據(jù)，專家經(jīng)驗(yàn)為參考，相較于參考的美國整合腫瘤學(xué)會(huì)指南證據(jù)更多元。古代文獻(xiàn)是歷代先賢醫(yī)家實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的集合，是臨床研究依據(jù)的重要組成部分，本文的古代文獻(xiàn)評級方法已在中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)最新制/修訂的中醫(yī)臨床診療指南和治未病標(biāo)準(zhǔn)中得到廣泛應(yīng)用[9]；GRADE評價(jià)的現(xiàn)代文獻(xiàn)大多遵循現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)方法，具有證據(jù)學(xué)的意義，是證據(jù)來源之一；而專家經(jīng)驗(yàn)在臨床實(shí)踐中適用性較強(qiáng)。三部分證據(jù)合一，相較于僅靠現(xiàn)代文獻(xiàn)確定的推薦方案或單純的臨床經(jīng)驗(yàn)，更具有科學(xué)性與客觀性。本研究在證據(jù)合一中明確了針灸治療腫瘤相關(guān)性抑郁狀態(tài)推薦方案、治療原則、部位選擇、具體操作與要求、注意事項(xiàng)與禁忌，作為臨床中針灸治療腫瘤相關(guān)性抑郁狀態(tài)的參考，能夠減少臨床操作的隨意性，一定程度上保證治療的安全性與有效性。同時(shí)使針灸作為腫瘤患者治療中的一部分，鞏固和加強(qiáng)抗癌效果，緩解患者抑郁狀態(tài)，減輕患者痛苦，延長生存時(shí)間，提高患者的生命質(zhì)量，發(fā)揮針灸治療的優(yōu)勢。