李彩云 袁梅 朱佳佳 王芬 仲艷 俞同福
隨著高分辨率薄層CT 在肺癌高危人群篩查中的普及,磨玻璃結(jié)節(jié)(ground glass nodule,GGN)型肺腫瘤的檢出率增高[1]。國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer,IARC)于2021 年5 月出版了《WHO 胸部腫瘤分類(第5 版)》,將肺腫瘤分為:腺體前驅(qū)病變[2]、微浸潤(rùn)腺癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA)及浸潤(rùn)性腺癌(invasive adenocarcinoma,IAC),其中原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS)被劃入腺體前驅(qū)病變。依據(jù)結(jié)節(jié)的密度將GGN 劃分成了兩種類型,若病灶中不存在實(shí)性成分為純磨玻璃結(jié)節(jié)(pure ground glass nodules,pGGN);病灶中有實(shí)性成分為混合性磨玻璃結(jié)節(jié)(mixed ground glass nodules,mGGN)[3]。
通常,在肺腫瘤中,具有實(shí)性成分的磨玻璃結(jié)節(jié)被認(rèn)為具有高風(fēng)險(xiǎn),往往有較高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和低生存率,但部分實(shí)性結(jié)節(jié)的實(shí)性部分除浸潤(rùn)成分外,也有可能代表良性瘢痕或含浸潤(rùn)成分的纖維組織。并且當(dāng)只有傳統(tǒng)的CT 數(shù)據(jù)可用時(shí),區(qū)分混合性磨玻璃結(jié)節(jié)型肺腫瘤亞型對(duì)放射科醫(yī)生來(lái)說(shuō)始終是一個(gè)難題,因?yàn)槠湫螒B(tài)學(xué)之間存在較大重疊,若能建立簡(jiǎn)單易行的定量參數(shù)系統(tǒng)判斷mGGN 的病理類型,對(duì)mGGN 治療具有指導(dǎo)意義。雙能CT(dual energy computed tomography,DECT)是一種新的成像技術(shù),其特點(diǎn)是可通過(guò)生成物質(zhì)分解圖像定量分析肺腫瘤的碘/水密度[4],利用碘圖準(zhǔn)確地對(duì)碘含量進(jìn)行定量檢測(cè),從而定量評(píng)估病灶血供狀況[5]。本研究目的是探尋DECT 生成的碘增強(qiáng)圖像定量分析對(duì)于區(qū)分混合性磨玻璃結(jié)節(jié)型肺腫瘤亞型是否可提供額外的價(jià)值。
回顧性分析了2021 年2 月~2022 年5 月我院行手術(shù)切除的mGGN 型肺腫瘤患者,納入標(biāo)準(zhǔn):(1)在術(shù)前2 周內(nèi)行DECT 增強(qiáng)檢查;(2)所有病例均經(jīng)手術(shù)病理證實(shí);(3)結(jié)節(jié)最大徑介于6 mm~3 cm。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)臨床資料或圖像資料不全;(2)病灶圖像有偽影或病灶實(shí)性成分不明顯,測(cè)量困難;(3)有化療或放療病史。本次研究收納了134 例患者共獲得134 枚GGN,男44 例,女90 例,年齡范圍:26~75 歲,中位年齡55 歲;術(shù)后病理證實(shí)包括AIS 17 枚,MIA 42 枚,IAC 75 枚。依據(jù)術(shù)后病理差異可分為兩組:IAC組(75 例)和AIS/MIA組(59 例)。本系列研究項(xiàng)目為可回顧性的研究,通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)文件批準(zhǔn),免知情同意書(shū)。
采用第三代DECT(Siemens Somatom Force CT)Dual-Energy GGO 掃描模式進(jìn)行DECT 胸部增強(qiáng)掃描?;緬呙钄?shù)據(jù):探測(cè)器準(zhǔn)直128×0.6 mm,球管旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.5 s/r,螺距0.7,矩陣256×256,層厚1 mm,層間距0.8 mm。A、B 球管管電壓分別為90 kV、Sn150 kVp,開(kāi)啟自動(dòng)管電流調(diào)制(CARE Dose 4D)技術(shù)。選用高壓注射器經(jīng)肘正中靜脈團(tuán)注70~80 ml對(duì)比劑碘普羅胺(優(yōu)維顯,370 I mg/ml),流率4 ml/s,跟注50 ml 生理鹽水。于對(duì)比劑注入后約40 s 后行DECT 動(dòng)脈期掃描,可得到90 kV、Sn150 kV 及融合能量圖像。
DECT 定量指標(biāo)的分析測(cè)量依然由兩名高年資醫(yī)師在工作站(Syngo.via)上進(jìn)行,取兩者平均值作為最后的結(jié)果,CT 圖像分析與定量指標(biāo)測(cè)量均依據(jù)《胸部CT 肺結(jié)節(jié)數(shù)據(jù)標(biāo)注與質(zhì)量控制專家共識(shí)》的標(biāo)準(zhǔn)[6]。
首先,選用虛擬平掃(virtual non-contrast,VNC)序列得到虛擬平掃圖像,在1 mm 層厚肺窗圖像(窗寬:1200 HU,窗位:-600 HU)分別記錄IAC、AIS、MIA 的實(shí)性成分最大徑、結(jié)節(jié)最大徑及腫瘤實(shí)性比(consolidation-to-tumor ratio,CTR)[7]。CTR被定義為GGN 實(shí)性成分最大徑與結(jié)節(jié)最大徑的比值[8]。當(dāng)結(jié)節(jié)形態(tài)不規(guī)則時(shí),在三維重組圖像上進(jìn)行分析。因pGGN 不含實(shí)性成分,本研究中腫瘤實(shí)性比計(jì)算實(shí)際是計(jì)算mGGN 腫瘤實(shí)性比。本研究中GGN 與實(shí)性成分的閾值限定為-188 HU[9],即若CT 值大于-188 HU 時(shí)判定為病灶的實(shí)性成分,并且實(shí)性成分的最小值要大于1 mm,以便于測(cè)量。CT 值大于-188 HU 閾值的判斷由兩位高年資醫(yī)師(分別從事胸部影像診斷12 年和20 年)根據(jù)虛擬平掃薄層圖像上的CT 值及經(jīng)驗(yàn)判斷,實(shí)性成分最大徑、結(jié)節(jié)最大徑及CTR 的測(cè)量取二者的平均值作為最終結(jié)果。
選用Lung Analysis 序列,于mGGN 實(shí)性部分最大層面上沿病灶邊緣手動(dòng)勾畫(huà)結(jié)節(jié)實(shí)性部分及結(jié)節(jié)整體的ROI,并避開(kāi)病灶內(nèi)空洞、血管、支氣管等,可自動(dòng)得到mGGN 整體的腫瘤增強(qiáng)強(qiáng)化值、結(jié)節(jié)碘密度(iodine density,ID)及結(jié)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)化碘密度(normalized iodine density,NID),即結(jié)節(jié)實(shí)性部分碘密度(ID實(shí)性)、結(jié)節(jié)整體的碘密度(ID整體),同時(shí)將面積為10 mm2的ROI 放于同側(cè)大動(dòng)脈管腔中,測(cè)量mGGN 實(shí)性部分標(biāo)準(zhǔn)化碘密度(NID實(shí)性=ID實(shí)性/ID主動(dòng)脈)及結(jié)節(jié)整體的標(biāo)準(zhǔn)化碘密度(NID整體=ID整體/ID主動(dòng)脈)。
選用SPSS 26.0、MedCalc 15.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布兩組數(shù)據(jù)的比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn),非正態(tài)分布兩組數(shù)據(jù)用Mann-Whitney U 檢驗(yàn),并使用卡方檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法檢驗(yàn)分類變量。用ROC 曲線及AUC 比較不同雙能定量指標(biāo)的診斷效果。選用多變量Logistic 回歸計(jì)算優(yōu)勢(shì)比(odds ratio,OR),建立鑒別IAC組與AIS/MIA組GGN 的預(yù)測(cè)模型。用Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)評(píng)價(jià)模型的擬合優(yōu)度,P>0.05 視為擬合良好。選用ROC 曲線和Z 檢驗(yàn)分析比較各定量指標(biāo)及聯(lián)合模型的診斷效能。P<0.05 時(shí)視為檢驗(yàn)診斷指標(biāo)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
為評(píng)估觀察者間一致性,計(jì)算了定量參數(shù)的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(interclass correlation coefficient,ICC),選用SPSS 26.0 來(lái)分析測(cè)量結(jié)果。兩位胸部影像學(xué)診斷醫(yī)師影像參數(shù)測(cè)量具有良好的觀察者間一致性(組內(nèi)相關(guān)系數(shù)ICC 為0.743~0.952)。
在本次研究中IAC組與AIS/MIA組性別(P=0.383)、吸煙史(P=0.499)、結(jié)節(jié)位置(P=0.058)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,IAC組患者年齡均高于AIS/MIA組(P=0.001),IAC組肺結(jié)節(jié)患者采用肺葉切除術(shù)的比例高于AIS/MIA組(P<0.001)(表1)。
表1 IAC組與AIS/MIA組的臨床和病理特征
對(duì)兩組結(jié)節(jié)的大小及DECT 定量指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析(表2,圖1~3)。IAC組mGGN 實(shí)性成分最大徑、結(jié)節(jié)最大徑及CTR及腫瘤的增強(qiáng)強(qiáng)化值均高于AIS/MIA組(P 值均<0.001),IAC組GGN的ID實(shí)性、NID實(shí)性均低于AIS/MIA組(P<0.001),ID整體及NID整體在兩組之間無(wú)顯著差異。使用ROC 曲線分析比較mGGN 的實(shí)性成分最大徑、結(jié)節(jié)最大徑、腫瘤強(qiáng)化值、ID實(shí)性、NID實(shí)性在鑒別IAC組與AIS/MIA組的診斷效果(表3)。進(jìn)一步多因素Logistic 回歸分析顯示,mGGN 的實(shí)性成分最大徑、結(jié)節(jié)最大徑及腫瘤強(qiáng)化值均是預(yù)測(cè)mGGN 浸潤(rùn)性的獨(dú)立危險(xiǎn)因子(OR=21.019、35.878、1.132,95%CI:1.957~225.786、5.116~251.596、1.062~1.206,P 值均<0.05)。
表3 AIS/MIA組與IAC組mGGN 存在差異參數(shù)的ROC 曲線比較
圖1 男,61 歲,浸潤(rùn)性腺癌。a)虛擬CT 平掃軸位示右肺上葉GGN,結(jié)節(jié)最大直徑約1.22 cm,實(shí)性成分為0.51 cm,CTR=0.42;b)虛擬CT 平掃冠狀位示右肺上葉GGN;c)CT 增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期軸位示結(jié)節(jié)的增強(qiáng)強(qiáng)化值為8.0 HU,ID實(shí)性值為1.1 mg/ml,ID整體值為0.8 mg/ml,ID主動(dòng)脈值為9.8 mg/ml,NID實(shí)性 值為1.1 mg/ml,NID整體值為0.08 mg/ml;d)蘇木精和伊紅染色(×100 倍)圖2 女,32 歲,微浸潤(rùn)腺癌。a)虛擬CT 平掃軸位示右肺上葉GGN,最大直徑約1.11 cm,實(shí)性成分為0.33 cm,CTR=0.30;b)虛擬CT 平掃冠狀位示右肺上葉GGN;c)CT 增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期軸位示結(jié)節(jié)的增強(qiáng)強(qiáng)化值值為3.9 HU,ID實(shí)性值為3.0 mg/ml,ID整體值為1.2 mg/ml,ID主動(dòng)脈值為13.6 mg/ml,NID實(shí)性值為0.22 mg/ml,NID整體值為0.09 mg/ml;d)蘇木精和伊紅染色(×100 倍)圖3 男,42 歲,原位腺癌。a)虛擬CT 平掃軸位示右肺上葉GGN,最大直徑約0.79 cm,實(shí)性成分為0.25 cm,CTR=0.32;b)虛擬CT 平掃冠狀位示右肺上葉GGN;c)CT 增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期軸位示結(jié)節(jié)的增強(qiáng)強(qiáng)化值為6.1 HU,ID實(shí)性值為6.8 mg/ml,ID整體值為1.0 mg/ml,ID主動(dòng)脈值為12.1 mg/ml,NID實(shí)性值為0.56 mg/ml,NID整體值為0.08 mg/ml;d)蘇木精和伊紅染色(×100 倍)
表2 AIS/MIA組與IAC組mGGN 存在差異的定量參數(shù)
依據(jù)多因素分析結(jié)果得出預(yù)測(cè)mGGN 浸潤(rùn)性的危險(xiǎn)評(píng)分:
且Hosmer-Lemeshow 測(cè)試表明聯(lián)合模型擬合良好(P=0.967)。建立mGGN 實(shí)性成分最大徑、結(jié)節(jié)最大徑及腫瘤的增強(qiáng)強(qiáng)化值聯(lián)合預(yù)測(cè)模型的ROC 曲線,該模型具有較高的診斷效能,AUC為0.913(95%CI:0.852~0.955),敏感度和特異度分別為94.9%和77.3%,準(zhǔn)確度達(dá)81.3%,診斷效能顯著高于實(shí)性成分最大徑、結(jié)節(jié)最大徑和腫瘤增強(qiáng)強(qiáng)化值各定量指標(biāo)的獨(dú)立運(yùn)用(Z=3.195、3.087、3.676,P 值均<0.05)(圖4)。
圖4 聯(lián)合預(yù)測(cè)模型、實(shí)性成分最大徑、結(jié)節(jié)最大徑及腫瘤的強(qiáng)化值鑒別IAC組和AIS/MIA組的mGGN 浸潤(rùn)性的ROC 曲線比較,聯(lián)合預(yù)測(cè)模型的曲線下面積大于后三者
AIS 為肺腺癌細(xì)胞沿肺泡壁生長(zhǎng),無(wú)間質(zhì)、血管及胸膜浸潤(rùn),MIA 為肺腺癌內(nèi)出現(xiàn)小于等于5 mm 浸潤(rùn)灶,IAC 內(nèi)浸潤(rùn)灶大于5 mm[10]。AIS和MIA 患者完全手術(shù)切除的5 年無(wú)病生存率幾乎達(dá)100%,而對(duì)于IAC,5 年無(wú)病生存率約80%[11],因此將IAC 與AIS/MIA 區(qū)分開(kāi)來(lái)非常重要,然而很少有準(zhǔn)確可靠的預(yù)測(cè)模型可以實(shí)現(xiàn)。
由于GGN 階段體積較小,CT 征象較少,傳統(tǒng)CT 對(duì)其浸潤(rùn)性的評(píng)判或鑒別難度很大。雙能CT增強(qiáng)利用不同keV 射線的切換掃描方式有助于鑒別不同物質(zhì)并可定量分析。Wang 等[12]研究表明,CT 征象聯(lián)合DECT 定量指標(biāo)建立的預(yù)測(cè)模型可以提高GGN 型肺腺癌浸潤(rùn)性的預(yù)測(cè)能力,其研究納入IAC組肺結(jié)節(jié)62 枚,浸潤(rùn)前病變-微浸潤(rùn)腺癌組結(jié)節(jié)25 枚,其中低危結(jié)節(jié)比例較少,可能存在選擇偏倚。Son 等[13]通過(guò)雙能量CT 結(jié)合放射組學(xué)鑒別浸潤(rùn)前病變、微浸潤(rùn)腺癌和浸潤(rùn)性腺癌的診斷效能高達(dá)0.959,但放射組學(xué)復(fù)雜,難以普及應(yīng)用于臨床。盡管CT 征象和能譜定量指標(biāo)各自在鑒別GGN 浸潤(rùn)性有一定的意義,但其敏感度、特異度及準(zhǔn)確度普遍不高。本研究初步表明,建立mGGN 結(jié)節(jié)實(shí)性成分、結(jié)節(jié)最大徑及腫瘤的增強(qiáng)強(qiáng)化值聯(lián)合預(yù)測(cè)模型可以無(wú)創(chuàng)、方便、較為準(zhǔn)確地鑒別表現(xiàn)為混合性磨玻璃結(jié)節(jié)的肺腫瘤,具有良好的臨床應(yīng)用前景和實(shí)用價(jià)值。
Zhang 等[14]研究表明,結(jié)節(jié)最大徑大于1.61 cm是區(qū)分IAC和AIS/MIA組的最佳臨界值,其敏感度66.7%,特異度77.5%,準(zhǔn)確度為74.5%。本研究顯示結(jié)節(jié)實(shí)性成分最大徑和結(jié)節(jié)最大徑均為IAC組獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,OR 值分別為21.019和35.878,敏感度分別為52.0%和56.0%,特異度分別為96.6%和94.9%,準(zhǔn)確度分別為70.9%和73.9%。這可能是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞早期沿著肺泡壁貼壁生長(zhǎng),隨著腫瘤細(xì)胞向細(xì)胞壁浸潤(rùn),腫瘤細(xì)胞增多、體積增大,組織細(xì)胞內(nèi)的組織增生,CT 上表現(xiàn)為結(jié)節(jié)實(shí)性成分增多,且其二者敏感度有進(jìn)一步提升的空間,因而需探尋更具價(jià)值的預(yù)測(cè)模型。
在CT 上惡性結(jié)節(jié)增強(qiáng)程度與毛細(xì)血管的灌注和通透性增加有關(guān),這是由于微血管密度增加引起的[15]。腫瘤血管新生過(guò)程在腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用[16]。Yi 等[17]報(bào)道,結(jié)節(jié)的強(qiáng)化程度可反映潛在的微血管密度和腫瘤血管生成。
Li 等[18]研究表明,在同一掃描時(shí)期,DECT 增強(qiáng)掃描的碘密度、腫瘤強(qiáng)化值和結(jié)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)化碘密度(NID)都與肺癌的微血管密度呈正相關(guān)。且碘密度及腫瘤強(qiáng)化值與腫瘤微血管密度相關(guān)性優(yōu)于NID 與腫瘤的微血管密度的相關(guān)性[19]。目前,碘密度、腫瘤強(qiáng)化值和NID 在臨床上常用于碘含量的測(cè)定。NID 定義為腫瘤中的碘密度與胸主動(dòng)脈或鎖骨下動(dòng)脈中相同水平的碘密度的比率[20]。Aoki等[21]通過(guò)使用Gemstone 光譜成像光譜CT 研究了肺部腫瘤大小與血容量之間的相關(guān)性,并表明在較大的腫瘤中碘密度的平均值顯著降低。如果腫瘤的血液供應(yīng)不足,實(shí)性部分將變得相對(duì)低密度,最終導(dǎo)致腫瘤壞死。
腫瘤細(xì)胞早期沿著肺泡壁貼壁生長(zhǎng),不侵犯周圍結(jié)構(gòu),隨著腫瘤細(xì)胞向細(xì)胞壁浸潤(rùn),腫瘤細(xì)胞增多,實(shí)性部分含量增加[22]。但混合性磨玻璃結(jié)節(jié)的實(shí)性部分除浸潤(rùn)成分外,仍可能代表良性瘢痕或含有浸潤(rùn)成分的纖維性瘢痕[23],因此放射-病理相關(guān)性仍有很大研究空間。Wang 等[12]基于DECT增強(qiáng)掃描60 keV 的單色CT 值大于-434.7 HU 鑒別IAC組和浸潤(rùn)前病變-微浸潤(rùn)腺癌組混合性磨玻璃結(jié)節(jié)的敏感度和特異度為68.3%和74.5%,AUC 為0.723。本研究顯示腫瘤增強(qiáng)強(qiáng)化值在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,并且是區(qū)分IAC組與AIS/MIA組mGGN的獨(dú)立危險(xiǎn)因子,OR值為1.132,其診斷性能良好,AUC 為0.779,腫瘤強(qiáng)化程度僅取決于血管內(nèi)對(duì)比劑的積累,這與供應(yīng)血管的數(shù)量和血流量密切相關(guān),腫瘤強(qiáng)化值可較好的反應(yīng)腫瘤強(qiáng)化程度且受病變本身密度影響較小,這與Li 等[18]的研究結(jié)果一致。
在本研究中,發(fā)現(xiàn)從AIS 到MIA 再到浸潤(rùn)性腺癌的增強(qiáng)均勻性逐步降低,但I(xiàn)D整體及NID整體在兩組之間無(wú)顯著差異,可能與腺癌不同組織亞型之間可能存在相似的血管分布有關(guān),與Sun 等[24]的研究結(jié)果一致。本研究顯示在IAC組與AIS/MIA組兩組間ID實(shí)性及NID實(shí)性均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但均不能作為IAC組獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,這可能是由于即使在同一腫瘤中,腫瘤的血管與相同區(qū)域的腫瘤組織密度不一定相符。并且NID實(shí)性由病變和主動(dòng)脈的增強(qiáng)程度決定,對(duì)于血供不良的病變,NID實(shí)性的變化可能更受主動(dòng)脈碘密度的影響。Zhu等[25]的研究比較了壞死性和非壞死性肺腫瘤之間的碘密度,并顯示壞死性腫瘤表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的低灌注,與本研究結(jié)果相似。但Zhang 等[14]研究結(jié)果與本研究有所不同,可能因使用的后處理算法不同,其采用能譜CT,依據(jù)兩物質(zhì)分解算法;本研究使用DECT和依據(jù)三物質(zhì)分解算法進(jìn)行量化計(jì)算,該種算法更加準(zhǔn)確和接近病灶真實(shí)碘攝取值。
雖然僅結(jié)節(jié)最大徑、實(shí)性成分大小及DECT參數(shù)可以為鑒別肺腫瘤提供價(jià)值,但單獨(dú)使用這些指標(biāo)并不能作為診斷標(biāo)志物產(chǎn)生令人滿意的敏感度、特異度或準(zhǔn)確度。在本研究中聯(lián)合預(yù)測(cè)模型具有更高的診斷性能,準(zhǔn)確度高達(dá)81.3%,敏感度及特異度分別為94.9%和77.3%,AUC 值為0.913。因此,該模型提供了一種手段使得放射科醫(yī)生可以較為準(zhǔn)確地診斷肺腫瘤的病理亞型。
本研究尚存在下述局限性:(1)手動(dòng)勾畫(huà)ROI可能有主觀差異,但是由于自動(dòng)勾畫(huà)結(jié)節(jié)軟件的測(cè)量常常不夠準(zhǔn)確,無(wú)法用于GGN,因此,在繪制病變邊界時(shí)盡量仔細(xì),并且手動(dòng)排除結(jié)節(jié)內(nèi)的大血管、支氣管壁和空洞等;(2)本研究專注于分析動(dòng)脈期的DECT 數(shù)據(jù)測(cè)量,而不是靜脈期。
綜上所述,本研究結(jié)果表明,增加DECT 衍生的碘攝取參數(shù)可以有效提高術(shù)前mGGN 型肺腫瘤浸潤(rùn)性的預(yù)測(cè)效能。