趙娟娟 韓樹萍 余章斌 潘兆軍 周勤 姜善雨 萬(wàn)俊 張琳王淮燕 孟孟 徐艷 陳筱青 薛梅 楊麗 吳明赴 顧瓅0* 盧紅艷喬瑜 吳新萍 谷傳麗2 侯瑋瑋 高艷 仰守紅4 張紀(jì)華 劉松林

（1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院/南京市婦幼保健院新生兒科，江蘇南京 210004；2.淮安市婦幼保健院新生兒科，江蘇淮安 223002；3.無(wú)錫市婦幼保健院新生兒科，江蘇無(wú)錫 214002；4.江陰市人民醫(yī)院新生兒科，江蘇江陰 214400；5.常州市婦幼保健院新生兒科，江蘇常州 213000；6.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科，江蘇徐州 221002；7.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒科，江蘇南京 210004；8.泰州市人民醫(yī)院新生兒科，江蘇泰州 225300；9.揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科，江蘇揚(yáng)州 225001；10.南通市婦幼保健院新生兒科，江蘇南通 226001；11.江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科，江蘇鎮(zhèn)江 212000；12.揚(yáng)州市婦幼保健院新生兒科，江蘇揚(yáng)州 225001；13.蘇北人民醫(yī)院新生兒科，江蘇揚(yáng)州 225001；14.連云港市婦幼保健院新生兒科，江蘇連云港 222000；15.徐州市婦幼保健院新生兒科，江蘇徐州 221009）

抗生素是早產(chǎn)兒救治中最重要的藥物之一，及時(shí)合理使用抗生素能改善患兒預(yù)后［1］。不合理或過(guò)度使用抗生素可能會(huì)增加耐藥率，同時(shí)增加真菌血癥、壞死性小腸結(jié)腸炎及死亡的風(fēng)險(xiǎn)［2-4］。近年來(lái)，發(fā)達(dá)國(guó)家一直致力于通過(guò)抗生素管理措施減少新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（neonatal intensive care unit，NICU）的抗生素使用，成效顯著［5］。與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，國(guó)內(nèi)2021年多中心研究顯示胎齡<34周的患兒抗生素使用人數(shù)占比約88.4%，中位抗生素使用率（antibiotic use rate，AUR）為44/100 住院日［6］，遠(yuǎn)高于發(fā)達(dá)國(guó)家的AUR （25/100 住 院日）［7］。國(guó)內(nèi)也有研究顯示，通過(guò)成立抗生素管理團(tuán)隊(duì)、前瞻性的審計(jì)、反饋等一系列措施，有效地減少了NICU 的抗生素使用［8-9］。本研究的目的是通過(guò)回顧性研究分析江蘇省15家醫(yī)院極低/超低出生體重兒抗生素使用現(xiàn)狀，調(diào)查減少抗生素使用措施的實(shí)施情況，為促進(jìn)NICU抗生素管理的質(zhì)量改進(jìn)提供臨床依據(jù)。

1 資料及方法

1.1 研究對(duì)象

選擇江蘇省NICU 母乳喂養(yǎng)質(zhì)量改進(jìn)臨床研究協(xié)助組中15家醫(yī)院（其中三級(jí)甲等綜合醫(yī)院7家，三級(jí)甲等婦幼保健院8家）的患兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：2019 年1 月1 日至2020 年12 月31 日收入NICU 治療的出生體重<1 500 g 的極低/超低出生體重兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料缺失者。本研究納入分析的是靜脈注射抗生素，但預(yù)防真菌感染的氟康唑治療不納入分析。本研究已獲得南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理號(hào)：寧婦倫字［2016］73號(hào)）。

1.2 數(shù)據(jù)收集

采用回顧性研究，收集15家醫(yī)院收治的極低/超低出生體重兒的一般情況、抗生素使用情況等相關(guān)資料，包括極低/超低出生體重兒人數(shù)、胎齡、出生體重、新生兒危重評(píng)分、抗生素使用人數(shù)、抗生素使用時(shí)間、住院時(shí)間。

參考國(guó)內(nèi)外指南［10-13］、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)綜述［5，8-9，14-16］、美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心的抗生素管理的關(guān)鍵要素［17］等信息，總結(jié)了10項(xiàng)減少抗生素使用的干預(yù)措施調(diào)查問(wèn)卷，包括：（1）成立抗生素管理團(tuán)隊(duì)；（2）抗生素預(yù)授權(quán)；（3）每周聯(lián)合藥師查房前瞻性審計(jì)抗生素使用；（4）制定抗生素使用月報(bào)表；（5）每月針對(duì)月報(bào)表的反饋進(jìn)行醫(yī)護(hù)教育及培訓(xùn)；（6）實(shí)施抗生素管理持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)；（7） 48 h 排除感染停止經(jīng)驗(yàn)性治療；（8）肺炎5 d 療程評(píng)估停藥；（9）臨床敗血癥5 d療程評(píng)估停藥；（10）感染性疾病臨床診療指南規(guī)范依從性。通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查了解15 家醫(yī)院關(guān)于上述10項(xiàng)干預(yù)措施的實(shí)施情況。

1.3 相關(guān)定義

（1）AUR是1種或多種抗生素使用時(shí)間與住院時(shí)間的比值，標(biāo)化為每100住院日描述；（2）新生兒危重評(píng)分的標(biāo)準(zhǔn)參照2001 年發(fā)表的《新生兒危重病例評(píng)分法（草案）》［18］；（3）抗生素管理團(tuán)隊(duì)由臨床醫(yī)師、傳染病專家、藥學(xué)專家、護(hù)士組成，具有管理和監(jiān)督責(zé)任［17］；（4）感染性疾病臨床診療指南規(guī)范依從性：指臨床醫(yī)師對(duì)國(guó)內(nèi)外發(fā)表的指南或共識(shí)中關(guān)于感染性疾病抗生素使用建議的依從情況，包括腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性且無(wú)并發(fā)癥的化膿性腦膜炎療程10~21 d；腦脊液培養(yǎng)陰性的化膿性腦膜炎療程10~14 d；確診敗血癥療程10~14 d；內(nèi)科保守治療的壞死性小腸結(jié)腸炎療程7~14 d；尿路感染療程7~14 d［10-13］。

1.4 質(zhì)量控制

江蘇省NICU 母乳喂養(yǎng)質(zhì)量改進(jìn)臨床研究協(xié)作組2017年建立早產(chǎn)兒數(shù)據(jù)庫(kù)，該數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)收錄所有參與單位胎齡<32周或出生體重<1 500 g早產(chǎn)兒的臨床數(shù)據(jù)。依據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)填寫說(shuō)明，對(duì)數(shù)據(jù)錄入人員進(jìn)行培訓(xùn)，每月核查數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性［19-21］。

10 項(xiàng)減少抗生素使用調(diào)查表中含使用時(shí)間的措施（7~10項(xiàng)），通過(guò)分層隨機(jī)抽樣抽取數(shù)據(jù)庫(kù)病例進(jìn)行審核。每家醫(yī)院抽樣15 份病例，包括5 份48 h 排除感染病例、4 份肺炎病例、3 份臨床敗血癥病例、3份用于審查感染性疾病臨床診療指南規(guī)范依從性病例。指定調(diào)查組中2名成員審查病例中措施實(shí)施情況，若審查該措施的病例符合率≥95%，則判定該醫(yī)院有該措施實(shí)施［22］；若調(diào)查結(jié)果與判定結(jié)果不一致，以實(shí)際審核判定為主。所有的審核及質(zhì)控人員均對(duì)調(diào)查表的內(nèi)容進(jìn)行培訓(xùn)并考核通過(guò)，最終調(diào)查表結(jié)果由調(diào)查組內(nèi)2名質(zhì)控人員負(fù)責(zé)核查，存在異議的進(jìn)行協(xié)商認(rèn)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SAS 9.4 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，計(jì)數(shù)資料采用數(shù)和百分比（%） 表示。調(diào)整后抗生素使用率（adjusted antibiotic use rate，aAUR）即采用Poisson 回歸，以每個(gè)患者的住院時(shí)間為偏移量，調(diào)整胎齡、出生體重、新生兒危重評(píng)分混雜因素后的AUR，同時(shí)采用Poisson回歸比較各醫(yī)院間aAUR差異。實(shí)施減少抗生素使用措施的項(xiàng)目數(shù)與aAUR的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究對(duì)象情況

2019 年1 月1 日 至2020 年12 月31 日 江 蘇 省NICU母乳喂養(yǎng)質(zhì)量改進(jìn)臨床研究組中15家醫(yī)院共收治極低/超低出生體重兒1 940例，排除臨床資料不全20例，最終納入研究1 920例，胎齡中位數(shù)為29.6周，出生體重中位數(shù)為1 240 g，新生兒危重評(píng)分中位數(shù)為96分。見表1。

2.2 抗生素使用情況

15 家醫(yī)院納入研究的1 920 例嬰兒中1 846 例（96.15%）使用抗生素，AUR中位數(shù)為50/100住院日。各醫(yī)院抗生素使用人數(shù)占比為92.4%~100%，AUR 為24~100/100 住院日。見表1。采用Poisson回歸，調(diào)整胎齡、出生體重、新生兒危重評(píng)分混雜因素后，各醫(yī)院aAUR 為27~87/100 住院日，各醫(yī)院間aAUR 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=18.280，P<0.01）。見圖1。

圖1 江蘇省15 家醫(yī)院調(diào)整胎齡、出生體重、新生兒危重評(píng)分后的抗生素使用率

表1 江蘇省15家醫(yī)院極低/超低出生體重兒一般情況及抗生素使用情況

2.3 調(diào)查問(wèn)卷中10項(xiàng)減少抗生素使用措施的實(shí)施情況

10 項(xiàng)干預(yù)措施中成立抗生素管理團(tuán)隊(duì)、每周聯(lián)合藥師查房前瞻性審計(jì)抗生素使用、每月針對(duì)月報(bào)表進(jìn)行醫(yī)護(hù)教育及培訓(xùn)、實(shí)施抗生素管理持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)、48 h排除感染停止經(jīng)驗(yàn)性治療、肺炎5 d 療程評(píng)估停藥、臨床敗血癥5 d 療程評(píng)估停藥、感染性疾病臨床診療指南規(guī)范依從性此8項(xiàng)措施開展的醫(yī)院不足一半。具體實(shí)施情況見表2。

表2 15家醫(yī)院10項(xiàng)減少抗生素使用措施及實(shí)施醫(yī)院數(shù)［n（%）］

2.4 減少抗生素使用措施實(shí)施項(xiàng)目數(shù)與aAUR 的相關(guān)性

Spearman 相關(guān)分析顯示，隨著實(shí)施減少抗生素使用措施的項(xiàng)目數(shù)增多，aAUR減少，兩者呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.564，P=0.029），見圖2。

圖2 減少抗生素使用實(shí)施項(xiàng)目數(shù)與aAUR的相關(guān)性

3 討論

本文通過(guò)對(duì)江蘇省15 家醫(yī)院極低/超低出生體重兒回顧性研究，發(fā)現(xiàn)抗生素使用比例及AUR高，且不同醫(yī)院間存在差異。減少抗生素使用措施實(shí)施的數(shù)量與aAUR呈負(fù)相關(guān)，10項(xiàng)減少抗生素使用的措施中，8項(xiàng)措施開展的醫(yī)院不足一半，需引起關(guān)注。

本研究中極低/超低出生體重兒抗生素使用人數(shù)占比為96.15%，遠(yuǎn)高于國(guó)內(nèi)外其他多中心研究的水平，如加拿大84.9%［7］、中國(guó)88.4%［6］和湖南省69.1%［23］。本研究AUR中位數(shù)是50/100住院日，高于加拿大多中心研究的25~29/100 住院日［7］，與全國(guó)的44/100 住院日［6］、湖南省的53/100 住院日類似［23］。有研究表明極低/超低出生體重兒早發(fā)性敗血癥發(fā)病率達(dá)10.96‰［24］，感染風(fēng)險(xiǎn)高，早期需評(píng)估有無(wú)發(fā)生敗血癥風(fēng)險(xiǎn)。但由于感染癥狀無(wú)特異性，難以與早產(chǎn)兒本身發(fā)育不成熟相鑒別，為避免延誤診治造成嚴(yán)重后果，臨床醫(yī)師往往早期開始進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療。這可能是本研究中抗生素使用比例及AUR高的重要原因。

本研究15 家醫(yī)院AUR 中位數(shù)從24~100/100 住院日，差異高達(dá)4倍，調(diào)整胎齡、出生體重、新生兒危重評(píng)分混雜因素后仍存在顯著差異。本協(xié)作組中曾報(bào)道血培養(yǎng)陽(yáng)性確診敗血癥的發(fā)生率為5.92%［25］，可見本協(xié)作組中高的AUR 并沒(méi)有高的明確感染率來(lái)支持，考慮部分抗生素的使用存在不合理性。而不合理或過(guò)度使用抗生素可能會(huì)增加真菌血癥、壞死性小腸結(jié)腸炎及死亡的風(fēng)險(xiǎn)［2-4］，尤其是對(duì)無(wú)確診敗血癥或壞死性小腸結(jié)腸炎的極低/超低出生體重兒，AUR 每增加10%嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加1.18 倍，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.04 倍［7］。因此，通過(guò)科學(xué)、有效的措施減少NICU抗生素的使用勢(shì)在必行。

國(guó)內(nèi)外在減少NICU 抗生素使用的過(guò)程中積累了較多經(jīng)驗(yàn)［5］。本協(xié)作組基于國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)綜述及指南總結(jié)了10 項(xiàng)減少抗生素使用的措施。國(guó)外有研究通過(guò)對(duì)制訂感染性疾病的診治指南或規(guī)范、教育培訓(xùn)、定期總結(jié)反饋抗生素的使用情況，確定改進(jìn)項(xiàng)目，進(jìn)行持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)等措施，使AUR減少了43%，住院期間未使用抗生素的患兒比例增加2 倍多［16］。采用對(duì)排除疑似感染的經(jīng)驗(yàn)性治療使用“48 h 硬性停止”、肺炎及無(wú)培養(yǎng)證實(shí)敗血癥實(shí)施5 d 療程等措施，在9 個(gè)月內(nèi)成功將抗生素使用量減少了27%［15］。國(guó)內(nèi)有研究通過(guò)成立抗生素管理團(tuán)隊(duì)、抗生素預(yù)授權(quán)、每周聯(lián)合藥師查房前瞻性審計(jì)-反饋和制訂抗生素使用月報(bào)表等措施，使得AUR 降低了20%~30%［8-9］。上述多項(xiàng)研究表明，實(shí)施質(zhì)量改進(jìn)有助于減少抗生素的使用，且不會(huì)增加晚發(fā)型敗血癥、死亡或壞死性小腸結(jié)腸炎等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率［8，15］。

本研究中極低/超低出生體重兒AUR 處于較高水平，且不同醫(yī)院間差異大，其原因有：（1）只有2家醫(yī)院有明確的抗生素管理團(tuán)隊(duì)對(duì)抗生素的管理進(jìn)行監(jiān)督，其余醫(yī)院無(wú)明確管理團(tuán)隊(duì)，未能對(duì)一些有效的措施進(jìn)行落實(shí)和監(jiān)督。例如對(duì)于每周聯(lián)合藥師查房前瞻性審計(jì)抗生素使用這一措施實(shí)施的醫(yī)院數(shù)只有40%，加強(qiáng)管理團(tuán)隊(duì)的建立并監(jiān)督管理措施的實(shí)施，這將是后續(xù)質(zhì)量改進(jìn)的重點(diǎn)；（2）對(duì)于48 h 排除感染停止經(jīng)驗(yàn)性治療、臨床敗血癥及肺炎5 d 療程評(píng)估停藥，這3 項(xiàng)措施實(shí)施的醫(yī)院數(shù)均小于30%，今后的質(zhì)量改進(jìn)工作也將著力于提高上述3項(xiàng)措施的執(zhí)行率；（3）感染性疾病臨床診療指南規(guī)范依從性只有20%，可能與不同醫(yī)院醫(yī)師對(duì)疾病的診斷和處理上的差異有關(guān)［26］，質(zhì)量改進(jìn)的工作需落實(shí)各醫(yī)院間同質(zhì)化的培訓(xùn)。

本研究通過(guò)回顧性分析發(fā)現(xiàn)AUR 高且各醫(yī)院間差異大，并采用調(diào)查表的方式發(fā)現(xiàn)造成此現(xiàn)象的原因，為后續(xù)質(zhì)量改進(jìn)提供方向。本文設(shè)計(jì)調(diào)查問(wèn)卷表，采用分層隨機(jī)抽樣方式對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行審核，結(jié)果更客觀，但也存在一定局限性。第一，抗生素使用時(shí)間用于量化抗生素使用的情況，未記錄抗生素使用的頻次和劑量，可能存在量化比實(shí)際使用偏多的情況。第二，本研究未能統(tǒng)計(jì)分析抗生素使用譜的情況。第三，雖然在回歸模型中調(diào)整可能影響抗生素使用的胎齡、出生體重及新生兒危重評(píng)分，但仍可能存在其他殘留的混雜因素，如胎膜早破≥18 h、絨毛膜羊膜炎等。第四，該研究?jī)H為江蘇省部分醫(yī)院的資料，且未包括所有江蘇省內(nèi)的同級(jí)別醫(yī)院，同時(shí)成員單位為專科醫(yī)院和綜合醫(yī)院的混合體，成員單位的基線入組標(biāo)準(zhǔn)并未統(tǒng)一。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)江蘇省15家醫(yī)院極低/超低出生體重兒的AUR 高，且不同醫(yī)院間存在較大差異，實(shí)施減少抗生素使用措施的數(shù)量與aAUR呈負(fù)相關(guān)。本協(xié)作組下一步將開展多中心的抗生素管理措施的質(zhì)量改進(jìn)臨床研究，改進(jìn)措施包括持續(xù)對(duì)醫(yī)護(hù)人員再教育，加強(qiáng)抗生素管理團(tuán)隊(duì)的建立及監(jiān)督責(zé)任，前瞻性審計(jì)、反饋，對(duì)醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行同質(zhì)化培訓(xùn)等，通過(guò)計(jì)劃、執(zhí)行、研究、再執(zhí)行的方法，以期降低早產(chǎn)兒AUR。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。