沈季陽 李芳芳 季釵 陳維軍 姚丹

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院兒?？?國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，浙江杭州 310003）

Williams 綜合征（Williams syndrome，WS）是因7號染色體長臂近端（7q11.23）約1.5~1.8 Mb基因微缺失所致，累及多系統(tǒng)的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，發(fā)病率為1/20 000~1/7 500，其臨床表現(xiàn)包括特征性面容、心血管疾病、結(jié)締組織異常、生長遲緩、精神發(fā)育遲滯等［1-2］。目前國內(nèi)外對兒童WS的研究主要集中在3歲以上患兒的視覺-空間認(rèn)知、智力障礙、閱讀和聽寫等方面［3-6］，而未見對小年齡段WS 患兒運(yùn)動(dòng)發(fā)育的研究報(bào)道。近年來，嬰幼兒的早期發(fā)展得到了前所未有的重視，尤其0~1歲是嬰幼兒大腦發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，是可塑性最強(qiáng)的時(shí)期，此時(shí)給予適當(dāng)、有效、豐富的環(huán)境刺激，將會(huì)充分挖掘大腦潛能，促進(jìn)嬰幼兒的早期發(fā)展，早期識(shí)別發(fā)育落后實(shí)行個(gè)性化有針對性的訓(xùn)練可以改善因生長發(fā)育遲緩帶來的影響［7］。Peabody 運(yùn)動(dòng)發(fā)育量表（Peabody Developmental Motor Scale Ⅱ，PDMS-Ⅱ）能有效評估發(fā)育障礙兒童的運(yùn)動(dòng)發(fā)育水平，適用于6 歲以內(nèi)的所有兒童（包括各種原因所致的運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙）。近年來PDMS-Ⅱ在國內(nèi)被廣泛應(yīng)用，已有研究明確其擁有良好的信度和效度［8-9］。本研究通過分析我院兒?？凭驮\的0~24 月齡WS 患兒的PDMS-Ⅱ的評估結(jié)果，分析不同年齡段患兒的運(yùn)動(dòng)發(fā)育特征，以期發(fā)現(xiàn)不同月齡WS 患兒的運(yùn)動(dòng)發(fā)育狀況，為WS 患兒早期干預(yù)策略的制訂提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

采用回顧性研究方法，選取2018 年9 月至2021年8月間在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院兒?？平?jīng)基因檢測確診為WS、月齡在0~24個(gè)月（早產(chǎn)兒按照校正年齡）的兒童62 例，家長知情同意且依從性好，能配合完成評估。排除3例有康復(fù)訓(xùn)練基礎(chǔ)的患兒后，共納入59 例患兒。按年齡分為4組：<6 月齡組（13 例）、6~<12 月齡組（17 例）、12~<18 月齡組（15 例）、18~24 月齡組（14 例）。本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2019-IRB-122）。

1.2 運(yùn)動(dòng)發(fā)育評估方法

所有患兒均由同一位經(jīng)過資質(zhì)培訓(xùn)的康復(fù)治療師采用PDMS-Ⅱ進(jìn)行運(yùn)動(dòng)發(fā)育評估。PDMS-Ⅱ檢查 共包括6 個(gè) 分測試［10］：（1） 反射分 測 試；（2）姿勢分測試；（3）移動(dòng)分測試；（4）實(shí)物操作分測試；（5）抓握分測試；（6）視覺-運(yùn)動(dòng)整合分測試。計(jì)算每個(gè)分測試的累計(jì)得分并轉(zhuǎn)換成標(biāo)準(zhǔn)分，查表得出對應(yīng)粗大運(yùn)動(dòng)商和精細(xì)運(yùn)動(dòng)商［10］。粗大運(yùn)動(dòng)商測試的是兒童運(yùn)用大肌肉系統(tǒng)應(yīng)對環(huán)境變化的能力，非移動(dòng)狀態(tài)下維持姿勢穩(wěn)定的能力，從一處到另一處的移動(dòng)能力，以及接球、扔球和踢球的能力。精細(xì)運(yùn)動(dòng)商測試的是運(yùn)用手指、手，以及一定程度上運(yùn)用上臂抓握積木、搭積木、圖畫及操作物體的能力［11］。在不違反評估要求的條件下允許家長鼓勵(lì)患兒發(fā)揮其最佳的運(yùn)動(dòng)水平。完成一個(gè)完整的PDMS-Ⅱ測試需要45~60 min。PDMS-Ⅱ發(fā)育商分級：131~165 為“非常優(yōu)秀”；121~130為“優(yōu)秀”；111~120為“中等偏上”；90~110 為“中等”；80~89 為“中等偏下”；70~79 為“差”；35~69為“非常差”。發(fā)育商≤79提示為“運(yùn)動(dòng)發(fā)育異?！保?0］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0 軟件對資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率（%）描述。采用兩樣本t檢驗(yàn)比較不同性別患兒月齡、精細(xì)運(yùn)動(dòng)商、粗大運(yùn)動(dòng)商的差異；采用單因素方差分析比較不同月齡患兒精細(xì)運(yùn)動(dòng)商和粗大運(yùn)動(dòng)商的差異，不同月齡組間運(yùn)動(dòng)商的兩兩比較采用LSD 法；采用卡方趨勢性檢驗(yàn)分析運(yùn)動(dòng)發(fā)育異常發(fā)生率隨月齡的變化情況。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同性別患兒運(yùn)動(dòng)商的比較

59例患兒中，月齡范圍為2.7~22.7個(gè)月，平均（12±6）個(gè)月；其中男性40 例，女性19 例。不同性別患兒月齡、粗大運(yùn)動(dòng)商、精細(xì)運(yùn)動(dòng)商的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 不同性別的WS患兒月齡和運(yùn)動(dòng)商的比較（± s）

表1 不同性別的WS患兒月齡和運(yùn)動(dòng)商的比較（± s）

注：［WS］Williams綜合征。

性別分組男性女性t值P值例數(shù)40 19月齡12±6 14±5 1.309 0.231粗大運(yùn)動(dòng)商78±14 73±14 1.199 0.235精細(xì)運(yùn)動(dòng)商78±13 77±13 0.374 0.710

2.2 不同月齡患兒粗大運(yùn)動(dòng)發(fā)育的比較

粗大運(yùn)動(dòng)商在不同月齡4組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。組間兩兩比較顯示，不同月齡組間的粗大運(yùn)動(dòng)商差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）：年齡越大，粗大運(yùn)動(dòng)商越低。見表2。粗大運(yùn)動(dòng)發(fā)育異常率隨著年齡增長而增高（P<0.05），見表3。

2.3 不同月齡患兒精細(xì)運(yùn)動(dòng)發(fā)育的比較

精細(xì)運(yùn)動(dòng)商在不同月齡4組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。組間兩兩比較顯示，不同月齡組間的精細(xì)運(yùn)動(dòng)商差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）：年齡越大，精細(xì)運(yùn)動(dòng)商越低。見表2。精細(xì)運(yùn)動(dòng)發(fā)育異常率隨著年齡增長而增高（P<0.05），見表3。

表2 不同月齡組運(yùn)動(dòng)商的比較 （± s）

表2 不同月齡組運(yùn)動(dòng)商的比較 （± s）

注：a示與<6月齡組比較，P<0.05；b示與6~<12月齡組比較，P<0.05；c示與12~<18月齡組比較，P<0.05。

組別<6月齡組6~<12月齡組12~<18月齡組18~24月齡組F值P值例數(shù)13 17 15 14粗大運(yùn)動(dòng)商94±5 78±11a 71±8a,b 63±8a,b,c 31.128<0.001精細(xì)運(yùn)動(dòng)商94±5 80±10a 74±9a,b 65±9a,b,c 26.746<0.001

表3 不同月齡組運(yùn)動(dòng)發(fā)育異常率的比較 ［例（%）］

3 討論

WS 是一種相對罕見的微缺失疾病，原因是低拷貝DNA 重復(fù)元件在減數(shù)分裂的錯(cuò)誤配對。特定的認(rèn)知和行為特征是其主要表現(xiàn)特征的一方面，包括智力障礙和過度社交［12］。WS 患兒出現(xiàn)認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙可能與其大腦結(jié)構(gòu)和功能方面存在異常有關(guān)，導(dǎo)致認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后［13-15］。Morris等［16］發(fā)現(xiàn)75%的青年期和成年期的WS 患者存在智力障礙（智商<70），余下25%的WS患者中大多數(shù)存在臨界智力水平（智商70~79）或其他心理行為問題。本研究團(tuán)隊(duì)在早期的研究中也發(fā)現(xiàn)WS患兒（4.1~13歲）行為問題的發(fā)生率明顯高于正常兒童［17］。但對于小年齡段的WS兒童發(fā)育情況，國內(nèi)外尚缺乏相關(guān)的研究，而運(yùn)動(dòng)商是評價(jià)小年齡段兒童智能發(fā)育的一個(gè)重要指標(biāo)。

本研究測評了59 例0~24 月齡WS 患兒的運(yùn)動(dòng)發(fā)育情況，發(fā)現(xiàn)6 月齡內(nèi)WS 患兒粗大運(yùn)動(dòng)商和精細(xì)運(yùn)動(dòng)商均在正常范圍內(nèi)，6月齡后粗大運(yùn)動(dòng)商均數(shù)開始處于異常范圍內(nèi)，隨著月齡增長，粗大運(yùn)動(dòng)商和精細(xì)運(yùn)動(dòng)商數(shù)值均呈下降趨勢，到24 月齡90%以上患兒存在運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后的情況，這與Tsai等［18］的研究結(jié)果相似。Tsai等［18］采用Bayley-Ⅱ評估7例小于42個(gè)月的WS患兒，發(fā)現(xiàn)與同年齡健康兒相比，WS 患兒的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)發(fā)育水平明顯落后。此外，Kozel等［12］繪制了0~48個(gè)月的WS患兒發(fā)育里程碑，亦提示W(wǎng)S 患兒存在運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙，運(yùn)動(dòng)能力明顯落后正常發(fā)育兒童。其研究顯示W(wǎng)S兒童在8~16個(gè)月獲得獨(dú)坐的能力，16~30個(gè)月獲得獨(dú)立行走的能力，7~10個(gè)月獲得主動(dòng)取物的能力。

本研究還發(fā)現(xiàn)WS患兒的運(yùn)動(dòng)異常率隨著月齡增長而逐漸增加，到24 月齡時(shí)，粗大運(yùn)動(dòng)商和精細(xì)運(yùn)動(dòng)商異常率均超過90%，可見絕大部WS兒童存在運(yùn)動(dòng)發(fā)育異常。Mayall 等［19］對36 名12~50 歲的WS患者進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)他們的運(yùn)動(dòng)水平等同于4~5 歲正常發(fā)育兒童的運(yùn)動(dòng)水平。因此我們認(rèn)為WS患兒的運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后狀況是持續(xù)存在的，不會(huì)因?yàn)槟挲g的增長而消失，在嬰幼兒時(shí)期出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)發(fā)育問題會(huì)持續(xù)到青年期。

本研究中WS患兒在6月齡前無運(yùn)動(dòng)異常病例，但隨著月齡增長，粗大和精細(xì)運(yùn)動(dòng)商均呈顯著下降的趨勢，且粗大和精細(xì)運(yùn)動(dòng)發(fā)育異常率均隨著年齡增長而增高。粗大運(yùn)動(dòng)發(fā)育異常率在6~<12月齡組已超過50%，而精細(xì)運(yùn)動(dòng)發(fā)育異常率超過50%出現(xiàn)在12~<18 月齡組。但最終粗大和精細(xì)運(yùn)動(dòng)發(fā)育異常率在18~<24 月齡組均達(dá)到93%。這表明粗大運(yùn)動(dòng)發(fā)育異常會(huì)更早地表現(xiàn)在WS兒童中，但最終粗大運(yùn)動(dòng)和精細(xì)運(yùn)動(dòng)的異常率會(huì)趨向一致，均達(dá)到90%以上。這對我們今后制訂針對性的干預(yù)策略有重大意義。早期PDMS-Ⅱ未顯示異常時(shí)予以運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能否緩解今后運(yùn)動(dòng)能力下降的趨勢將是我們下一步的研究方向，以期最大程度利用早期干預(yù)窗口緩解后期運(yùn)動(dòng)發(fā)育異常的進(jìn)程甚至避免該情況發(fā)生。值得一提的是，PDMS-Ⅱ是一種里程碑式運(yùn)動(dòng)能力評測工具，測評對象年齡跨度較大，雖年齡上有連續(xù)性但對于小月齡兒童的測評項(xiàng)目較少，從而可能導(dǎo)致其在小月齡兒童運(yùn)動(dòng)能力監(jiān)測中靈敏度有限［20］，我們今后將會(huì)嘗試結(jié)合其他運(yùn)動(dòng)能力測評工具進(jìn)行綜合判斷。

綜上所述，本研究顯示，6 個(gè)月以內(nèi)WS 兒童未表現(xiàn)出明顯的運(yùn)動(dòng)能力落后，但隨年齡增長其運(yùn)動(dòng)能力逐漸降低，運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩率逐漸增加。因此必須做好該人群運(yùn)動(dòng)能力的隨訪工作，早期制訂干預(yù)策略以減少運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩的發(fā)生。