賀小涵，侯翠紅

作者單位：1 100037 北京,北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國家心血管病中心阜外心血管病醫(yī)院心血管內(nèi)科

Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良（EDMD）是一種罕見的肌營養(yǎng)不良類型，以早期出現(xiàn)肘部屈肌、頸部伸肌和小腿腓腸肌攣縮，伴有不同程度的心臟受累為主要表現(xiàn)[1]。心臟受累是EDMD的主要致死因素，約半數(shù)患者可發(fā)生猝死[2]，常表現(xiàn)為心律失常（房性心動(dòng)過速、房室傳導(dǎo)阻滯、室性心動(dòng)過速）和心肌病[3]。治療主要有抗心律失常藥物、起搏器植入、ICD/CRT植入等。與其他基因突變所致EDMD相比，LMNA基因突變所致的EDMD心臟受累程度更嚴(yán)重[4]，對(duì)LMNA基因突變所致EDMD心臟受累報(bào)道較少。

1 病例

患者男性，30歲，因“乏力20余年，進(jìn)行性加重”于2017年7月就診于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心內(nèi)科?；颊邔W(xué)齡前開始雙足逐漸不能著地行走；小學(xué)后右肘開始不能伸展，后發(fā)展為雙肘不能伸展；自小學(xué)3～4年級(jí)低頭不能，且逐漸加重，曾就診多家醫(yī)院未明確診斷。5年前開始出現(xiàn)陣發(fā)性心悸，主要表現(xiàn)為活動(dòng)后心悸，此次就診前當(dāng)?shù)蒯t(yī)院心電圖示心房撲動(dòng)、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯。家族史：患者兒子1歲時(shí)已有下肢爬行費(fèi)力表現(xiàn)，智力正常，暫未行心臟方面檢查。個(gè)人史無特殊，自幼體育成績差，跑跳均較同齡人差，跑步約50 m后覺雙腳重，雙下肢僵硬。父母非近親結(jié)婚，家族中無類似表現(xiàn)。體格檢查：高級(jí)神經(jīng)功能正常。雙側(cè)轉(zhuǎn)頸、聳肩肌力5級(jí)。屈頸肌力2級(jí)，伸頸肌力5級(jí)，四肢近端肌力5-級(jí)，遠(yuǎn)端5級(jí)。四肢肌肉明顯萎縮，肌張力正常。雙側(cè)肘關(guān)節(jié)攣縮，雙足不能背屈。入院檢查：肌酸激酶同工酶（CK）1074 U/L。心電圖示：心房撲動(dòng)，Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯。超聲心動(dòng)圖：左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）60%，心內(nèi)結(jié)構(gòu)及功能大致正常。初步診斷：心律失常 心房撲動(dòng) Ⅲ度房室阻滯 交界性逸博心律 肌營養(yǎng)不良可能性大。治療方案：起搏器植入，抗凝后擇期房撲消融。針對(duì)患者體征，建議基因檢測(cè)，與患者及家屬溝通，簽署基因血檢查的知情同意書?；颊呒捌涓改柑顚懟蜓獧z查的知情同意書，送檢SINOPATH DIAGNOSIS（北京信諾佰世醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所）進(jìn)行基因檢測(cè)。抽血對(duì)象為患者父母、兒子（當(dāng)時(shí)近1歲）?；驒z測(cè)方法：從受檢者外周血中提取基因組DNA，構(gòu)建基因組文庫。通過探針雜交捕獲與遺傳病相關(guān)基因的外顯子，檢出LMNA基因c.1357C＞T（p.R453W）雜合錯(cuò)義突變。行DNA聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）并測(cè)序驗(yàn)證基因突變，對(duì)PCR產(chǎn)物進(jìn)行測(cè)序，結(jié)果證實(shí)LMNA基因存在c.1357C＞T（p.R453W）雜合錯(cuò)義突變，該基因突變可導(dǎo)致所編碼的laminA/C蛋白第453個(gè)氨基酸由精氨酸突變?yōu)樯彼?。查詢UMD-LMNA變異數(shù)據(jù)庫，該位點(diǎn)為已報(bào)突變位點(diǎn)，確診為EDMD2型。同樣方法提取患者兒子全血DNA，并對(duì)其LMNA基因相同外顯子序列行PCR擴(kuò)增及測(cè)序，發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)突變（圖1），患者父母基因?qū)W檢查結(jié)果未見明顯異常（圖2）。根據(jù)患者心電圖及乏力加重表現(xiàn)，符合起搏器植入一類適應(yīng)癥[5]。植入雙腔起搏器（德國百多力公司EVIADR，電極ST60，Jt53，心室電極置入右室心尖部，心房電極置入右心房耳部），患者心電圖持續(xù)呈現(xiàn)房撲心律，給予達(dá)比加群110 mg bid抗凝治療，擬擇期行房撲消融術(shù)。

圖1 先證者（上圖）與其兒子（下圖）基因檢測(cè)結(jié)果

圖2 先證者家系

患者長期于門診隨診，2018年9月復(fù)查心電圖示房撲轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律（圖3），故未行房撲消融術(shù)，停用達(dá)比加群。長期復(fù)查心電圖均維持竇性心律。2019年8月查CK 1439.1 U/L；超聲心動(dòng)圖：LVEF 61%，心內(nèi)結(jié)構(gòu)及功能大致正常。心電圖示：心率（HR）60 次/min，竇性心律伴起搏器心律，心房心室順序起搏，起搏器感知功能良好。目前患者日常生活可自理，自覺四肢肌無力、乏力進(jìn)行性加重，上樓梯、蹲起費(fèi)力。否認(rèn)飲水嗆咳、吞咽困難。查體：四肢近端肌力4級(jí)，遠(yuǎn)端5級(jí)。肌張力正常，四肢肌肉萎縮大致同前，雙側(cè)足尖著地，肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)攣縮?；颊邇鹤樱ìF(xiàn)3歲）目前能走能跑，但蹲起困難，上樓梯費(fèi)力，智力正常，暫未行心臟方面檢查。

圖3 先證者2018年9月隨訪心電圖（HR 66 次/min，竇性心律伴起搏器心律）

2 討論

LMNA基因突變所致的Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良（EDMD）是一種較為罕見的肌營養(yǎng)不良。LMNA基因定位于1號(hào)染色體lq2l～22，其可變性RNA加工的拼接產(chǎn)物即為lamin A/C。EDMD是目前確定的與lamin A/C缺陷相關(guān)的核纖層蛋白病。一項(xiàng)薈萃分析顯示[6]，所有年齡組中EDMD的總患病率為每10萬人中0.39人，絕大多數(shù)為X連鎖隱形遺傳，少數(shù)為常染色體顯性及隱性遺傳。臨床表現(xiàn)為早期出現(xiàn)關(guān)節(jié)攣縮、慢性進(jìn)行性肌無力和肌萎縮、心臟傳導(dǎo)異常三聯(lián)征。多數(shù)患者血清CK含量高于正常水平的2～20倍，少數(shù)患者可正常[7]。

核纖層蛋白基因突變可引起擴(kuò)張型心肌病，其特點(diǎn)是以房室傳導(dǎo)阻滯為首發(fā)癥狀，心臟擴(kuò)張癥狀出現(xiàn)遲于電生理異常[8]；患者猝死率高，死因常為惡性心律失常。該患者心臟受累表現(xiàn)主要房室傳導(dǎo)阻滯為主的心律失常，且暫未出現(xiàn)心臟擴(kuò)張，符合上述心臟受累的病程特點(diǎn)。LMNA突變導(dǎo)致心律失常發(fā)病機(jī)制現(xiàn)在尚不明確，已有研究表明，核纖層蛋白導(dǎo)致的鈉電流密度減小，或核纖層蛋白基因突變導(dǎo)致的縫隙鏈接蛋白表達(dá)和定位的改變可能是導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)阻滯表現(xiàn)的機(jī)制[8]。至今發(fā)現(xiàn)的LMNA突變達(dá)到158種[9]，可以導(dǎo)致20多種不同的顯型，多屬于常染色體顯性遺傳，與心肌病相關(guān)位點(diǎn)110個(gè)，可產(chǎn)生多種心肌病臨床表型，且致病機(jī)制不盡相同。

目前國內(nèi)尚無LMNA基因c.1357C＞T（p.R453W）雜合錯(cuò)義突變相關(guān)報(bào)道，由于先證者與其兒子有類似的以四肢無力為首發(fā)臨床表現(xiàn)，故考慮其子罹患EDMD的可能性較大，且其子基因檢測(cè)顯示LMNA相同位點(diǎn)基因突變，故EDMD診斷明確。

有研究表明，在＞25歲的EDMD患者，心臟受累發(fā)生率約76%；＜25歲的患者，心臟受累發(fā)生率為10%[10]。本報(bào)道中，先證者表現(xiàn)為成年后心臟受累，故其兒子也可能出現(xiàn)遲發(fā)性心臟受累。AD-EDMD患者發(fā)生室性快速心律失常和擴(kuò)張性心肌病的概率高于XL-EDMD患者，約半數(shù)患者可發(fā)生猝死[2]。指南建議[5]，推薦對(duì)存在三度或嚴(yán)重二度房室傳導(dǎo)阻滯的神經(jīng)肌肉病變患者植入起搏器。同時(shí)，對(duì)有猝死的危險(xiǎn)因素如非持續(xù)室速、LVEF＜45%的LMNA基因突變的患者，推薦植入ICD。對(duì)于存在任何程度房室傳導(dǎo)阻滯（包括一度房室傳導(dǎo)阻滯）的肌病患者，即使無癥狀，也可考慮植入起搏器。對(duì)于LMNA突變，即使LVEF正常，也推薦植入ICD或CRT以預(yù)防惡性心律失常所致猝死。該患者有ICD植入指征，因經(jīng)濟(jì)原因未植入ICD。長期管理方面，指南建議[11]，EDMD患者應(yīng)每年隨訪心電圖、超聲心動(dòng)圖、動(dòng)態(tài)心電圖。該患者已隨訪3年，目前心率60 次/min，起搏器心律；超聲心動(dòng)圖示LVEF 60%，心臟結(jié)構(gòu)及功能大致正常。

我們報(bào)道首例LAMN突變致肌營養(yǎng)不良合并三度房室傳導(dǎo)阻滯。心律失常是LMNA突變患者主要致死因素，早期通過基因診斷出LMNA突變患者，并及時(shí)根據(jù)心律失常情況進(jìn)行起搏器、ICD/CRT治療，對(duì)于預(yù)防致死性心律失常事件至關(guān)重要。但LMNA突變類型復(fù)雜多變，基于細(xì)胞和組織特異性的分子機(jī)制仍不清晰，核纖層蛋白的功能還沒有完全掌握，需進(jìn)行更多研究來發(fā)現(xiàn)LMNA突變的各種致病機(jī)制，以實(shí)現(xiàn)臨床上用藥物阻LMNA致病機(jī)制和基因治療LMNA相關(guān)性心肌病。