鄭宇靜，黃 琳，劉雪梅，金鵬飛，張亞同，封宇飛#

(1.北京醫(yī)院藥學(xué)部，國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京市藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(北京醫(yī)院)，北京 100730； 2.北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京 100044)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種系統(tǒng)性自身免疫病，以全身多系統(tǒng)多臟器受累、反復(fù)的復(fù)發(fā)與緩解、體內(nèi)存在大量自身抗體為主要臨床特點(diǎn)，如不及時(shí)治療，會(huì)造成受累臟器的不可逆損害，最終導(dǎo)致患者死亡。SLE的病因復(fù)雜，與遺傳、性激素和環(huán)境(如病毒與細(xì)菌感染)等多種因素有關(guān)。SLE患病率的地域差異較大，目前全球SLE患病率為0～241/10萬(wàn)[1]。本研究對(duì)度我國(guó)9個(gè)城市109家樣本醫(yī)院治療SLE藥物的使用情況進(jìn)行回顧性調(diào)查分析，目的是通過(guò)對(duì)藥物使用情況的考察，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

提取2016—2020年我國(guó)9個(gè)城市(北京、成都、廣州、哈爾濱、杭州、上海、沈陽(yáng)、天津和鄭州)109家醫(yī)院的免疫用藥處方作為研究樣本。納入診斷為SLE的患者處方。本研究數(shù)據(jù)由中國(guó)藥學(xué)會(huì)《醫(yī)院處方分析》課題組提供。數(shù)據(jù)可獲得且包括不同地區(qū)的一線、二線城市，有一定的代表性。從上述109醫(yī)院2016—2020年每季度中隨機(jī)抽取非連續(xù)10個(gè)工作日處方作為研究樣本，處方來(lái)源包括門診、急診。

1.2 方法

以“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”“紅斑狼瘡”和“SLE”等臨床SLE相關(guān)診斷名稱為關(guān)鍵詞提取數(shù)據(jù)，包含以下內(nèi)容：城市、時(shí)間、科室、處方編號(hào)、報(bào)銷情況、處方來(lái)源、患者性別、患者年齡、藥品編碼、藥品通用名稱、藥品規(guī)格、藥品用法與用量、給藥頻次、給藥途徑、處方數(shù)、取藥數(shù)量、處方金額、藥品單價(jià)和處方原始診斷。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Microsoft Access 2021和Microsoft Excel 2021軟件對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦的限定日劑量(DDD)方法，根據(jù)《新編藥物學(xué)》(第18版)和《中華人民共和國(guó)藥典：臨床用藥須知》(2010年版)推薦的成人平均日劑量，確定不同品種藥物的DDD，未收載的藥物使用藥品說(shuō)明書推薦的成人常規(guī)劑量。根據(jù)不同種藥物的DDD，分別計(jì)算用藥頻度(DDDs)及限定日費(fèi)用(DDC)；統(tǒng)計(jì)藥物銷售金額排序(B)和DDDs排序(A)，計(jì)算排序比(B/A)。DDD指某藥以主要適應(yīng)證用于成年人的維持平均日劑量。DDDs為以DDD為單位的某藥的消耗量，DDDs=某藥的總用量/該藥的DDD；DDDs越大，說(shuō)明藥物的使用頻度越高，反映患者對(duì)該藥的選擇傾向性大。DDC指患者使用某藥的平均日費(fèi)用，DDC=某藥年銷售金額/該藥的DDDs。年均增長(zhǎng)率= [(止年費(fèi)用或用量/始年費(fèi)用或用量)1/年-1]×100%。B/A可客觀反映藥品銷售金額與用藥人次是否同步，其值越接近1.0，表明同步性越好，說(shuō)明其經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)效益相一致。

2 結(jié)果

2.1 處方抽樣基本情況

共抽取處方8 836 883張，納入統(tǒng)計(jì)的SLE患者處方480 886張，分別為北京47 958張(占9.97%)、成都110 149張(占22.91%)、廣州186 540張(占38.79%)、哈爾濱4 234張(占0.88%)、杭州43 160張(占8.98%)、上海42 552張(占8.85%)、沈陽(yáng)15 500張(占3.22%)、天津23 756張(占4.94%)和鄭州7 037張(占1.46%)。

2.2 患者基本情況

本調(diào)查中，性別不詳者不列入統(tǒng)計(jì)，2016—2020年9個(gè)城市109家醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的SLE患者共460 267人次，其中男性患者所占比例遠(yuǎn)低于女性患者，見(jiàn)表1。年齡不詳者不列入統(tǒng)計(jì)，2016—2020年9個(gè)城市109家醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的SLE患者共472 927人次；除2020年外，2016—2019年應(yīng)用SLE藥物的患者人次數(shù)呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)；患者的年齡主要集中于>20～60歲，且5年中患者的年齡分布非常穩(wěn)定，>20～40歲患者所占比例最高(達(dá)到了47.05%)，其次為>40～60歲患者(占比達(dá)到35.11%)，≤20歲的青少年占比為7.89%，見(jiàn)表2。

表1 2016—2020年9個(gè)城市109家醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)SLE患者的性別分布Tab 1 Distribution of genders of SLE patients in 109 medical institutions in 9 cities from 2016 to 2020

表2 2016—2020年9個(gè)城市109家醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)SLE患者的年齡分布Tab 2 Distribution of genders of SLE patients in 109 medical institutions in 9 cities from 2016 to 2020

2.3 SLE患者治療藥物的銷售金額及年均增長(zhǎng)情況

結(jié)果顯示，2016—2020年北京、成都、廣州、杭州、上海和鄭州6個(gè)城市SLE患者治療藥物的銷售金額整體呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，年均增長(zhǎng)率在4.51%～18.03%，其中鄭州的藥物銷售金額增幅最為明顯，年均增長(zhǎng)率達(dá)18.03%；而哈爾濱、沈陽(yáng)和天津SLE患者治療藥物的銷售金額則整體呈降低趨勢(shì)，年均降幅分別為-7.82%、-7.71%和-10.04%，見(jiàn)表3。

表3 2016—2020年9個(gè)城市109家醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)SLE患者治療藥物的銷售金額Tab 3 Consumption sum of therapeutic drugs for SLE patients in 109 medical institutions in 9 cities from 2016 to 2020

2.4 銷售金額排序居前10位的SLE治療藥物

本調(diào)查中，治療SLE的藥品共32種，銷售金額排序居前10位的品種見(jiàn)表4。由表4可見(jiàn)，嗎替麥考酚酯、羥氯喹和環(huán)孢素的銷售金額排序始終居前3位，且三者的銷售金額合計(jì)占比>70%，提示藥物治療SLE的主要花費(fèi)在上述3種藥品上，SLE診療指南中羥氯喹、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑為主要的3種基本藥物，本研究調(diào)查結(jié)果符合指南推薦的治療方案，但糖皮質(zhì)激素類藥物因單價(jià)低而未進(jìn)入銷售金額排序前3位；嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素、他克莫司和甲氨蝶呤的銷售金額整體呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，其中嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素和他克莫司的銷售金額增長(zhǎng)幅度較為明顯，他克莫司的銷售金額排序也由2016年的第7位升至2020年的第4位；來(lái)氟米特、甲潑尼龍(注射劑型)和白芍總苷的銷售金額整體呈降低趨勢(shì)；甲潑尼龍(口服劑型)、硫唑嘌呤的銷售金額基本穩(wěn)定，但是2020年硫唑嘌呤的銷售金額跌出前10位，被艾拉莫德取代。

表4 2016—2020年9個(gè)城市109家醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)SLE患者處方中銷售金額排序居前10位的藥品Tab 4 Top 10 drugs for SLE patients ranked by consumption sum in 109 medical institutions in 9 cities from 2016 to 2020

2.5 處方數(shù)排序居前10位藥品的DDDs、DDC及B/A

2.5.1 DDDs：2016—2020年9個(gè)城市109家醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)SLE患者處方數(shù)排序居前10位藥品的DDDs見(jiàn)表5。由表5可見(jiàn)，糖皮質(zhì)激素類藥物為治療的基本用藥；羥氯喹、潑尼松和甲潑尼龍(口服劑型)的處方數(shù)排序、DDDs排序5年來(lái)穩(wěn)居前3位，說(shuō)明其使用頻率高；羥氯喹、環(huán)孢素和他克莫司的DDDs逐年升高；白芍總苷的DDDs逐年降低。

表5 2016—2020年9個(gè)城市109家醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)SLE患者處方數(shù)排序居前10位藥品的DDDsTab 5 DDDs of the top 10 drugs for SLE patients ranked by number of prescription in 109 medical institutions in 9 cities from 2016 to 2020

2.5.2 DDC及B/A：2016—2020年9個(gè)城市109家醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)SLE患者處方數(shù)排序居前10位藥品的DDC及B/A見(jiàn)表6。由表6可見(jiàn)，他克莫司、嗎替麥考酚酯和環(huán)孢素的DDC排序居前3位；潑尼松、甲潑尼龍(口服劑型)和甲氨蝶呤的DDC較低；硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和白芍總苷的B/A接近于1.0，說(shuō)明上述3個(gè)品種的經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)效益同步性較好。

表6 2016—2020年9個(gè)城市109家醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)SLE患者處方數(shù)排序居前10位藥品的DDC及B/ATab 6 DDC and B/A of the top 10 drugs for SLE patients ranked by number of prescription in 109 medical institutions in 9 cities from 2016 to 2020

3 討論

3.1 我國(guó)9個(gè)城市SLE患者藥物治療現(xiàn)狀

本調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)9個(gè)城市SLE患者中，女性患者占比明顯高于男性患者，男女患者之比約1∶ 9，且5年來(lái)占比非

常穩(wěn)定；除2020年外，其余4年SLE患者數(shù)呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)；>20～40歲患者所占比例最高，為47.05%，該階段為女性SLE的高發(fā)年齡段，其次為>40～60歲患者(占35.11%)，≤20歲的青少年患者占7.89%。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，SLE多發(fā)于育齡女性，常見(jiàn)于15～45歲年齡段，本研究結(jié)果符合SLE流行病學(xué)發(fā)病規(guī)律[2]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，SLE在我國(guó)大陸地區(qū)的患病率為30/10萬(wàn)～70/10萬(wàn)[3-4]；男女患者之比為1∶ 10～1∶ 12[5-7]。女性發(fā)病率顯著高于男性，是SLE的發(fā)病特點(diǎn)。本調(diào)查中，男女患者之比與以往的調(diào)查結(jié)果基本相符，但男性患者所占比例相對(duì)更高。因此，對(duì)于不同地區(qū)的重點(diǎn)關(guān)注人群，應(yīng)依據(jù)本地區(qū)的特點(diǎn)有所區(qū)別，采取針對(duì)性的處理。

從藥品銷售金額角度分析，年輕人口凈流入的一線和準(zhǔn)一線城市，如北京、成都、廣州、杭州、上海和鄭州的SLE治療藥物銷售金額整體呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，與城市發(fā)達(dá)水平和SLE發(fā)病人群年齡特征相符；二線城市如哈爾濱和沈陽(yáng)在一定程度上受到了經(jīng)濟(jì)發(fā)展和年輕人口流失的影響，SLE治療藥物的銷售金額整體呈降低趨勢(shì)；天津的SLE治療藥物銷售金額整體呈降低趨勢(shì)，原因相對(duì)復(fù)雜，與醫(yī)保政策或哪類藥物的問(wèn)題有關(guān)，需進(jìn)一步詳細(xì)研究或分析。

3.2 SLE治療藥物的合理應(yīng)用

3.2.1 羥氯喹：《2020中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》中推薦羥氯喹用于除外禁忌證的全部SLE患者。羥氯喹治療SLE不僅利于控制病情，而且能改善狼瘡腎炎及神經(jīng)性狼瘡癥狀，還可以減少?gòu)?fù)發(fā)、提高生存率。本調(diào)查結(jié)果顯示，羥氯喹的銷售金額、DDDs在5年來(lái)一直呈升高趨勢(shì)，可以看出羥氯喹在SLE治療中的重要地位。隨著2017年醫(yī)改公立醫(yī)院取消藥品加成措施的全面實(shí)施，羥氯喹的DDC也逐年降低，反映出醫(yī)改在減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)方面起到了相應(yīng)的作用，帶來(lái)了明顯的社會(huì)效益。在安全性方面，長(zhǎng)期服用羥氯喹5年后，可觀察到其導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變的發(fā)生，而一些長(zhǎng)期服用和(或)使用高劑量羥氯喹、伴有肝腎疾病、同時(shí)使用他莫昔芬、有視網(wǎng)膜或黃斑疾病史、高齡等高風(fēng)險(xiǎn)人群，更易誘發(fā)視網(wǎng)膜病變。因此，應(yīng)注意對(duì)服用羥氯喹的無(wú)高風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行基線和5年后的年度眼科檢查。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的患者，服藥前和服藥后每年需要進(jìn)行1次眼科檢查[1]。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟建議，SLE誘導(dǎo)期予以羥氯喹6.5 mg/(kg·d)治療，維持治療期可考慮降低羥氯喹劑量[8]。

3.2.2 糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素是治療SLE的基礎(chǔ)用藥，其可以快速抑制機(jī)體的免疫狀態(tài)并減輕臨床癥狀。本調(diào)查結(jié)果顯示，潑尼松、甲潑尼龍(口服劑型)的DDDs排序始終居前3位，說(shuō)明了糖皮質(zhì)激素類藥物有很高的使用頻度。糖皮質(zhì)激素類藥物是國(guó)內(nèi)外指南一致推薦的控制SLE病情的基礎(chǔ)藥物，且最常用于SLE誘導(dǎo)緩解治療。潑尼松、甲潑尼龍(口服劑型)以及甲潑尼龍(注射劑型)的DDC均不高，對(duì)于患者而言壓力不大。但是，長(zhǎng)期應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素治療可引起較多不良反應(yīng)，相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率>30%，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃部不適、興奮、心悸和失眠等，嚴(yán)重的有骨質(zhì)疏松、代謝異常及不可逆性器官損傷等[9]。由于糖皮質(zhì)激素引起的不良反應(yīng)隨劑量的增加而增多，因此，臨床醫(yī)師應(yīng)盡量采用控制病情所需的最低劑量，同時(shí)應(yīng)注意避免糖皮質(zhì)激素使用不足或誤用引起的風(fēng)險(xiǎn)；及時(shí)應(yīng)用免疫抑制劑，有助于減少糖皮質(zhì)激素的用量或停用糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素減量的過(guò)程應(yīng)逐步而緩慢，避免突然停藥。臨床醫(yī)師和藥師也需要加強(qiáng)患者宣教，提高患者的用藥依從性。

3.2.3 免疫抑制劑：免疫抑制劑的使用可以降低糖皮質(zhì)激素的累計(jì)使用量及預(yù)防疾病復(fù)發(fā)[10]。對(duì)于難治性或復(fù)發(fā)性SLE患者，使用免疫抑制劑可幫助減少糖皮質(zhì)激素的使用量，控制疾病活動(dòng)，提高臨床緩解率[11-12]。本調(diào)查結(jié)果顯示，嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素、他克莫司和甲氨蝶呤的銷售金額整體呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，其中嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素和他克莫司的增長(zhǎng)幅度較為明顯，他克莫司的銷售金額排序也由2016年的第7位升至2020年的第4位。嗎替麥考酚酯對(duì)性腺影響小，但該藥對(duì)妊娠有不良影響，可增加流產(chǎn)和先天畸形的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。環(huán)孢素和他克莫司均為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，對(duì)性腺和妊娠的影響均較小，權(quán)衡利弊后可以在妊娠期使用。SLE好發(fā)于年輕女性，因此，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑應(yīng)用廣泛。但是，環(huán)孢素和他克莫司的個(gè)體差異大、相互作用較多，需要在治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)血藥濃度。從本調(diào)查中可見(jiàn)，嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素和他克莫司的DDDs也呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，反映了其在SLE的治療中占據(jù)了非常重要的位置。但是，環(huán)孢素、他克莫司和嗎替麥考酚酯的DDC較高，B/A<1，說(shuō)明其日均費(fèi)用偏高，同步性較差。另外，2個(gè)銷售金額持續(xù)增長(zhǎng)的藥品甲氨蝶呤、硫唑嘌呤的DDC小，B/A接近于1.0，說(shuō)明其價(jià)格不高，經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益同步性好。甲氨蝶呤多用于輕中度非腎臟受累的SLE患者，在改善SLE患者皮膚、關(guān)節(jié)炎癥和整體情況方面具有較好的療效。硫唑嘌呤多適用于中度SLE患者的維持期治療。免疫抑制劑種類較多，各有優(yōu)勢(shì)，應(yīng)參照患者的臨床癥狀、生育需求、藥物安全性及使用成本等情況綜合考慮，恰當(dāng)選擇免疫抑制劑。

3.2.4 生物制劑：生物制劑可以較為顯著地提高難治性或復(fù)發(fā)性SLE患者的完全緩解率和部分緩解率，可使疾病活動(dòng)度、疾病復(fù)發(fā)率有效降低和糖皮質(zhì)激素用量減少[13-16]。但目前只有貝利尤單抗獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局和我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)用于治療SLE。貝利尤單抗于2019年7月18日在我國(guó)獲得審批，持續(xù)疾病活動(dòng)(SLE疾病活動(dòng)指數(shù)>10)、血清學(xué)陽(yáng)性、有皮膚和骨骼肌肉受累表現(xiàn)的患者可能獲益更多[17]。本調(diào)查中，9個(gè)城市109家醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)涉及的32種SLE治療藥物中，貝利尤單抗僅在2020年有10張?zhí)幏?，處方?shù)排序居第28位?！?020中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》中提到，利妥昔單抗在減少糖皮質(zhì)激素用量，對(duì)頑固性狼瘡腎炎、血液系統(tǒng)受累的患者治療中有優(yōu)勢(shì)。本調(diào)查中，利妥昔單抗共有79張?zhí)幏?2016年8張，2017年5張，2018年23張，2019年19張，2020年24張)，處方數(shù)排序居第25位。雖然上述2個(gè)藥品的處方量都不大，但由該類藥物的蓬勃發(fā)展和SLE指南的變遷可以看到，生物制劑已被越來(lái)越多地嘗試用于SLE的治療。近期該類藥物的相關(guān)研究也越來(lái)越多，佐證了貝利尤單抗用于SLE患者的治療效果[18]。有關(guān)利妥昔單抗用于SLE治療的研究，既有單藥應(yīng)用，也有聯(lián)合羥氯喹、他克莫司以及聯(lián)合中藥治療的研究，為更好地了解該類藥物的特性提供了數(shù)據(jù)支持[19-22]。但生物制劑的有效性和安全性在我國(guó)SLE患者中還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.2.5 輔助用藥：白芍總苷不僅對(duì)SLE有良好的輔助治療作用，而且不良反應(yīng)輕，同時(shí)患者耐受性好，但在循證醫(yī)學(xué)方面仍需進(jìn)一步論證。本研究對(duì)9個(gè)城市治療SLE的處方分析結(jié)果顯示，白芍總苷的處方數(shù)、銷售金額和DDDs呈現(xiàn)逐年降低的趨勢(shì)。但同時(shí)，白芍總苷的B/A均接近于1.0，藥品銷售價(jià)格與患者使用同步性良好，相對(duì)較為合理。白芍總苷的銷量逐年降低，可能在一定程度上受到了醫(yī)?？刭M(fèi)的影響。近年來(lái)，監(jiān)管部門開(kāi)始嚴(yán)控輔助用藥的使用，除降低藥占比外，多地均公布了輔助用藥目錄、重點(diǎn)藥品監(jiān)控目錄，以控制輔助用藥的比例和金額，降低醫(yī)保支付的壓力。

綜上所述，隨著SLE診治水平的不斷提高，SLE患者的生存率大幅度提高[1]。本調(diào)查主要通過(guò)我國(guó)9個(gè)城市SLE患者治療藥物的使用情況，分析我國(guó)SLE治療藥物的用藥現(xiàn)狀，發(fā)現(xiàn)用藥的一些變化趨勢(shì)，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外指南、文獻(xiàn)對(duì)SLE治療藥物的使用合理性進(jìn)行相應(yīng)的分析，并對(duì)合理化應(yīng)用提出了一些建議，整體的數(shù)據(jù)基本符合我國(guó)SLE指南的用藥原則。但是本調(diào)查也有一些局限性，例如，9個(gè)城市基本上都屬于我國(guó)經(jīng)濟(jì)及醫(yī)療水平相對(duì)發(fā)達(dá)的地區(qū)，故可能存在一定的信息偏倚，并不能完全代表當(dāng)前我國(guó)的SLE治療藥物使用現(xiàn)狀。期待更多大樣本、多中心的臨床研究可以提供更多高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)，以更好地反映和解決臨床合理用藥問(wèn)題。