王穎慧，王 麗，吳 曄，魏敏吉，盧 煒，李新剛

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院兒科，北京100050； 2.北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科，北京 100034； 3.北京大學(xué)藥學(xué)院，北京 100191)

左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)為常見的抗癲癇藥，主要用于兒童及成人部分性和全面性癲癇的單藥和添加治療[1]。兒童常用劑量為15～30 mg/(kg·d)，起始劑量為10 mg/(kg·d)，最大劑量為60 mg/(kg·d)[1]。LEV為線性藥動(dòng)學(xué)，主要經(jīng)腎臟排泄，腎臟功能影響其清除率；在兒童體內(nèi)的半衰期為5～7 h，在兒童體內(nèi)的清除率比成人高30%～40%[2-6]。LEV作為兒童常見抗癲癇藥，以單獨(dú)使用及聯(lián)合用藥的方式被廣泛用于臨床，近年來關(guān)于LEV治療兒童癲癇的研究甚多[7-12]。本研究在上述研究的基礎(chǔ)上，對(duì)LEV的用藥情況、血藥濃度及療效進(jìn)行相關(guān)闡述。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2009年6月至2020年1月就診于北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科進(jìn)行規(guī)律治療的癲癇患兒202例，年齡為1個(gè)月至14歲。根據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)和腦電圖確診為癲癇，采用高效液相色譜法(HPLC)檢測(cè)LEV血藥濃度[13]；大部分患兒依從性良好。在治療期間，收集患兒資料，包括生物學(xué)資料，如姓名、性別、年齡、身高及體重等；服藥資料，如維持劑量、末次服藥時(shí)間(采集血藥濃度前最后1次服藥時(shí)間)、聯(lián)合用藥及劑量等；取血資料，如取血時(shí)間、取血次數(shù)；發(fā)作類型及頻率；治療效果等。

1.2 軟件分析

用非線性混合效應(yīng)模型(NONMEN)軟件建立群體藥效學(xué)模型，根據(jù)服藥劑量和發(fā)作頻率數(shù)據(jù)的分布采用Oracle crystal ball軟件進(jìn)行模擬，分別得到5 000個(gè)服藥劑量點(diǎn)和相對(duì)應(yīng)的發(fā)作頻率點(diǎn)。進(jìn)行最佳劑量的運(yùn)算和分析。

1.3 藥效學(xué)指標(biāo)

臨床評(píng)價(jià)抗癲癇療效(即療效評(píng)分)以維持劑量開始發(fā)作次數(shù)減少百分比為主要標(biāo)準(zhǔn)，共分為5級(jí)。1級(jí)：完全控制，無(wú)發(fā)作，發(fā)作次數(shù)減少100%；2級(jí)：顯效，發(fā)作次數(shù)減少>75%；3級(jí)：有效，發(fā)作次數(shù)減少>50%～75%；4級(jí)：效差，發(fā)作次數(shù)減少<25%～50%；5級(jí)：無(wú)效，發(fā)作次數(shù)減少<25%；分別以數(shù)字1—5表示，在軟件運(yùn)算中進(jìn)行標(biāo)注。觀察記錄療效至少2周以上(從口服維持劑量開始計(jì)時(shí))。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，不同用藥療效等計(jì)數(shù)資料采用率(%)表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒一般資料及用藥情況

患兒一般資料及用藥情況見表1。

表1 患兒一般資料及用藥情況Tab 1 General information and medication of the children

2.2 NONMEN軟件分析結(jié)果

經(jīng)過NONMEM軟件分析，可得到血藥濃度與療效評(píng)分的關(guān)系圖：隨著血藥濃度的增加，療效評(píng)分的趨勢(shì)越好；同時(shí)，可得到血藥濃度與癲癇控制概率的關(guān)系圖：癲癇控制概率為50%時(shí)，對(duì)應(yīng)的血藥濃度為24 μg/mL，當(dāng)血藥濃度達(dá)到36 μg/mL時(shí)，療效的概率增加不明顯，見圖1—2。

圖1 LEV藥物濃度與療效分級(jí)評(píng)分的關(guān)系Fig 1 Relationship between levetiracetam blood concentration and efficacy grading score

圖2 LEV藥物濃度與癲癇控制概率的關(guān)系Fig 2 Relationship between levetiracetam blood concentration and epilepsy control rate

2.3 Oracle crystal ball軟件分析結(jié)果

2.3.1 服藥劑量分布圖：LEV服藥劑量分布見圖3，橫坐標(biāo)為服藥劑量[mg/(kg·d)]，縱坐標(biāo)為其頻數(shù)分布，由圖可知，服藥劑量與頻數(shù)接近正態(tài)分布。

圖3 LEV服藥劑量分布Fig 3 Levetiracetam dose distribution

2.3.2 癲癇控制率分布圖：見圖4，橫坐標(biāo)為癲癇控制率，縱坐標(biāo)為其頻數(shù)分布，由圖可知，癲癇控制率與頻數(shù)為偏態(tài)分布。

圖4 癲癇控制率分布Fig 4 Epilepsy control rate distribution

2.3.3 最佳治療劑量分布圖：LEV服藥劑量與癲癇控制概率的關(guān)系見圖5，橫坐標(biāo)為服藥劑量[mg/(kg·d)]，縱坐標(biāo)為癲癇發(fā)作次數(shù)減少頻率。根據(jù)軟件結(jié)果，可得出LEV治療兒童癲癇的最佳用藥劑量為20～48 mg/(kg·d)。癲癇發(fā)作頻率緩解50%時(shí)，對(duì)應(yīng)的劑量為20 mg/(kg·d)；癲癇發(fā)作緩解率達(dá)到80%時(shí)，對(duì)應(yīng)的劑量為45 mg/(kg·d)。日劑量>48 mg/kg以后，癲癇發(fā)作頻率沒有明顯改變。

圖5 LEV服藥劑量與癲癇控制概率的關(guān)系Fig 5 Relationship between levetiracetam dose and epilepsy control rate

2.4 單藥及聯(lián)合用藥情況

在所收集的病例中，其中全身強(qiáng)直發(fā)作88例，部分性發(fā)作73例，痙攣發(fā)作15例，失神發(fā)作26例。LEV單藥治療75例，LEV聯(lián)合丙戊酸鈉(VPA)83例，LEV聯(lián)合拉莫三嗪(LTG)44例。LEV單藥組、LEV聯(lián)合LTG組及LEV聯(lián)合LEV組患者有效率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.37，P=0.831>0.05)，見表2。

表2 不同給藥方案患兒的療效比較Tab 2 Comparison of efficacy in children with different dose regimens

2.5 安全性

目前所收集的202例患兒中，大部分患兒耐受性良好(173例未見明顯不良反應(yīng))。出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)輕微，主要為情緒反應(yīng)(10例)、發(fā)作頻率增加(8例)和頭暈頭痛(11例)。除發(fā)作頻率增加的患兒停藥外，其余均為一過性反應(yīng)，隨著用藥時(shí)間的持續(xù)，不良癥狀消失。

3 討論

目前，臨床上對(duì)于兒童癲癇主要采用抗癲癇藥治療，兒童的生長(zhǎng)發(fā)育變化快，癲癇的發(fā)作類型及藥物治療效果都較其他年齡段更復(fù)雜[14-18]。因此，近年來對(duì)兒童癲癇常見藥物治療的臨床研究有多樣化特點(diǎn)。LEV自2007年引入國(guó)內(nèi)，目前被廣泛用于兒童癲癇的治療。本研究通過回顧性分析病例，對(duì)聯(lián)合用藥、藥物劑量、藥物療效和血藥濃度等進(jìn)行綜合分析。本研究中，全身強(qiáng)直發(fā)作88例，部分性發(fā)作73例，痙攣發(fā)作15例，失神發(fā)作26例；LEV單藥治療75例，LEV聯(lián)合VPA 83例，LEV聯(lián)合LTG 44例；用SPSS 23.0軟件的χ2檢驗(yàn)分析不同用藥的療效，結(jié)果顯示，LEV單藥與LEV聯(lián)合LTG及LEV的療效無(wú)明顯差異。

本研究建立了我國(guó)兒童LEV群體藥動(dòng)學(xué)模型及經(jīng)濟(jì)性分析[19]。體重為影響我國(guó)兒童LEV清除率的最重要因素，年齡和聯(lián)合用藥也有影響[20]。在此基礎(chǔ)上，經(jīng)過NONMEM軟件對(duì)LEV的服藥劑量、聯(lián)合用藥、血藥濃度和藥效學(xué)進(jìn)行分析，隨著血藥濃度的增加，療效評(píng)分的趨勢(shì)越好。同時(shí)，使用Oracle crystal ball軟件進(jìn)行分析，根據(jù)LEV服藥劑量和癲癇控制概率數(shù)據(jù)的分布進(jìn)行模擬，分別得到5 000個(gè)服藥劑量點(diǎn)和相對(duì)應(yīng)的癲癇控制概率點(diǎn)。癲癇控制概率為偏態(tài)分布，服藥劑量為近正態(tài)分布，可以得出發(fā)作頻率緩解50%時(shí)，對(duì)應(yīng)的劑量為20 mg/(kg·d)；發(fā)作緩解率達(dá)到80%時(shí)，對(duì)應(yīng)的劑量為45 mg/(kg·d)；日劑量>48 mg/kg以后，發(fā)作頻率沒有明顯改變。LEV單藥治療兒童癲癇的有效血藥濃度為12～46 μg/mL，單藥治療成本低，患者依從性好，藥品不良反應(yīng)少，因此，提倡LEV單藥治療兒童癲癇。若臨床效果不佳，可聯(lián)合應(yīng)用其他抗癲癇藥。

服用LEV控制癲癇效果良好的患兒，在血藥濃度檢驗(yàn)值參考區(qū)間之內(nèi)，隨著藥物濃度接近高限，不良反應(yīng)發(fā)生率升高。隨著藥物濃度接近低限，臨床效果則相對(duì)不明顯。血藥濃度高者，療效相對(duì)好。但因?yàn)閭€(gè)體差異，患兒對(duì)藥物的反應(yīng)不同，低血藥濃度下臨床療效好或低血藥濃度下出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)的情況也存在，高血藥濃度下臨床療效不佳或無(wú)藥品不良反應(yīng)亦有發(fā)生。因此，在患兒治療過程中，針對(duì)每例患兒制定不同的方案，個(gè)體化治療很重要。藥物的血藥濃度、服藥劑量等，只是藥物治療過程中參考的1個(gè)方面。應(yīng)密切關(guān)注患兒對(duì)藥物的反應(yīng)，根據(jù)臨床效果、藥物濃度，調(diào)節(jié)用藥劑量，觀察不良反應(yīng)，達(dá)到有效控制癲癇發(fā)作的目的。

癲癇的治療過程是多方面、多因素互相影響，與發(fā)作類型、藥物劑量、藥物濃度、依從性、病程和生活習(xí)慣等密切相關(guān)。在數(shù)據(jù)搜集過程中，病例樣本量偏少為本研究的不足之處。但本研究從血藥濃度、用藥劑量方面進(jìn)行了分析和闡述，盡量為一線醫(yī)師提供有意義的信息作為參考。