黃職錢，楊一瑩，馬玉臣，張冬菊

山東大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，濟南 250100

格氏試劑(Grignard reagent)是一類有機鎂鹵化物的統(tǒng)稱，通常表示為R-MgX，由法國化學(xué)家維克多·格林尼亞(Victor Grignard)在1900年發(fā)現(xiàn)[1]。格氏試劑的出現(xiàn)，在有機合成領(lǐng)域具有里程碑的意義[2]，它將烷基由親電基團轉(zhuǎn)變?yōu)橛H核基團，成為構(gòu)建碳-碳鍵的重要手段，是有機合成化學(xué)中應(yīng)用最多的有機化學(xué)試劑之一，意義重大、影響深遠(yuǎn)，被列入基礎(chǔ)有機化學(xué)教科書，其發(fā)明人格林尼亞因此獲得了1912年諾貝爾化學(xué)獎。

格氏試劑中Mg-C鍵是強極性共價鍵，富電子的碳具有很強的堿性和親核性，化學(xué)性質(zhì)極為活潑。格氏試劑最典型的反應(yīng)是與羰基化合物的親核加成反應(yīng)，形成醇鎂鹽，經(jīng)水解后得到相應(yīng)的醇。該反應(yīng)可以在羰基碳原子上引入一個烴基，使醛酮碳鏈延長，成為合成各種復(fù)雜的伯、仲、叔醇的重要策略。格氏試劑與羰基化合物除了發(fā)生親核加成反應(yīng)((1)式)之外，還涉及一些競爭的副反應(yīng)，主要包括羰基化合物的還原反應(yīng)((2)式)和烯醇化反應(yīng)((3)式)等，這些副反應(yīng)的存在是導(dǎo)致主產(chǎn)物產(chǎn)率不夠理想的關(guān)鍵因素[3]。

盡管格氏試劑的使用已有100多年的歷史，但由于其結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性致使人們對其反應(yīng)機理的認(rèn)識仍不夠清晰，缺乏共識[3]。教科書[4]中對這些反應(yīng)的介紹，僅是簡單地進行定性描述，如圖1所示，用格氏試劑的化學(xué)式R-MgX描述其與醛酮的反應(yīng)機理，缺乏詳細(xì)的定量信息。

圖1 EtMgBr和CO(iPr)2的親核加成反應(yīng)、還原反應(yīng)和烯醇化反應(yīng)

最近，Eisenstein和Cascella課題組通過量子化學(xué)計算和從頭算分子動力學(xué)模擬研究了甲基氯化鎂格氏試劑(CH3MgCl)與乙醛和芴酮的加成反應(yīng)[5]，獲得了一些關(guān)于反應(yīng)機理的新結(jié)果，在學(xué)術(shù)界引起了較大反響，“phys.org”網(wǎng)站以“The 120-year old cold case for the Grignard reaction is finally solved”為題，對該工作進行了專題報道[6]；“高分子科學(xué)前沿”(入選“2020學(xué)術(shù)公眾號100強”)媒體號也以“諾獎‘格氏試劑’之謎終獲解！或?qū)⒏陆炭茣?？”為題，對該工作進行了詳細(xì)介紹[7]。Eisenstein和Cascella等研究者的主要發(fā)現(xiàn)是，格氏試劑在四氫呋喃溶劑中由于Schlenk平衡[8]((4)式)的存在，可通過多種形式同時與醛酮發(fā)生親核加成反應(yīng)，四氫呋喃溶劑對反應(yīng)有明顯的促進作用。

Eisenstein和Cascella課題組的最新研究成果，改進了人們對格氏試劑與羰基化合物親核加成反應(yīng)的理解。文獻(xiàn)調(diào)研表明，對于格氏試劑與羰基化合物的還原反應(yīng)和烯醇化反應(yīng)，尚未有公開報道的理論研究。本文以(1)-(3)式所示的反應(yīng)為例，通過量子化學(xué)計算系統(tǒng)研究乙基溴化鎂和二異丙基酮的反應(yīng)，以期澄清反應(yīng)的分子機理，定量描述反應(yīng)的動力學(xué)和熱力學(xué)性質(zhì)，加深對格氏試劑與羰基化合物反應(yīng)性能的理解。

1 模型和計算方法

如(1)-(3)式所示，研究對象為乙基溴化鎂(EtMgBr)與二異丙基酮(CO(iPr)2)的反應(yīng)，溶劑為乙醚[9]。根據(jù)(4)式所示的Schlenk平衡，EtMgBr和MgEt2在乙醚溶劑中平衡共存，因此，計算考慮了EtMgBr和MgEt2兩種組分的有機鎂與CO(iPr)2的反應(yīng)。為便于描述，將CO(iPr)2中羰基C原子和參與反應(yīng)的三級C原子分別標(biāo)記為C1和C2，EtMgBr中亞甲基C原子和甲基C原子分別標(biāo)計為Cα和Cβ，如圖1所示。

本研究基于密度泛函理論，使用M062X泛函[10]和6-311G(d,p)標(biāo)準(zhǔn)基組[11]對全部穩(wěn)定點進行了結(jié)構(gòu)優(yōu)化和頻率計算，確保局域最小點沒有虛頻，過渡態(tài)(一級鞍點)有且僅有一個虛頻，并通過內(nèi)稟反應(yīng)坐標(biāo)(IRC)[12]分析，確認(rèn)了每個過渡態(tài)連接的反應(yīng)物和產(chǎn)物。應(yīng)用PCM連續(xù)介質(zhì)模型[13]評估了溶劑化效應(yīng)，在乙醚溶劑中對穩(wěn)定點進行了全構(gòu)型優(yōu)化。全部計算使用Gaussian 16程序[14]完成。

2 結(jié)果與討論

2.1 乙基溴化鎂和二異丙基酮的反應(yīng)

非顯含溶劑情況下，計算的反應(yīng)機理及勢能面上各穩(wěn)定點的相對能量示于圖2a。反應(yīng)從EtMgBr與CO(iPr)2的配位開始，形成絡(luò)合物1a，放熱43.1 kJ·mol?1，將該絡(luò)合物的相對能量設(shè)置為參考點。圖中黑色路徑表示格氏試劑與羰基化合物的親核加成反應(yīng)，EtMgBr的Cα親核進攻CO(iPr)2的C1，同時羰基O進攻Mg，形成四元環(huán)狀過渡態(tài)TS1a，其相對能量為96.1 kJ·mol?1，得到醇鎂鹽產(chǎn)物2a，放熱21.3 kJ·mol?1。藍(lán)色路徑表示羰基化合物的還原反應(yīng)，EtMgBr上的Cβ-H遷移到CO(iPr)2的C1上，同時羰基O進攻Mg，形成六元環(huán)過渡態(tài)TS2a，克服98.2 kJ·mol?1的能壘，形成還原產(chǎn)物3a和乙烯，吸熱20.9 kJ·mol?1。紅色路徑表示烯醇化過程，CO(iPr)2中的C2-H遷移到EtMgBr的Cα上，同時羰基O進攻Mg，形成六元環(huán)狀過渡態(tài)TS3a，該過程需克服118.3 kJ·mol?1的能壘，得到烯醇化產(chǎn)物4a和乙烷,放熱2.9 kJ·mol?1。這些結(jié)果表明，烯醇化反應(yīng)顯然是不利的，似乎可以解釋實驗觀察到的極少量烯醇化產(chǎn)物，但親核加成和還原過程的能壘僅相差2.1 kJ·mol?1，是相互競爭的反應(yīng)，這與實驗結(jié)果不符，實驗報道的親核加成產(chǎn)物與還原產(chǎn)物之比為77 : 21[9]，即反應(yīng)明顯有利于親核加成反應(yīng)。

圖2 EtMgBr與CO(iPr)2發(fā)生親核加成(黑色)、還原反應(yīng)(藍(lán)色)和烯醇化反應(yīng)(紅色)的勢能剖面圖

根據(jù)Eisenstein和Cascella的研究[5]，溶劑對反應(yīng)有重要影響，因此進一步考慮了顯含溶劑的情況。計算發(fā)現(xiàn)，EtMgBr與乙醚(Et2O)分子的配位是一個放熱過程，其中兩分子Et2O配位形成四面體配合物是熱力學(xué)最有利的過程，放熱88.9 kJ·mol?1，如(5)式所示。

顯含溶劑的計算結(jié)果示于圖2b，將兩分子Et2O配位的格氏試劑1b設(shè)置為能量參考點。反應(yīng)從配體交換開始，CO(iPr)2取代一個Et2O分子，形成中間體2b，吸熱13.0 kJ·mol?1。2b分別經(jīng)過TS1b、TS2b、TS3b發(fā)生親核加成、還原反應(yīng)和烯醇化反應(yīng)，從計算的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)參數(shù)，可以看出，Et2O分子在反應(yīng)中是形式上的“旁觀者”，相應(yīng)的能壘分別為91.5、93.6和113.3 kJ·mol?1，這些結(jié)果與圖1中未考慮溶劑參與反應(yīng)的情況相比，能壘降低約5 kJ·mol?1，但三個反應(yīng)的相對能壘定性沒有變化，例如，TS1b與TS2b的能壘依然僅相差2.1 kJ·mol?1。

2.2 二乙基鎂和二異丙基酮的反應(yīng)

如(4)式所示，格氏試劑在溶劑中存在Schlenk平衡，乙基溴化鎂EtMgBr與二烷基鎂MgEt2共存。MgEt2中的烷基類似于格氏試劑中的烷基，具有強親核性。因此，我們以MgEt2和CO(iPr)2為反應(yīng)底物，重新對上述三個反應(yīng)進行了計算，結(jié)果示于圖3，其中圖3a和3b分別描述非顯含溶劑和顯含溶劑的情況。

非顯含溶劑時，將MgEt2與CO(iPr)2的配位物1c設(shè)置為能量參考點。親核加成、還原反應(yīng)和烯醇化反應(yīng)分別經(jīng)過TS1c、TS2c和TS3c得到相應(yīng)的產(chǎn)物，對應(yīng)的能壘分別為81.9、85.7和99.9 kJ·mol?1。與EtMgBr的反應(yīng)(圖2a)相比，能壘降低約12-18 kJ·mol?1。

顯含溶劑時，三個反應(yīng)的能壘分別進一步降低到69.0、76.9和97.0 kJ·mol?1，與EtMgBr對應(yīng)的三個反應(yīng)(圖2b)相比能壘更低，特別是更有利于親核加成反應(yīng)，使其能壘比還原反應(yīng)低7.9 kJ·mol?1。

將圖3與圖2比較，可以發(fā)現(xiàn)，MgEt2比EtMgBr更容易與CO(iPr)2發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)的能壘更低，放熱更多。這些結(jié)果區(qū)別于教科書中對反應(yīng)機理的定性描述(圖1)。另外，對于本文研究的反應(yīng)體系，根據(jù)阿倫尼烏斯公式，無論用EtMgBr或MgEt2作為反應(yīng)底物，無論非顯含溶劑或顯含溶劑的反應(yīng)，均是親核加成反應(yīng)最為有利，其次是還原反應(yīng)，烯醇化反應(yīng)的能壘最高，不能與親核加成和還原反應(yīng)競爭。這些結(jié)果與實驗觀察基本吻合，實驗發(fā)現(xiàn)親核加成產(chǎn)物產(chǎn)率為77%，還原產(chǎn)物產(chǎn)率為21%，而烯醇化產(chǎn)物產(chǎn)率僅為2%[9]。

圖3 EtMgBr與CO(iPr)2發(fā)生親核加成(黑色)、還原反應(yīng)(藍(lán)色)和烯醇化反應(yīng)(紅色)的勢能剖面圖

2.3 烷基取代基和溶劑對反應(yīng)性能的影響

如上所述，MgEt2比EtMgBr更容易與CO(iPr)2反應(yīng)，并且Et2O溶劑在Mg中心的配位使反應(yīng)的能壘進一步降低。這些結(jié)果與取代基及醚配體的電子性質(zhì)有關(guān)，EtMgBr中Br是吸電子取代基，而MgEt2中Et是給電子取代基、Et2O是富電子配體，上述三個反應(yīng)均涉及Mg-C鍵的異裂，給電子取代基(Et)和富電子配體(Et2O)配體有利于Mg-C鍵的極化和異裂，從而使反應(yīng)更容易進行。為定量理解烷基取代基和溶劑對反應(yīng)性能的影響，進一步計算了MgEt2和EtMgBr中Mg-C鍵異裂過程的焓變，比較了Et2O配位數(shù)對焓變的影響，結(jié)果列于表1。可以看出，當(dāng)?shù)孜锵嗤瑫r，隨著Et2O溶劑配位數(shù)的增加，Mg-C鍵異裂的解離能顯著降低；當(dāng)Et2O配位數(shù)相同時，EtMgBr中Mg-C鍵的解離能明顯高于MgEt2中Mg-C的鍵解離能。因此，MgEt2中的Mg-C鍵較弱，更容易斷裂，反應(yīng)能壘更低，反應(yīng)更容易進行。

表1 EtMgBr和Mg(Et)2中Mg-C鍵異裂的鍵解離能

3 結(jié)語

基于密度泛函理論計算，系統(tǒng)研究了乙基溴化鎂和二異丙基酮的親核加成反應(yīng)、還原反應(yīng)和烯醇化反應(yīng)。計算結(jié)果表明，相關(guān)的反應(yīng)機理與教科書中描述的反應(yīng)機理不同，MgEt2比EtMgBr具有更高的反應(yīng)活性，是反應(yīng)的主要活性組分；Et2O溶劑對反應(yīng)性能有重要影響，通過與Mg配位促進Mg-C鍵極化，使反應(yīng)更容易發(fā)生；親核加成反應(yīng)最容易發(fā)生，其次為還原反應(yīng)，烯醇化反應(yīng)最困難。理論結(jié)果為深刻理解格氏試劑與羰基化合物的反應(yīng)提供了一定的理論依據(jù)。