童玉璽 通標標準技術服務（上海）有限公司 （上海 200233）

內容提要：通過對有關醫(yī)療器械包裝標準和指南的解讀，旨在幫助讀者為更好開展醫(yī)療器械包裝的風險管理和生物學評價提供幫助。

醫(yī)療器械作為特殊商品，要求其安全、有效[1]。醫(yī)療器械包裝尤其是無菌屏障系統(tǒng)作為器械整體的一部分，對其包裝材料的生物相容性同樣有著特殊的要求。本文通過對有關法規(guī)和指南中相關內容的解讀，希望為讀者正確理解和進行醫(yī)療器械包裝的生物相容性評價提供較全面的參考信息。

1.醫(yī)療器械包裝生物相容性評價的意義

器械包裝材料與醫(yī)療器械的相容性是許多監(jiān)管機構的要求。多數(shù)醫(yī)療器械都是與人體直接或者間接接觸，可能會產(chǎn)生生物相容性的問題。因此，與醫(yī)療器械直接接觸的初級（一級）包裝材料必須進行評估，以確保它們不會對醫(yī)療器械的物理、化學或生物特性產(chǎn)生負面影響，從而保證人體接觸和使用的安全性。標準“ISO 11607-1（GB/T 19633.1）材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求”[2]中明確要求：包裝中使用的材料對與之接觸的醫(yī)療器械無不良影響，并且需要進行生物相容性和毒理學特性的項目評估和考察。此評估可能包括對包裝材料相關信息的收集，經(jīng)驗和文獻的研究，一系列化學測試和生物測試以及毒理學的安全評估。這種評估也可能會得出這樣的結論：如果收集的信息充分，能夠證實包裝與已上市產(chǎn)品的包裝生物等同，或者與設計包裝具有相同的安全使用歷史，則無需進行測試。因此，包裝相容性評價是器械相容性評價有機整體的一部分，對于安全用械有著重要的意義。

2.醫(yī)療器械包裝生物相容性評價的標準和指南

目前，ASTM F2475-20[3]是直接關于醫(yī)用器械包裝材料生物相容性評價的指南，最新版（2020年版）是根據(jù)ISO 10993-1:2018[4]原則和理念，對前一版指南（2011年版）在使用范圍、術語定義、評價流程以及信息性附錄等內容上，進行了全面更新。其中，信息性附錄（見表1）根據(jù)包裝和器械的接觸性質和風險分為3類，并給出每類包裝需要考察的生物相容性試驗項目，對包裝和器械生產(chǎn)廠家都有實際的參考意義。其中，對于液體醫(yī)療器械的包裝歸屬于高風險類別，需要額外進行可浸提物和可瀝濾物的考察和評估。

表1. 信息性的附錄——生物相容性試驗指南

ASTM F2475-20指南只是一個框架性標準，沒有包裝生物相容性評價的具體實施方案和細則。但是，如果對包裝進行了風險評估，則包裝材料的生物相容性評價可以參考器械的標準和指南執(zhí)行。例如，ISO 10993-1（GB 16886-1）是針對接觸人體的醫(yī)療器械生物相容性評估的標準，雖然不直接適用于包裝，但其原理和指導思想可以用來包裝的生物相容性評價，也滿足ISO 11607-1的總體要求。如果需要申報FDA，則可以直接參考FDA《CDRH 2020 ISO 10993-1生物相容性使用指南》[5]進行評估。此外，如果高風險的包裝需要進行可浸提物和可瀝濾物評估，可以根據(jù)標準《ISO/TS 21726:2019毒理學關注閾值在醫(yī)療器械成分生物相容性評價中的運用》[6]以及《ISO 10993-18:2020風險評估過程中的醫(yī)療器械材料化學表征》[7]等標準進行。如果化學表征的結果需要進行毒理評估，則可以參考《ISO 10993-17可瀝濾物允許限量的建立》[8]等標準進行。

3.醫(yī)療器械包裝生物相容性評價的流程

雖然醫(yī)療器械包裝只是與患者間接接觸，其生物相容性評估不太可能超過直接或間接接觸患者的器械的要求，但由于醫(yī)療器械包裝種類及形式的多樣，人們逐漸認識到，需要根據(jù)風險評估的結果，決定是否進行相關的測試以及證明所選測試的合理性，來支持包裝材料的安全性。

參考最新的ASTM F2475-20、ISO 10993-1:2018和FDA相關指南，筆者總結醫(yī)療器械包裝材料生物相容性評估流程大體如下。

3.1 收集有關信息資料

包裝材料生物相容性評估和器械類似，優(yōu)先需要搜集各種資料信息，包括但不限于：材料的牌號、成分組成、加工工藝、使用的加工助劑和添加劑，與器械的接觸方式、時間、性質，包裝的種類和形式，以及包裝和材料的使用歷史、文獻收錄等。信息資料越多越全，風險評估越容易，可能需要的額外測試越少。

3.2 進行有關風險評估

根據(jù)搜集到各種文獻資料信息，對整個最終包裝形式進行風險評估。如果現(xiàn)有資料能夠證明，包裝與已上市產(chǎn)品存在材料等同（物理、化學等同），同時能證明毒理等同，則說明整個包裝生物等同；或者經(jīng)過風險評估，設計包裝與已上市產(chǎn)品具有相同的安全使用歷史，則無需進行任何測試。如果以上信息不足，則需要根據(jù)情況進行適當?shù)倪M一步研究或者測試，以進一步提供相關信息進行評估。

3.3 選擇有關測試項目

如果風險評估后包裝材料不等同，則需要根據(jù)包裝與器械產(chǎn)品的接觸性質，選擇適當?shù)臏y試來證明材料的安全性。例如：如果產(chǎn)品和包裝材料之間無直接或間接接觸，則只需要進行材料鑒定（紅外鑒別等）和簡單的化學測試（提取溶液的不揮發(fā)殘渣、紫外吸收等）即可；如果產(chǎn)品和包裝材料之間只是固體形式的直接接觸，則除了以上測試項目外，還需要對包材的粒子和細胞毒性等項目進行考察；如果器械和包裝材料有半固體、液體或其組合形式的直接接觸，這種接觸方式風險很高，則另外需要對包材進行化學表征分析中的可浸提物與可瀝濾物的研究和評估。由于科學完整的可浸提物與可瀝濾物研究，只能代替和豁免涉及到全身性反應的生物測試部分，例如急性全身性毒性、亞急性全身性毒性、亞慢性全身性毒性、慢性全身性毒性、致癌性、基因毒性、生殖發(fā)育毒性等，所以細胞毒性、皮膚刺激、致敏以及血液相容性、植入實驗中對組織的局部影響部分，則可能需要額外的測試來支持包裝材料的監(jiān)管應用。

3.4 化學成分的毒理評估

科學合理的可浸提物與可瀝濾物研究，一般都會識別、鑒定和量化出一些可浸提物（潛在的可瀝濾物）或者可瀝濾物，這些物質是否超出人體可接受限度，需要有經(jīng)驗的毒理專家進行毒理評估。結合各種毒理數(shù)據(jù)庫和個人的經(jīng)驗，毒理專家會計算這些物質的毒性，并評估其安全性。如果沒有毒理學數(shù)據(jù)或者毒理數(shù)據(jù)不全，不能進行毒理評估，則需要對可浸提物或可瀝濾物進行毒代動力學研究。

3.5 生物相容性的總結

根據(jù)以上收集的包材有關的物理、化學、毒理等信息，結合生物風險評估結果以及化學表征分析或/和生物相容性測試，再結合毒理評估結果（可能適用），就可以形成一份完整的關于包裝材料的生物相容性風險評估報告。

4.化學表征分析

4.1 化學表征分析與生物相容性評價的關系

化學表征分析是生物風險評估和生物相容性評價的一部分。當包材有關的物理、化學、毒理等信息收集不全時，需要根據(jù)生物風險評估結果，決定是否需要做生物相容性測試（包括化學表征分析和生物試驗）。毒理風險評估的核心是需要了解和闡明產(chǎn)生毒性的物質信息和定量結果，而不是動物實驗的定性結果，所以化學表征分析優(yōu)先于生物試驗。不過單純的化學表征分析一般不足以證明材料的等同性和生物相容性，需要結合毒理學資料、材料的物理學特征、后續(xù)處理方式、器械的臨床用途、包材和器械的接觸形式以及合適的生物試驗等進行綜合評估。

4.2 化學表征分析的內容

化學表征分析內容廣泛，包含各種物理和化學測試類型。物理分析項目包括：傅里葉變換紅外光譜鑒別、掃描電子顯微鏡進行的材料表面形態(tài)分析等；化學分析包含非特異成分分析，例如提取溶液的不揮發(fā)殘渣、紫外吸收、總有機碳含量等，以及特異性成分分析，例如可浸提物與可瀝濾物的研究。建議讀者參考有關標準和指南，以確定是否需要進行測試來解決這些評估，以及哪些評估適用于給定的包裝應用。

4.3 可浸提物與可瀝濾物研究方法和步驟

4.3.1 概述。可浸提物與可瀝濾物研究是化學表征分析中的一個重要內容。對于高風險的醫(yī)療器械包裝，如果使用了全新的材料、生產(chǎn)過程中使用了新的化學物質（加工助劑）或常規(guī)的生物相容性研究中發(fā)現(xiàn)了預期外的現(xiàn)象和反應，亦或含有已知毒性的物質，但是通過傳統(tǒng)的生物相容性實驗不能闡明和降低毒性風險時，可浸提物與可瀝濾物研究就成了必要的一個環(huán)節(jié)。

4.3.2 相關的資料信息收集。醫(yī)療器械包裝由各種材料組成，對材料的了解也是建立器械化學等同性的起點。由于包裝生產(chǎn)過程中會用到各種加工助劑和添加劑，這些化學物質是可浸提物和瀝濾物的來源。這些信息可以通過供應商信息或文獻綜述收集，了解和確定材料的相關信息，有助于可浸提物和瀝濾物的評估和研究。如果信息不可得，也可以通過直接測試包裝材料來生成信息。

4.3.3 可浸提物與可瀝濾物研究的方案設計。作為毒理評估和生物相容性評價的一部分，可浸提物與可瀝濾物研究的方案設計必須科學完整合理，否則得到的研究結果并不能反映材料的真實情況，從而影響生物相容性的準確評估。方案設計要通過對器械和包裝信息資料的全面了解，選擇合適的提取溶劑、提取方式和提取條件，選取適當精度的設備和儀器對提取物中的有關物質進行準確定性和定量，并進行毒理評估和生物相容性評價。

4.3.4 可浸提物與可瀝濾物研究的過程。包裝材料的可浸提物與可瀝濾物研究，可以參考醫(yī)療器械有關的標準和指南進行，例如ISO 10993-18:2020[6]、《醫(yī)療器械已知可瀝濾物測定方法驗證及確認注冊技術審查指導原則》[9]、《醫(yī)療器械未知可瀝濾物評價方法建立及表征技術審查指導原則（征求意見稿）》[10]等。包材中存在的化學成分，可能是有意添加的已知物質，例如抗氧化劑等添加劑；也可能是無意存在的未知物質，例如一些雜質或已知成分的降解產(chǎn)物等。因此，需要通過掃描法對提取液中所有的可浸提物進行研究，對超過分析評估閾值的化合物進行識別、鑒定和半定量，提供毒理評估所需要的化學信息。

可浸提物包含有機物和無機物。有機可浸提物又可根據(jù)其揮發(fā)性分為三類：揮發(fā)性有機物、半揮發(fā)性有機物和不揮發(fā)性有機物，分別需要使用頂空氣相色譜-質譜法、氣相色譜-質譜法、液相色譜-質譜法等聯(lián)用技術進行掃描分析定量。如果需要鑒定未知物的機構，還需要用到高分辨質譜聯(lián)用儀和飛行時間質譜聯(lián)用儀。用于分離和檢測策略的準確組合取決于可提取有機物的性質，因為沒有單一色譜法適用于廣泛的有機可浸提物。無機物主要包含金屬元素雜質，可以通過電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法和電感耦合等離子體質譜法進行掃描分析和測定。

5.小結

醫(yī)療器械包裝，尤其是對高風險醫(yī)療器械的包裝進行生物相容性的評估，是很多法規(guī)和標準的要求，需要引起行業(yè)的重視。本文希望通過包裝的生物相容性評價和生物相容性試驗的選擇，為醫(yī)療器械的生物安全提供保障，同時也為高端醫(yī)療器械的研發(fā)和上市加快進程。