曾祥衛(wèi) 王思倫 郭嘉杰＊ 王小良 林卓立

1 廣東省藥品監(jiān)督管理局審評(píng)認(rèn)證中心 （廣東 廣州 510080）

2 深圳市銥硙醫(yī)療科技有限公司 （廣東 深圳 518057）

內(nèi)容提要：阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s Disease，AD）發(fā)病率隨著社會(huì)人口老齡化加劇呈上升趨勢(shì)，給社會(huì)帶來(lái)沉重公共衛(wèi)生資源負(fù)擔(dān)，《阿爾茨海默病創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)中國(guó)專家共識(shí)》強(qiáng)調(diào)AD應(yīng)著力于早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防，而臨床現(xiàn)狀是AD的診斷率低且漏診率高。臨床中對(duì)AD診斷首選的影像學(xué)檢查方法是磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI），而人工智能應(yīng)用于影像診斷近年來(lái)一直是全球醫(yī)療器械業(yè)界的熱點(diǎn)。為此著重回顧AD各模態(tài)MRI影像學(xué)表現(xiàn)和基于MRI的人工智能在AD輔助診斷的應(yīng)用研究，以及國(guó)內(nèi)外相關(guān)人工智能軟件審批現(xiàn)狀，以期為我國(guó)AD輔助診斷軟件監(jiān)管的完善帶來(lái)參考。

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s Disease，AD）是最常見(jiàn)的癡呆類型，其發(fā)病占此類疾病的60%～80%[1,2]。 淀粉樣蛋白（Amyloid -Protein，A ）在神經(jīng)細(xì)胞外聚集沉淀形成老年斑，以及 蛋白過(guò)度磷酸化造成微管損傷和神經(jīng)原纖維纏結(jié)是AD兩個(gè)重要病理特征，此外還有溝回增寬、腦萎縮、神經(jīng)元大量丟失和膠質(zhì)增生、新皮質(zhì)的神經(jīng)元密度下降、顳葉的神經(jīng)元丟失嚴(yán)重和炎癥等[3]。藥物臨床試驗(yàn)共識(shí)定義AD是一個(gè)連續(xù)的臨床生物學(xué)實(shí)體，包括從無(wú)癥狀及病理改變的正常狀態(tài)到無(wú)癥狀有輕度病理改變的臨床前期AD階段，再到出現(xiàn)記憶力下降及中度AD病理改變及臨床表現(xiàn)的癡呆階段[3]。

《世界阿爾茨海默病報(bào)告2021》[2]指出，全世界有5500多萬(wàn)人患有AD及其他癡呆，而全球?qū)嶋H確診的患者可能不到25%，預(yù)計(jì)到2030年AD及其他癡呆患者將達(dá)到7800萬(wàn)。宣武醫(yī)院賈建平教授等[4]開(kāi)展一項(xiàng)橫斷面研究顯示，中國(guó)≥60歲老年人中，有1507萬(wàn)患有癡呆癥，983萬(wàn)患有AD，392萬(wàn)患有血管性癡呆癥，132萬(wàn)患有其他類型癡呆癥。

賈建平教授等[5]聯(lián)合調(diào)查結(jié)果顯示，2015年我國(guó)癡呆患者人均費(fèi)用19144.36美元，估計(jì)總花費(fèi)為1677.4億美元，其中間接費(fèi)用占51.87%，非醫(yī)療直接花費(fèi)占15.62%，直接醫(yī)療費(fèi)用占32.51%。過(guò)去30年間，我國(guó)因AD導(dǎo)致死亡的順位從1990年的第10位上升至2019年的第5位，已成為嚴(yán)重危害我國(guó)人群健康的重大疾病和社會(huì)問(wèn)題[6]。

AD治療策略從AD癡呆的治療階段前移至AD臨床前期的預(yù)防已是專家共識(shí)。美國(guó)國(guó)立老化研究所和阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（National Institute on Aging-Alzheimer?s Association，NIA-AA）2011診斷指南提出對(duì)于AD病理生理標(biāo)志物的篩查和干預(yù)將延緩其50%進(jìn)程，把65歲人群患AD的風(fēng)險(xiǎn)從10.5%降到5.7%[7]。投資開(kāi)發(fā)安全且有效的早期篩查、診斷、治療和預(yù)防干預(yù)措施以減輕AD社會(huì)整體負(fù)擔(dān)是合理的。

1.影像學(xué)檢查是阿爾茨海默病診斷與鑒別的重要手段

1.1 阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制

時(shí)至今日，已經(jīng)提出了許多關(guān)于AD病因的理論，包括遺傳學(xué)因素學(xué)說(shuō)、A 學(xué)說(shuō)、中樞膽堿能損傷學(xué)說(shuō)、興奮性氨基酸毒性學(xué)說(shuō)、炎癥與免疫機(jī)制學(xué)說(shuō)、自由基與氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)、鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)學(xué)說(shuō)、胰島素相關(guān)糖代謝異常學(xué)說(shuō)、脂質(zhì)代謝異常學(xué)說(shuō)。亦有諸多學(xué)者認(rèn)為AD是一種多因素疾病[3,8]。但是，近年來(lái)以A 為靶點(diǎn)的治療策略的反復(fù)失敗已經(jīng)動(dòng)搖了A 瀑布學(xué)說(shuō)這一主流觀點(diǎn)，也有觀點(diǎn)認(rèn)為試驗(yàn)失敗原因是針對(duì)了錯(cuò)誤的疾病階段[9-11]。此外最新的研究已經(jīng)確定了在AD過(guò)程早期發(fā)生的血腦屏障破壞的明確證據(jù)[12-14]。另一項(xiàng)最新研究，顛覆了“先有細(xì)胞外淀粉樣斑塊形成，后有神經(jīng)細(xì)胞死亡”的傳統(tǒng)印象，提出“先有神經(jīng)細(xì)胞死亡，后有細(xì)胞外淀粉樣斑塊出現(xiàn)”，認(rèn)為AD是由于細(xì)胞內(nèi)的溶酶體功能障礙而發(fā)展起來(lái)的[15]。

現(xiàn)存已批準(zhǔn)的藥物對(duì)AD的治療仍然以改善臨床癥狀為主，隨著研究的深入，盡管現(xiàn)有AD發(fā)病機(jī)制理論可能進(jìn)一步受到挑戰(zhàn)，神經(jīng)影像、腦脊液、血液標(biāo)志物將仍然在納入無(wú)臨床癥狀或癥狀輕微受試者的臨床試驗(yàn)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[16,17]。

1.2 阿爾茨海默病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)中影像檢查的重要性

1984年發(fā)布的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)（NINCDS-ADRDA）[18]是第一個(gè)全球公認(rèn)的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)，其發(fā)布至今雖然已將近40年，但由于有大量關(guān)于此標(biāo)準(zhǔn)信度和效度的研究，它仍可用于日常診療活動(dòng)及AD癡呆期的診斷[19-23]。NINCDS-ADRDA診斷中顱腦磁共振（Magnetic Resonance，MR）或計(jì)算機(jī)體層成像（Computed Tomography，CT）檢查證實(shí)腦萎縮且隨診檢查有進(jìn)行性加重為支持標(biāo)準(zhǔn)，成像很大程度上幫助排除器質(zhì)性腦病諸如腦梗死、占位性病變或潛在可治療原因（如腦積水或硬膜下出血）等疾病。

為滿足臨床二級(jí)預(yù)防的需要，同時(shí)30余年間各項(xiàng)研究不斷發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物，尤其是影像學(xué)標(biāo)志物的發(fā)展，AD診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷更新。2007年IWG-1標(biāo)準(zhǔn)將生物學(xué)標(biāo)志物納入適用于AD全程的科研用診斷框架，打破了既往AD排除性診斷模式，也使得AD的臨床生物學(xué)確定性診斷不需要再依賴于尸檢和癡呆的診斷。IWG-1標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)AD相關(guān)生物標(biāo)記物，包括結(jié)構(gòu)磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）顯示內(nèi)側(cè)顳葉萎縮、FDG-PET測(cè)量的皮質(zhì)代謝減退、腦脊液A 或 蛋白分析、家族遺傳性基因異常。IWG-1特異度為93%～100%，但敏感度只有68%[24]。在2010年國(guó)際工作組織對(duì)IWG-1做了重要修改，進(jìn)一步區(qū)分病理生理標(biāo)志物和定位標(biāo)志物，結(jié)構(gòu)MRI所見(jiàn)的內(nèi)側(cè)顳葉萎縮或FDG-PET所見(jiàn)的顳頂葉糖代謝減少仍然對(duì)發(fā)現(xiàn)和量化疾病進(jìn)展特別有價(jià)值。

2011年美國(guó)NIA-AA發(fā)布了AD診斷標(biāo)準(zhǔn)指南，NIA-AA 2011融合了IWG-1與NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)，支持將有A 積聚的生物標(biāo)志物的無(wú)癥狀者診斷為AD，但I(xiàn)WG-1標(biāo)準(zhǔn)卻認(rèn)為這只是疾病的風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)[25]。A 積聚的客觀證據(jù)可從PET神經(jīng)影像得來(lái)，F(xiàn)DG-PET或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（Single Photon Emission Computed Tomography，SPECT）上葡萄糖低代謝以及MRI海馬或顳葉內(nèi)側(cè)萎縮依然是重要的支持性證據(jù)。

IWG-1和NIA-AA 2011診斷標(biāo)準(zhǔn)通過(guò)更準(zhǔn)確地定義臨床表型，允許在疾病前驅(qū)期即施以干預(yù)措施，有助于進(jìn)行臨床前期AD的二級(jí)預(yù)防研究。

田金洲等[26]在2012年中文版AD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)中更明確神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)的閾值：海馬體積縮小，如MRI顯示左側(cè)海馬體積≤1.96cm3，右側(cè)海馬體積≤2.01cm3；或內(nèi)側(cè)顳葉萎縮，如MTA-scale 75歲以下者≥2分，75歲以上者≥3分。

國(guó)際工作組織于2014年重新修訂了AD診斷標(biāo)準(zhǔn)（第2版），簡(jiǎn)稱IWG-2，將AD生物標(biāo)志物分為診斷標(biāo)志物和進(jìn)展標(biāo)志物。IWG-2診斷標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)分子影像學(xué)、基因檢測(cè)和腦脊液生物學(xué)標(biāo)志物的重要性和必要性[27]。

2018年美國(guó)NIA-AA提出AD生物學(xué)定義的研究框架NIA-AA 2018，但同時(shí)聲明此研究框架并非診斷標(biāo)準(zhǔn)或指南，不適用于常規(guī)的臨床實(shí)踐。NIA-AA 2018框架把神經(jīng)元損傷標(biāo)志物和認(rèn)知障礙定義為AD的非特異性改變，僅用于嚴(yán)重程度分期。但臨床醫(yī)生還是希望找到神經(jīng)元損傷的部位與癥狀與疾病的特異性相關(guān)趨勢(shì)，期待在此框架下的后續(xù)研究會(huì)提供更多的證據(jù)[28]。

2019年版適用于中國(guó)人群的AD診斷框架包括兩個(gè)操作標(biāo)準(zhǔn)，BWG-1是由臨床癥狀和內(nèi)側(cè)顳葉萎縮（MTA）構(gòu)成的臨床病理學(xué)模式操作標(biāo)準(zhǔn)；BWG-2是由臨床癥狀、影像分子標(biāo)志物和生物分子標(biāo)志物構(gòu)成的臨床生物學(xué)模式操作標(biāo)準(zhǔn)。

《2018中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南（二）：阿爾茨海默病診治指南》[24]推薦：臨床AD診斷可依據(jù)1984年NINCDSADRDA或2011版NIA-AA提出的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。有條件進(jìn)行AD分子影像檢查和腦脊液檢測(cè)時(shí)，可依據(jù)2011版NIA-AA或2014版IWG-2診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行AD診斷?！吨袊?guó)阿爾茨海默病癡呆診療指南（2020年版）》推薦意見(jiàn)，AD癡呆臨床診斷的“核心標(biāo)準(zhǔn)”（NIA-AA）對(duì)于很可能和可能AD癡呆的臨床診斷準(zhǔn)確性高，具有廣泛適用性（1A）。

全球范圍，復(fù)雜的生物標(biāo)志還不能作為廣泛使用的AD診斷性篩查標(biāo)準(zhǔn)，以臨床癥狀為主的診斷仍然是首選方法。在我國(guó)，留取腦脊液還很難普及，PET檢查，特別是AD的分子影像學(xué)檢查只有在為數(shù)不多的幾個(gè)醫(yī)療單位常規(guī)開(kāi)展；如何能夠讓潛在的患者在沒(méi)有出現(xiàn)任何癥狀之前來(lái)做腦脊液穿刺檢查或PET檢查也是一大困難。因此在當(dāng)前國(guó)情下，應(yīng)大規(guī)模在神內(nèi)、老年科等發(fā)展MR結(jié)構(gòu)像檢查和血液檢查，指南明確血液檢查和MR結(jié)構(gòu)像檢查有助于早期診斷[29]。專家共識(shí)指出MRI是進(jìn)行癡呆診斷和鑒別診斷的常規(guī)檢查；對(duì)癡呆疾病進(jìn)行隨訪檢查，MRI有助于判別疾病預(yù)后和藥物療效，為A級(jí)推薦[30]。

1.3 阿爾茨海默病的多模態(tài)成像

神經(jīng)影像學(xué)是AD診斷和鑒別的重要手段，與受主觀動(dòng)機(jī)和外在因素（如文化背景、受教育程度、語(yǔ)言因素、情緒等）影響的綜合認(rèn)知功能測(cè)試結(jié)果和影像視覺(jué)評(píng)分相比，神經(jīng)影像量化是對(duì)AD病理生理過(guò)程更客觀和可靠的定量測(cè)量[17]。AD的多模態(tài)成像用法、特點(diǎn)見(jiàn)表1。

表1. AD的多模態(tài)成像

圖1. T1加權(quán)序列MRI顯示皮質(zhì)萎縮狀況（注：a.正常；b.輕度皮質(zhì)萎縮；c.中度皮質(zhì)萎縮；d.重度皮質(zhì)萎縮）

圖2. T1加權(quán)序列MRI進(jìn)行MTA視覺(jué)評(píng)分（注：內(nèi)側(cè)顳葉萎縮分?jǐn)?shù)0～4表示內(nèi)側(cè)顳葉體積損失。使用5分制評(píng)估內(nèi)側(cè)顳葉萎縮（MTA），并通過(guò)評(píng)估海馬高度（C）、脈絡(luò)裂（A）和顳角（B）的寬度來(lái)評(píng)估得分。對(duì)于75歲以下的個(gè)體，MTA評(píng)分為2或以上是異常的，而對(duì)于75歲以上的受試者，MTA得分為3或以上是異常的。）

圖3. 使用FDG-PET掃描區(qū)別AD患者（注：左側(cè)軸向[18F]FDGPET影像(A, C)表現(xiàn)出正常的示蹤劑吸收；右側(cè)影像（B, D）來(lái)自AD患者。箭頭處指出可識(shí)別的影像差異）

圖4. T1序列、FDG-PET掃描、Aβ-PET掃描比較（注：AD與正常人的軸向MRI(A,D)、[18F]FDG-PET (B,E)、18F-氟苯達(dá)彼PET(C,F)；上排：頂葉，顳葉（未顯示）和額葉（B）的[18F]FDG以及大腦皮層（C）中的[18F]Aβ的降低是AD的特征；下排：正常的示蹤劑吸收（E，F(xiàn)））

2.基于MRI的人工智能在阿爾茨海默病中的應(yīng)用

放射學(xué)的臨床實(shí)踐基于圖像的視覺(jué)評(píng)估，視覺(jué)評(píng)估需要被轉(zhuǎn)換為敘述解釋，得以使患者受益。在MR結(jié)構(gòu)像上對(duì)海馬萎縮程度或PET像上顳頂葉低代謝程度的視覺(jué)評(píng)估較易實(shí)施并且可以廣泛使用。然而，對(duì)于解剖或生理的微小變化檢測(cè)，并非視覺(jué)評(píng)估的強(qiáng)項(xiàng)，例如準(zhǔn)確和可重復(fù)的評(píng)估腦萎縮或葡萄糖低代謝[17]。

AD的早期篩查挑戰(zhàn)在于，只有當(dāng)可能的患者有明顯的認(rèn)知變化時(shí)才會(huì)進(jìn)行專家咨詢和輔助檢查；也存在由于忽略了影像掃描中輕微的結(jié)構(gòu)變化，且癥狀輕微不足以判斷，致使診斷延遲的可能[51]。在當(dāng)前全球臨床現(xiàn)狀的背景下，基于腦結(jié)構(gòu)像的AD分類算法有望有效改善AD診斷率低和干預(yù)過(guò)晚的困境。

2.1 特征提取與分類方法

神經(jīng)影像分類算法主要的特征提取方法有灰白質(zhì)密度圖（灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液），皮層表面（頂點(diǎn)形態(tài)學(xué)特征）和基于AD相關(guān)腦區(qū)分割等。神經(jīng)影像常用分類方法見(jiàn)圖5，其中神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)CNN自1998年確立一個(gè)真正意義上的CNN結(jié)構(gòu)，到如今在醫(yī)學(xué)圖像處理中具有舉足輕重的地位，從最開(kāi)始的LeNet到目前性能很好的DenseNet，都有用于AD的分類研究。

圖5. 神經(jīng)影像常用分類方法

2.2 不同AD分類方法的結(jié)果比較

以下回顧了最近發(fā)表的數(shù)篇關(guān)于AD分類的文章，并對(duì)它們的性能進(jìn)行了比較，它們使用了不同的特征提取方法?？梢钥闯觯卣魈崛≡贏D分類中起著重要作用。為了使性能比較更容易，本文通過(guò)對(duì)所有性能參數(shù)（即準(zhǔn)確性、靈敏度、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和曲線下面積）的結(jié)果進(jìn)行平均來(lái)綜合分析分類性能。見(jiàn)表2。

表2. 不同AD分類方法的結(jié)果比較

3.全球阿爾茨海默病相關(guān)上市醫(yī)療器械軟件

前用途包括AD診斷的30款全球已上市產(chǎn)品情況見(jiàn)表3，其中美國(guó)人工智能醫(yī)療器械的審批，在功能未發(fā)生改變的情況下，雖引入了人工智能算法，但仍能被視為與已上市的參照器械等同，通過(guò)510（k）途徑獲準(zhǔn)上市，不需要開(kāi)展大規(guī)模臨床試驗(yàn)。

表3. 阿爾茨海默病診斷相關(guān)上市軟件

注：資料來(lái)源為NMPA/FDA數(shù)據(jù)庫(kù)及供應(yīng)商

其中AI-Rad Companion Brain MR（Siemens）和Quantib同時(shí)獲批MDR IIa和510K Ⅱ，而NeuroQuant在該領(lǐng)域深耕時(shí)間長(zhǎng)，目前在美國(guó)市場(chǎng)占有絕大部分份額。

從表格中可以看出，這些上市軟件的大部分選擇腦部3D TI結(jié)構(gòu)像作為輸入，結(jié)構(gòu)MRI也是指南推薦的應(yīng)用廣泛、使用便捷的檢查方法。而其他標(biāo)志物如腦脊液穿刺和PET成像進(jìn)行A 或 蛋白定量來(lái)說(shuō)，具有先天的劣勢(shì)和風(fēng)險(xiǎn)，患者在缺乏有效的治療手段的情況下，在心理上較難接受花費(fèi)高昂、有創(chuàng)并且可能有并發(fā)癥的檢查。

4.監(jiān)管考量及展望

4.1 分類界定

對(duì)于采用人工智能技術(shù)實(shí)現(xiàn)醫(yī)療用途的獨(dú)立軟件是否作為醫(yī)療器械管理，按第二類還是第三類管理，一直是業(yè)界關(guān)心的問(wèn)題。2021年7月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《人工智能醫(yī)用軟件產(chǎn)品分類界定指導(dǎo)原則》[68]，明確軟件處理對(duì)象為醫(yī)療器械數(shù)據(jù)的，作為醫(yī)療器械管理，以產(chǎn)品性能劃分，明確了第二類、第三類監(jiān)管的邊界。

對(duì)于算法在醫(yī)療應(yīng)用中成熟度低（指未上市或安全有效性尚未得到充分證實(shí)）的人工智能醫(yī)用軟件，若用于輔助決策，如提供病灶特征識(shí)別、病變性質(zhì)判定、用藥指導(dǎo)、治療計(jì)劃制定等臨床診療建議，按照第三類醫(yī)療器械管理；若用于非輔助決策，如進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和測(cè)量等提供臨床參考信息，按照第二類醫(yī)療器械管理。人工智能醫(yī)用軟件產(chǎn)品的分類見(jiàn)表4。

表4. 人工智能醫(yī)用軟件產(chǎn)品的分類

總的來(lái)說(shuō)，管理類別原則上應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的預(yù)期用途、功能、算法成熟度、處理對(duì)象等因素綜合判定。例如，對(duì)腦部結(jié)構(gòu)MRI影像進(jìn)行分析計(jì)算，為臨床醫(yī)生對(duì)阿爾茨海默病的診斷提供輔助決策支持的醫(yī)學(xué)影像軟件，則應(yīng)按第三類醫(yī)療器械管理。

4.2 技術(shù)審評(píng)

人工智能醫(yī)療器械的技術(shù)審評(píng)應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特有的算法特征、臨床需求，明確審評(píng)重點(diǎn)。以風(fēng)險(xiǎn)為導(dǎo)向，注冊(cè)申報(bào)資料為佐證，綜合權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和受益，系統(tǒng)地評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性和有效性。

人工智能醫(yī)療器械的主要風(fēng)險(xiǎn)包括：①?gòu)乃惴ń嵌劝ㄟ^(guò)擬合和欠擬合，其中過(guò)擬合是指算法對(duì)于訓(xùn)練數(shù)據(jù)過(guò)度學(xué)習(xí)而將非普遍規(guī)律作為重要特征，欠擬合是算法對(duì)于訓(xùn)練數(shù)據(jù)學(xué)習(xí)不充分而遺漏重要特征，均會(huì)降低算法泛化能力；②從用途角度，輔助決策主要包括假陰性和假陽(yáng)性，其中假陰性即漏診，可能導(dǎo)致后續(xù)診療活動(dòng)延誤，特別是要考慮快速進(jìn)展疾病的診療活動(dòng)延誤風(fēng)險(xiǎn)，而假陽(yáng)性即誤診，可能導(dǎo)致后續(xù)不必要的診療活動(dòng)[69]。

因此，注冊(cè)申請(qǐng)人在算法研究活動(dòng)過(guò)程中，應(yīng)形成算法風(fēng)險(xiǎn)管理資料，明確過(guò)擬合與欠擬合、假陰性與假陽(yáng)性、數(shù)據(jù)污染與數(shù)據(jù)偏倚等風(fēng)險(xiǎn)的控制措施。對(duì)于輔助決策類產(chǎn)品，注冊(cè)申報(bào)資料中人工智能算法的訓(xùn)練研究（訓(xùn)練集基本

信息、訓(xùn)練指標(biāo)與結(jié)果）、算法性能評(píng)估（測(cè)試集基本信息、評(píng)估指標(biāo)與結(jié)果）、臨床評(píng)價(jià)（臨床數(shù)據(jù)基本信息、評(píng)價(jià)指標(biāo)與結(jié)果）、決策指標(biāo)定義（或提供決策指標(biāo)定義所依據(jù)的臨床指南、專家共識(shí)等參考文獻(xiàn)）等是技術(shù)審評(píng)的重點(diǎn)。

現(xiàn)階段來(lái)講，無(wú)論是已上市的或在研的人工智能醫(yī)療器械，其算法的魯棒性、泛化性和可再現(xiàn)性上均存在不足。因此，技術(shù)審評(píng)會(huì)根據(jù)算法性能評(píng)估及臨床評(píng)價(jià)的結(jié)果，對(duì)產(chǎn)品的適用范圍、使用場(chǎng)景、核心功能進(jìn)行必要的限制，要求注冊(cè)申請(qǐng)人在說(shuō)明書中明確產(chǎn)品使用限制和必要的警示提示信息。

4.3 算法更新的控制

人工智能技術(shù)具有快速迭代特性，尤其是數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)型的算法。算法更新對(duì)于人工智能醫(yī)療器械安全性和有效性的影響具有不確定性，可能會(huì)提升產(chǎn)品性能，也可能會(huì)降低產(chǎn)品性能，甚至導(dǎo)致產(chǎn)品召回。人工智能算法更新屬于軟件更新范疇，故遵循軟件更新的基本原則及要求：人工智能算法更新若影響到人工智能醫(yī)療器械的安全性或有效性則屬于重大軟件更新，應(yīng)申請(qǐng)變更注冊(cè)，提交每個(gè)人工智能算法或算法組合的算法更新研究報(bào)告；反之，若未影響到人工智能醫(yī)療器械的安全性和有效性則屬于輕微軟件更新，通過(guò)質(zhì)量管理體系進(jìn)行控制，無(wú)需申請(qǐng)變更注冊(cè)，待下次變更或延續(xù)注冊(cè)時(shí)提交相應(yīng)注冊(cè)申報(bào)資料。

這里介紹一種特殊情形，具有持續(xù)學(xué)習(xí)/自適應(yīng)學(xué)習(xí)能力算法的產(chǎn)品，部署后可通過(guò)持續(xù)學(xué)習(xí)用戶數(shù)據(jù)而進(jìn)行產(chǎn)品快速更新，此時(shí)，用戶亦成為產(chǎn)品開(kāi)發(fā)者。此種更新對(duì)于產(chǎn)品安全有效性的影響具有高度不確定性，特別是基于數(shù)據(jù)的無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)[70]。因此，在當(dāng)前法律法規(guī)體系和技術(shù)水平條件下，持續(xù)學(xué)習(xí)/自適應(yīng)學(xué)習(xí)應(yīng)關(guān)閉自學(xué)習(xí)功能（即“算法鎖定”），或者雖開(kāi)放自學(xué)習(xí)功能但不得投入使用，即用戶始終使用產(chǎn)品原有功能，自學(xué)習(xí)功能僅用于算法訓(xùn)練或醫(yī)學(xué)科研。

4.4 現(xiàn)狀與展望

4.4.1 完善算法變更的監(jiān)管機(jī)制

人工智能醫(yī)療器械軟件最大的優(yōu)勢(shì)是通過(guò)持續(xù)學(xué)習(xí)真實(shí)世界海量數(shù)據(jù)來(lái)完善功能、改進(jìn)性能并增強(qiáng)適應(yīng)性。但在我國(guó)現(xiàn)有軟件變更的監(jiān)管模式下，多數(shù)增強(qiáng)類更新可能都需要申請(qǐng)變更注冊(cè)，這種繁復(fù)的審查將減弱人工智能技術(shù)為醫(yī)療器械帶來(lái)的巨大優(yōu)勢(shì)。美國(guó)FDA正在制定“預(yù)定變更控制計(jì)劃”用于監(jiān)管人工智能獨(dú)立軟件的更新，其核心思想是取消原有“算法鎖定”要求，制造商可在經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的軟件預(yù)定更新計(jì)劃下進(jìn)行軟件更新而無(wú)需重新申請(qǐng)注冊(cè)?！邦A(yù)定變更控制計(jì)劃”在我國(guó)存在法規(guī)沖突，且效果尚未可知，建議監(jiān)管部門可以持續(xù)關(guān)注其進(jìn)展，作為日后法規(guī)修訂的參考，兼顧好保護(hù)公眾健康與促進(jìn)技術(shù)創(chuàng)新的關(guān)系。

4.4.2 加快建設(shè)各類標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫(kù)、測(cè)評(píng)數(shù)據(jù)庫(kù)

高質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集、測(cè)試集、驗(yàn)證集對(duì)在研及上市后的人工智能醫(yī)療器械軟件的開(kāi)發(fā)、驗(yàn)證、迭代乃至上市后監(jiān)管至關(guān)重要，但當(dāng)前AI醫(yī)療領(lǐng)域的金標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫(kù)仍在構(gòu)建階段，許多臨床應(yīng)用無(wú)法提供參照?？上驳氖?，人工智能醫(yī)療器械創(chuàng)新合作平臺(tái)已發(fā)布《糖尿病視網(wǎng)膜病變常規(guī)眼底彩色照相AI標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫(kù)》及《肺炎CT影像AI標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫(kù)》，并計(jì)劃每年動(dòng)態(tài)更新不少于300例。平臺(tái)在建標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫(kù)涵蓋6個(gè)病種，將分別收集1000～3000例的試點(diǎn)訓(xùn)練數(shù)據(jù)集，期待上述數(shù)據(jù)庫(kù)早日上線，投入應(yīng)用。

5.討論與總結(jié)

中共中央、國(guó)務(wù)院發(fā)布的《健康中國(guó)2030規(guī)劃綱要》中提出，要加強(qiáng)老年常見(jiàn)病、慢性病的健康指導(dǎo)和綜合干預(yù)，要加強(qiáng)老年認(rèn)知癥等疾病的有效干預(yù)。要做到有效干預(yù)，早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防是關(guān)鍵。現(xiàn)階段，市場(chǎng)上已出現(xiàn)基于全年齡段中國(guó)人群全腦影像大樣本數(shù)據(jù)庫(kù)，利用云計(jì)算及人工智能深度學(xué)習(xí)算法，聯(lián)合體素形態(tài)學(xué)分析算法精準(zhǔn)評(píng)估全腦結(jié)構(gòu)變化并對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄝp度認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病、腦卒中、自閉癥等）進(jìn)行輔助診斷及早期篩查的產(chǎn)品，這將有效提高老年認(rèn)知癥的檢出率以及降低漏診率。但人工智能新技術(shù)層出不窮，算法可解釋性差等特點(diǎn)，亦對(duì)準(zhǔn)入和監(jiān)管帶來(lái)新挑戰(zhàn)。監(jiān)管部門需要結(jié)合人工智能醫(yī)療器械的新技術(shù)、新形態(tài)以及發(fā)展情況，動(dòng)態(tài)調(diào)整監(jiān)管范圍、模式和方法，這樣方能在保護(hù)公眾用械安全的基礎(chǔ)上，促進(jìn)醫(yī)療領(lǐng)域人工智能化。