呂雅琳王涵宮玉霜王捷

進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良（progressive muscular dystrophy，PMD）是一組由肌活檢上的營(yíng)養(yǎng)不良病理特征所定義的遺傳性肌肉變性疾病，包括Duchenne型、Becker型、面肩肱型、肢帶型等[1]。臨床上Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)病率最高，患者多于幼年起病，病情進(jìn)展快[2]，各種類(lèi)型肌營(yíng)養(yǎng)不良臨床表現(xiàn)各異，實(shí)際上均屬于一種獨(dú)立遺傳病。成年起病的PMD患者臨床少見(jiàn)，在病程晚期血清酶學(xué)常缺乏典型肌病特點(diǎn)，易誤診為其他疾病，部分患者由于病情進(jìn)展緩慢未引起重視而延誤診治。本例肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良患者的特點(diǎn)為成年晚發(fā)，表現(xiàn)為四肢進(jìn)行性無(wú)力，病程長(zhǎng)，病情進(jìn)展緩慢，血清CK正常，現(xiàn)將其診療過(guò)程及體會(huì)結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者，女，69歲，因“四肢無(wú)力45年，加重1年半”入院。該患者于24歲時(shí)出現(xiàn)四肢無(wú)力，以雙下肢為著，當(dāng)時(shí)尚能自主站立、行走，上肢可提重物，無(wú)明顯晨輕暮重現(xiàn)象，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“重癥肌無(wú)力”，給予中藥治療（具體不詳）后四肢無(wú)力癥狀未改善，四十余年間癥狀緩慢進(jìn)展，逐漸發(fā)展至上下樓梯及蹲起費(fèi)力，平地行走亦緩慢，近1年四肢無(wú)力明顯加重，雙上肢不能抬舉過(guò)肩，如梳頭困難，可自行站立，但行走需扶持，無(wú)肢體麻木，無(wú)肌痛、肌束震顫。既往史：高血壓病史7年，胃息肉術(shù)后2年，乳腺癌術(shù)后1年半，下肢動(dòng)脈血栓閉塞癥支架術(shù)后1年半。個(gè)人史：否認(rèn)中毒史、外傷史及輸血史。否認(rèn)吸煙、嗜酒史。家族中無(wú)肌無(wú)力相關(guān)病史。查體：體溫36.5℃，脈搏54次/min，呼吸18次/min，血壓176 mmHg/84 mmHg，神志清，言語(yǔ)流利，定向力正常，皮膚黏膜完整。腦神經(jīng)檢查正常，四肢近端肌肉（肱二頭肌、肱三頭肌、股前及股后肌群）肌容積減小，鴨步步態(tài)，蹲起不能，雙下肢凹陷性水腫，四肢肌張力正常，雙側(cè)上、下肢近端肌力4級(jí)，雙腳跖屈、背伸力減弱，四肢腱反射減弱。實(shí)驗(yàn)室檢查：肌酸激酶（creatine kinase，CK）36.75 IU/L，乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）255.26 IU/L，腫瘤標(biāo)志物（糖類(lèi)抗原153、癌胚抗原、甲胎蛋白等）（-）、風(fēng)濕三項(xiàng)+免疫球蛋白（-）、抗核抗體系列（antinuclear antibody，ANA）17項(xiàng)（-）、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體系列（-）、抗環(huán)瓜氨酸肽（anticyclic citrullinated peptide，CCP）抗體（-）、抗磷脂綜合征抗體（-）。頭顱MRI示右側(cè)額葉梗死灶，左側(cè)基底節(jié)、雙側(cè)胼胝體膝部腔隙性腦梗死。胸腺CT未見(jiàn)異常。肌電圖運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度（motor conduction velocity，MCV）示雙脛神經(jīng)、雙腓總神經(jīng)潛伏期（latency，Lat）、運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）在正常范圍，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)動(dòng)作電位（motor nerve action potential，MNAP）衰減。感覺(jué)傳導(dǎo)速度（sensory conduction velocity，SCV）示雙腓腸神經(jīng)Lat、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）、感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位（sensory nerve action potential，SNAP）均在正常范圍。H反射示左脛神經(jīng)Lat未測(cè)出，右脛神經(jīng)Lat在正常范圍。患者雙側(cè)癥狀、體征對(duì)稱(chēng)，故選擇左趾短伸肌進(jìn)行重復(fù)神經(jīng)電刺激（repetitive nerve stimulation，RNS）示低頻、高頻刺激未見(jiàn)波幅遞減、遞增現(xiàn)象。肌電圖（electromyography，EMG）示檢雙脛前肌、雙股直肌安靜時(shí)無(wú)自發(fā)電活動(dòng)，右股直肌輕用力可見(jiàn)短棘波多相電位（圖1），余肌輕用力可見(jiàn)多相電位增多，最大用力可見(jiàn)病理單純混合相。雙脛神經(jīng)、雙腓總神經(jīng)波幅下降（運(yùn)動(dòng)神經(jīng)）（圖2）。以上提示所檢肌肌源性改變。

肌肉MRI（經(jīng)雙側(cè)股部中份橫斷層面）提示患者肌肉萎縮，雙側(cè)股二頭肌、半膜肌肌肉組織幾乎完全被脂肪取代，肌纖維形態(tài)消失。雙側(cè)大收肌呈片狀脂肪化。雙側(cè)股直肌、股內(nèi)側(cè)肌、股中間肌、股外側(cè)肌脂肪化呈網(wǎng)格狀，或融合成斑片狀（圖3）。通過(guò)肌肉MRI初步明確患者存在雙下肢近端肌肉對(duì)稱(chēng)性萎縮、脂肪化后，取右側(cè)股二頭肌、半膜肌組織行病理檢查（右側(cè)股二頭肌、半膜肌穿刺，HE染色）示：正常肌纖維束形態(tài)消失，肌纖維排列疏松、大小不等，可以看到大量小圓狀萎縮和發(fā)育不良的肌纖維，變性壞死的肌纖維被大量脂肪細(xì)胞替代，脂肪和結(jié)締組織增生明顯（圖4）。

患者以四肢對(duì)稱(chēng)性無(wú)力起病，近端為著，發(fā)病后曾被診斷為重癥肌無(wú)力，既往乳腺癌和下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥病史，查體提示四肢肌力減退以近端為著，近端肌肉（肱二頭肌、肱三頭肌、股前及股后肌群）肌容積減小，胸腺CT、腫瘤標(biāo)志物等檢查未見(jiàn)明顯異常，肌電圖提示肌源性損害，初步定位于肌肉病變，肌肉MRI可見(jiàn)雙側(cè)股部肌肉脂肪化，進(jìn)一步行肌肉病理提示肌纖維變性壞死并被大量脂肪細(xì)胞取代。綜上，診斷明確為肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良（limb-girdle muscular dystrophy，LGMD），由于患者拒絕進(jìn)行基因篩查，結(jié)合癥狀體征，具體分型考慮為L(zhǎng)GMD 2B型可能。

2 討論

LGMD是一組基因突變導(dǎo)致肌細(xì)胞蛋白功能缺陷引起的常染色體遺傳性肌病，根據(jù)遺傳方式不同分為兩型。①LGMD 1型：常染色體顯性遺傳，以致病基因不同分為L(zhǎng)GMD 1A～1I在內(nèi)的9種亞型。②LGMD 2型：常染色體隱性遺傳，包括LGMD 2A～2Z在內(nèi)的26種亞型，占肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良病例的90%以上[3]。LGMD臨床總患病率為1.63/10萬(wàn)～5.00/10萬(wàn)，其中美、澳等國(guó)家最常見(jiàn)的LGMD 2A型致病基因?yàn)镃APN3基因[4]。我國(guó)最常見(jiàn)的LGMD 2B型則是由定位于染色體2p13上的DYSF基因突變所致[3]，其編碼的dysferlin跨膜蛋白主要分布在骨骼肌、心肌和腎臟細(xì)胞膜上，能夠維持細(xì)胞膜的完整性并參與膜損傷的修復(fù)，該蛋白缺陷導(dǎo)致肌細(xì)胞膜融合/修復(fù)機(jī)制受損，肌細(xì)胞變性、壞死并被脂肪和纖維組織取代[5]?；颊叨嘤?0～30歲起病，發(fā)育正常，病情進(jìn)展緩慢，表現(xiàn)為下肢的進(jìn)行性無(wú)力，上肢近端的無(wú)力多于行走困難后1～16年出現(xiàn)[6]。

本例患者成年期隱匿起病，病情緩慢進(jìn)展，病程長(zhǎng)達(dá)45年，主要表現(xiàn)為四肢近端對(duì)稱(chēng)性、持續(xù)性無(wú)力，以雙下肢為著。初步考慮定位于神經(jīng)-肌肉接頭、周?chē)窠?jīng)或肌肉。患者發(fā)病后曾被診斷為重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis，MG），又有乳腺癌及下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥（arteriosclerosis obliterans，ASO）病史，而 MG、副腫瘤綜合征（主要為 Lambert-Eaton myasthenia syndrome，LEMS）和ASO均可以肢體無(wú)力為主要表現(xiàn)，但一方面患者慢性起病，病史達(dá)45年之久，無(wú)晨輕暮重、肌肉病態(tài)疲勞、間歇性跛行、肢體發(fā)涼麻木等上述疾病的典型表現(xiàn)，另一方面腫瘤標(biāo)志物、風(fēng)濕免疫相關(guān)、胸腺CT等檢查均未見(jiàn)明顯異常，提示MG、LEMS和ASO的可能性均較小，結(jié)合RNS示低頻、高頻刺激未見(jiàn)波幅遞減、遞增現(xiàn)象，EMG提示肌源性損害，可進(jìn)一步把病變范圍縮小到周?chē)∪?。以肌無(wú)力為主要表現(xiàn)的肌肉病種類(lèi)眾多，根據(jù)患者病情特點(diǎn)，具有鑒別診斷意義的是PMD和多發(fā)性肌炎（polymyositis，PM）。PMD是一組營(yíng)養(yǎng)不良性肌病的統(tǒng)稱(chēng)，最常見(jiàn)的DMD和BMD均與Xp21染色體突變導(dǎo)致的抗肌萎縮蛋白缺乏有關(guān)，典型特點(diǎn)為幼年起病，腓腸肌假性肥大，血清CK和LDH顯著升高，其中DMD患者多伴有心肌損害，病情進(jìn)展迅速[7]。其他各種類(lèi)型如面肩肱型、肢帶型、眼咽型、眼肌型、Emery-Dreifuss型、先天性MD累及肌肉部位及病情特點(diǎn)各有不同。根據(jù)本例患者起病年齡晚，病情進(jìn)展慢，累及四肢近端肌肉為主，心臟、智能及正常發(fā)育未受累，接近正常生命年限及肌肉MRI特點(diǎn)等多方面因素，考慮診斷為肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良，LGMD 2B可能性大。LGMD 2B患者在疾病早期常有血清CK的明顯升高，亦可表現(xiàn)為無(wú)癥狀高肌酸激酶血癥，病情發(fā)展到晚期肌肉萎縮明顯，血清CK降低，LDH和CK-MB可有輕至中度升高[8]，與本例患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（血清CK正常，LDH輕度升高）相符。而LGMD 2B又因?yàn)榻思o(wú)力、肌萎縮、血清CK升高、EMG肌源性異常等特點(diǎn)極易誤診為多發(fā)性肌炎（polymyositis，PM），多數(shù)患者在給予長(zhǎng)期大量激素治療后癥狀加重[9]。兩者鑒別要點(diǎn)：①PM病程較LGMD短，伴有肌痛，ESR、CPR的增高，但臨床中發(fā)現(xiàn)大多數(shù)PM患者不伴有肌肉疼痛，且ESR正常[10]。②肌肉MRI顯示LGMD肌肉水腫程度較脂肪取代程度輕，且水腫不累及皮膚，而慢性PM水腫可累及皮膚亦可局限于肌肉組織，水腫常重于脂肪取代，甚者可出現(xiàn)斑片狀液化壞死[11]。③LGMD肌活檢脂肪和纖維組織增生明顯，PM則為炎性改變，但有研究指出LGMD 2B型患者中，骨骼肌組織化學(xué)病理檢查50%可有肌內(nèi)膜肌血管周?chē)木奘杉?xì)胞及CD4+T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，這也是臨床上易誤診為PM的原因之一，此時(shí)二者鑒別要點(diǎn)在于單克隆抗體免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)dysferlin蛋白[10]。本例患者病程長(zhǎng)，不伴有肌痛、肌束震顫，未見(jiàn)血清CK、ESR、CPR增高，肌肉MRI未見(jiàn)水腫表現(xiàn)，脂肪化及肌萎縮明顯，肌肉病理脂肪和纖維增生為主且未見(jiàn)炎性改變，不難與PM鑒別。本例患者雖未獲得DYSF基因突變的基因?qū)W證據(jù)，但通過(guò)各項(xiàng)檢查結(jié)果，特別是肌肉MRI和病理，結(jié)合患者病例特點(diǎn)，對(duì)可能的病因逐一排除，最終明確診斷。

PMD類(lèi)型眾多，但均可表現(xiàn)為大腿肌肉雙側(cè)對(duì)稱(chēng)或不對(duì)稱(chēng)的不同程度的萎縮、脂肪浸潤(rùn)，研究認(rèn)為PMD患者在出現(xiàn)肌無(wú)力癥狀后不久即可在肌肉MRI上顯現(xiàn)出大腿肌肉的脂肪化和纖維化，也有報(bào)告指出2例通過(guò)基因確診PMD的患兒未表現(xiàn)出肢體異常癥狀前肌肉MRI便顯示雙側(cè)大收肌、臀大肌的脂肪浸潤(rùn)，推測(cè)肌肉MRI脂肪浸潤(rùn)的表現(xiàn)可早于肌無(wú)力癥狀[12]，這對(duì)于有相關(guān)家族史嬰幼兒的早期診斷干預(yù)有重要指導(dǎo)意義。不同類(lèi)型PMD患者受累肌肉分布有所不同，骨骼肌MRI作為一種無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)的具有極高軟組織分辨率的檢查方法，能夠?qū)∪馕s、肥大、水腫及脂肪化程度，以及受累肌肉的分布等作出評(píng)價(jià)，指導(dǎo)臨床診斷及分型[13]。其中LGMD 2B患者的股二頭肌、半膜肌及大收肌早期受累且程度較重，其他下肢肌肉如股直肌、股外側(cè)肌、腓腸肌、比目魚(yú)肌及腓骨肌也可早期參與，盆旁肌包括多裂肌、長(zhǎng)腰肌和髂突肌在臨床癥狀出現(xiàn)之前即可受累，舌肌、頸椎椎旁肌、三角肌、岡上肌、岡下肌、肱二頭肌、肱三頭肌、前臂前肌逐漸受累，股薄肌、縫匠肌、肩胛提肌、菱形肌、腹直肌晚期才參與其中且受累程度較輕，而前臂后肌通常不受累[14]。我們發(fā)現(xiàn)LGMD 2B患者的早期病變通常發(fā)生在下肢近端、骨盆帶及肩胛帶肌中，這種肌肉的參與和保留模式可能對(duì)于肌肉MRI改變的患者有鑒別診斷意義，并對(duì)肌肉活檢部位的確定和PMD的初步診斷有重要意義。本例患者肌肉MRI可見(jiàn)雙側(cè)股二頭肌、半膜肌受累最重，大收肌、股直肌、股內(nèi)側(cè)肌等次之，亦支持LGMD 2B的診斷。PMD的肌肉病理一般表現(xiàn)為肌纖維大小不等、萎縮，出現(xiàn)不同程度的肌纖維變性和壞死，可伴有較多的核內(nèi)移纖維和不同程度的肌纖維肥大、增生及分裂，甚至出現(xiàn)渦樣纖維，肌內(nèi)、外衣明顯增寬[15]。發(fā)病較急且進(jìn)展較快者，可出現(xiàn)明顯的肌纖維壞死和吞噬現(xiàn)象，甚至部分壞死肌纖維周?chē)醒仔约?xì)胞浸潤(rùn)[16]。本例患者病程長(zhǎng)，病情嚴(yán)重，肌纖維數(shù)量明顯減少，代之以大量結(jié)締組織及增生的脂肪組織，不難與PM等其他肌病做出鑒別。

肌肉MRI在該病的診斷中有重要價(jià)值。臨床實(shí)踐中并不是所有患者能實(shí)現(xiàn)病理和基因檢查，對(duì)于慢性進(jìn)行性肌無(wú)力及肌萎縮的患者，肌肉MRI能很好的發(fā)現(xiàn)早期肌纖維萎縮、變性及大量脂肪組織增生，結(jié)合肌電圖可以對(duì)LGMD做出初步的準(zhǔn)確判定。并且肌肉MRI具有無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便易行的特點(diǎn)，臨床容易操作。

以肌無(wú)力為主要臨床表現(xiàn)的患者通常病因復(fù)雜，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)-肌肉接頭、多發(fā)神經(jīng)病、多種類(lèi)型的肌病等，臨床上誤診、漏診率較高，再加上多數(shù)病情發(fā)展緩慢的患者未引起對(duì)疾病的重視，往往在晚期階段才得以明確病因診斷，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的損害。對(duì)肌無(wú)力患者應(yīng)進(jìn)行早期的實(shí)驗(yàn)室篩查、肌電圖及肌肉MRI檢查，必要時(shí)通過(guò)肌活檢及基因檢測(cè)明確病因，做到早發(fā)現(xiàn)、早確診、早治療，并加強(qiáng)對(duì)患者的臨床管理和遺傳學(xué)咨詢(xún)。