都業(yè)銘崔雅蓮張?jiān)魄身n敏王彥芳

重性抑郁障礙（major depressive disorder，MDD）基于癥狀的亞型包括焦慮/軀體型、憂郁型、非典型和伴精神病型，各亞型具有不同特征，相應(yīng)治療方案也不同[1-3]。目前各亞型主要為癥狀學(xué)診斷，缺乏統(tǒng)一的客觀生物學(xué)指標(biāo)。基于30項(xiàng)抑郁癥狀量表（30-item inventory of depressive symptomatology，IDS-30）和漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression rating scale，HAMD-17）的評(píng)估分型，憂郁型抑郁障礙（melancholic depression，MD）主要診斷特征是快感缺失，如明顯抑郁情緒、早晨加重、早醒、明顯精神運(yùn)動(dòng)激越或遲滯、過(guò)度內(nèi)疚或明顯厭食等，焦慮/軀體型抑郁障礙（anxious-somatizing depression,ASD）為合并焦慮癥或HAMD-17中焦慮-軀體化因子分≥7分的MDD[4]。認(rèn)知功能障礙是MDD常見(jiàn)臨床表現(xiàn)[5]，事件相關(guān)電位（event-related potential，ERP）對(duì)認(rèn)知功能損害敏感[6]。既往較少關(guān)于MDD區(qū)分亞型的ERP研究。本研究將檢測(cè)焦慮/軀體型、憂郁型MDD患者及正常對(duì)照ERP成分N1、P2、N2、P3的差異。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 患者來(lái)自2019年2月至2021年12月山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科門(mén)診或住院首次發(fā)作MDD患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①18～55歲；②符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,5th Edition,DSM-5）重性抑郁障礙（單次發(fā)作）診斷標(biāo)準(zhǔn)；③HAMD-17總分≥17分；④能配合研究；⑤分別符合憂郁型和焦慮/軀體型分型標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)詳見(jiàn)后文）；⑥右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重軀體疾病、頭外傷，或有物質(zhì)依賴(lài)或?yàn)E用史者；②共病其他精神障礙者；③正在接受藥物治療、電休克治療、經(jīng)顱磁刺激治療等；④妊娠或哺乳期婦女。

同期于社區(qū)招募健康對(duì)照（healthy control，HC）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①18～55歲；②無(wú)精神疾病史；③無(wú)重大軀體疾??；⑤HAMD-17總分＜7分；⑥右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)同患者組。

共收集患者118例及健康對(duì)照32名。受試者均已簽署知情同意書(shū)。本研究已通過(guò)山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集及臨床評(píng)估 采用自制情感障礙臨床病例觀察報(bào)告表，收集受試者人口學(xué)資料。由2位經(jīng)過(guò)一致性檢驗(yàn)的精神科主治醫(yī)師對(duì)受試者進(jìn)行IDS-30和HAMD-17評(píng)估。IDS-30是全面評(píng)定抑郁障礙及癥狀嚴(yán)重程度的量表[7]。HAMD-17包括17個(gè)項(xiàng)目，分為焦慮/軀體化、體重、認(rèn)知障礙、阻滯、睡眠障礙等5個(gè)因子，該量表得分越高，說(shuō)明癥狀越嚴(yán)重[8]。

1.2.2 亞型分型標(biāo)準(zhǔn) 焦慮/軀體型劃分標(biāo)準(zhǔn)為HAMD-17的焦慮/軀體因子分≥7分[4]。憂郁型的標(biāo)準(zhǔn)為IDS-30第8項(xiàng)或第21項(xiàng)評(píng)分≥2分，以及符合以下條目至少3項(xiàng)：①極度沮喪、絕望、郁悶或空虛的心境為特征的抑郁心境；②抑郁通常在早晨加重；③易激惹；④精神運(yùn)動(dòng)性激越或遲滯；⑤厭食或體重減輕5%或以上[4]。

1.3 ERP數(shù)據(jù)采集與處理

1.3.1 ERP采集 受試者在執(zhí)行視覺(jué)刺激任務(wù)時(shí)采集ERP數(shù)據(jù)。使用E-prime軟件呈現(xiàn)視覺(jué)刺激，Oddball模式誘發(fā)P300。視覺(jué)刺激為紅色方框和藍(lán)色方框，方框大小為10 cm×10 cm。共300個(gè)試次，靶刺激（target,T）為紅色方框，非靶刺激（nontarget,NT）為藍(lán)色方框，前者出現(xiàn)概率為20%，后者概率為80%。刺激在屏幕中出現(xiàn)提示（“十”字）后隨機(jī)出現(xiàn)，靶刺激出現(xiàn)時(shí)被試需按“空格鍵”，非靶刺激不需作反應(yīng)。一次刺激持續(xù)100 ms，刺激間隔為500 ms。P300由Neuroscan系統(tǒng)的64導(dǎo)腦電釆集分析系統(tǒng)記錄，記錄電極參照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的10/20系統(tǒng)，參考電極置于雙耳乳突，前額正中央接地，所有電極間電阻＜5 kΩ。采樣率為1000 Hz。

1.3.2 ERP預(yù)處理 使用EEGLAB 12.0.2.6b和MATLAB 2013b進(jìn)行預(yù)處理，用0.05～30 Hz的帶通對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行濾波。截取的時(shí)間窗口為刺激呈現(xiàn)前100 ms至刺激呈現(xiàn)后900 ms，以刺激前100 ms作基線校正，用獨(dú)立成分分析剔除眼動(dòng)、頭動(dòng)等偽跡。疊加靶刺激誘發(fā)的P300電位，在靶刺激呈現(xiàn)后200～600 ms內(nèi)的最高振幅為P300，選取前額（Fz）、中央?yún)^(qū)（Cz）及頂區(qū)（Pz）電極點(diǎn)N1、P2、N2、P3的波幅和潛伏期為分析指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。年齡、受教育年限、HAMD-17總分及各因子分為非正態(tài)分布，用M（QL,QU）描述，三組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，兩兩比較采用Bonferroni法校正。性別用構(gòu)成比描述，組間比較用χ2檢驗(yàn)。ERP各成分的潛伏期及波幅為近似正態(tài)分布，用±s描述，各電極點(diǎn)組間比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，兩兩比較采用Bonferroni法校正。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料與臨床特征 收集焦慮/軀體型79例患者，憂郁型39例患者，對(duì)照組32名。三組年齡（H=0.258，P=0.879）、性別（χ2=0.128，P=0.938）、受教育年限（H=2.776，P=0.250）的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組HAMD-17總分（H=83.752，P＜0.001），以及焦慮（H=114.831，P＜0.001）、體重（H=48.660，P＜0.001）、認(rèn)知障礙（H=70.544，P＜0.001）、阻滯（H=79.527，P＜0.001）、睡眠障礙（H=49.484，P＜0.001）因子分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩兩比較，憂郁型組及焦慮/軀體型組的總分以及各因子分均比對(duì)照組高（P＜0.05），焦慮/軀體型組總分、焦慮因子分比憂郁型組高，體重因子比憂郁型組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 焦慮/軀體型組、憂郁型組與對(duì)照組人口學(xué)資料與臨床特征

2.2 N1、P2、N2、P3潛伏期與波幅 N1潛伏期交互作用（F=2.030，P=0.094）、分組主效應(yīng)（F=0.736，P=0.483）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，電極點(diǎn)主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=6.074，P=0.009）。N1波幅交互作用（F=0.964，P=0.403）、分組主效應(yīng)（F=1.154，P=0.313）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，電極點(diǎn)主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=17.716，P＜0.001）。見(jiàn)表2。

P2潛伏期交互作用（F=1.115，P=0.348）、分組主效應(yīng)（F=2.645，P=0.079）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，電極點(diǎn)主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=18.176，P＜0.001）。P2波幅交互作用（F=1.940，P=0.137）、分組主效應(yīng)（F=1.016，P=0.368）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，電極點(diǎn)主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=10.631，P＜0.001）。見(jiàn)表2。

N2潛伏期交互作用（F=0.492，P=0.742）、分組主效應(yīng)（F=0.876，P=0.422）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，電極點(diǎn)主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=23.873，P＜0.001）。N2波幅交互作用（F=2.248，P=0.068）、分組主效應(yīng)（F=0.387，P=0.681）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，電極點(diǎn)主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=9.126，P=0.001）。見(jiàn)表2。

P3潛伏期交互作用（F=0.984，P=0.419）、分組主效應(yīng)（F=0.865，P=0.426）、電極點(diǎn)主效應(yīng)（F=1.731，P=0.191）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。P3波幅交互作用（F=1.022，P=0.399）、分組主效應(yīng)（F=0.511，P=0.603）、電極點(diǎn)主效應(yīng)（F=1.221，P=0.302）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 三組N1、P2、N2、P3潛伏期與波幅

3 討論

N1是刺激后100～150 ms出現(xiàn)峰值的ERP負(fù)成分，反映從刺激的感官分析中初步提取信息，N1下降可反映早期選擇性注意異常[9-10]。P2在刺激后150～300 ms發(fā)生，與工作記憶中的注意力分配相關(guān)[11]。本研究發(fā)現(xiàn)焦慮/軀體型組、憂郁型組及對(duì)照組P2成分無(wú)差異，提示兩亞型MDD患者注意力分配功能損害不明顯。N2發(fā)生在刺激呈現(xiàn)后200～350 ms，主要功能是監(jiān)測(cè)與沖突有關(guān)的認(rèn)知加工和行為反應(yīng)，反映了辨別當(dāng)前刺激和記憶中刺激之間不一致的能力，以及完成任務(wù)所需的注意力份額[12]。本研究中三組間N2成分無(wú)差異，提示憂郁型、焦慮/軀體型MDD患者監(jiān)測(cè)沖突的認(rèn)知、行為功能損害不明顯。P3反映注意力分配、評(píng)估處理、記憶和情境更新等過(guò)程[13]，其波幅提示注意分配與記憶加工，潛伏期提示大腦認(rèn)知加工速度。研究發(fā)現(xiàn)MDD患者P3僅波幅降低[11,14-15]，或與潛伏期延遲同時(shí)存在[16]。研究發(fā)現(xiàn)焦慮型比非焦慮型MDD患者P3波幅降低，潛伏期延長(zhǎng)，前者比后者注意力損害重[17-18]。有研究表示焦慮癥患者P3潛伏期縮短，可能是高警覺(jué)狀態(tài)影響決策過(guò)程的后期部分[16]。注意定向調(diào)節(jié)過(guò)程的早期與感覺(jué)相關(guān)的成分是N1，晚期與感覺(jué)相關(guān)的是P3。JANG等[19]發(fā)現(xiàn)MDD患者N1和P3波幅下降，表明早期和晚期感覺(jué)/認(rèn)知門(mén)控輸入的注意力功能障礙。有研究認(rèn)為MDD患者N1和P3潛伏期延遲、波幅降低均存在[6,20]。而本研究結(jié)果與上述不同，本研究中三組N1及P3成分略有差異但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，憂郁型與焦慮/軀體型MDD患者早期與晚期注意力損害不明顯，這可能與入組MDD患者均為首次發(fā)作有關(guān)。KLAWOHN等[20]發(fā)現(xiàn)MDD患者P3減弱與臨床亞型和癥狀嚴(yán)重程度無(wú)相關(guān)關(guān)系，本研究結(jié)果與之一致。

HAMD-17量表中認(rèn)知障礙因子由自罪感、自殺、激越等條目組成，本研究中憂郁型與焦慮/軀體型患者該因子評(píng)分高于對(duì)照組，但在ERP水平上未發(fā)現(xiàn)其認(rèn)知功能損害。本研究中焦慮/軀體型比憂郁型HAMD-17總分更高，即癥狀更重。大量研究認(rèn)為焦慮型比非焦慮型MDD癥狀更嚴(yán)重，本研究結(jié)果與之一致[21-24]。

認(rèn)知功能障礙是MDD常見(jiàn)且持續(xù)的癥狀[25-26]。選擇性注意、工作記憶和長(zhǎng)期記憶的損傷在MDD發(fā)作、緩解期持續(xù)存在，并隨著反復(fù)發(fā)作而惡化[27]。與非焦慮/軀體型患者相比，焦慮/軀體型患者認(rèn)知功能無(wú)改善，后者某些認(rèn)知功能障礙持續(xù)存在可能代表不同抑郁亞型特征標(biāo)記[28]。本研究中焦慮/軀體型與憂郁型MDD患者在ERP水平上認(rèn)知功能損害不明顯，考慮可能是均為首次發(fā)作的原因。

綜上所述，本研究表明焦慮/軀體型MDD患者抑郁癥狀嚴(yán)重程度比憂郁型高，但ERP成分N1、P2、N2、P3水平上二者無(wú)明顯認(rèn)知功能損害。本研究的不足之處在于憂郁型樣本量較少，以后將擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。未來(lái)研究可繼續(xù)探索ERP其他成分（如N170等）作為MDD亞型區(qū)分的電生理依據(jù)。