孫玲 賀詩佳 程波 沈瑤 趙文豪 余巨明 王曉明 孫輝 張樹山

帕金森?。≒arkinson disease,PD）常合并嗅覺減退、便秘、淡漠、抑郁等非運(yùn)動癥狀（non-motor symptoms,NMS）。淡漠是PD常見的NMS，發(fā)生率約13.9%～70%[1-2]，淡漠導(dǎo)致藥物治療反應(yīng)差，醫(yī)療費(fèi)用增加，也導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。目前國內(nèi)外對初診未治PD淡漠的研究較少且存在較大差異，DUJARDIN等[4]發(fā)現(xiàn)初診未治PD淡漠與疲勞和快感缺失有關(guān)；而劉輝等[5]發(fā)現(xiàn)其與疾病嚴(yán)重程度、執(zhí)行功能障礙、抑郁和睡眠障礙有關(guān)。本研究擬納入臨床確診的初診未治PD患者，全面評估其運(yùn)動癥狀和NMS，以研究初診未治PD淡漠的發(fā)生率及其相關(guān)因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究納入2016年5月到2020年5月川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科臨床確診的初診未治PD患者作為PD組。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2015年國際帕金森病和運(yùn)動障礙學(xué)會（International Parkinson and Movement Disorder Society）臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]且未服用任何抗PD藥物的PD患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：非典型及繼發(fā)性帕金森綜合征；不配合進(jìn)行運(yùn)動癥狀及NMS評定的患者；診斷為重度抑郁及帕金森病癡呆的患者。采集臨床數(shù)據(jù)及評估量表時(shí)患者均處于安靜環(huán)境；量表評估均由兩位神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師在經(jīng)過嚴(yán)格的量表評估一致性檢驗(yàn)后進(jìn)行評定。分組標(biāo)準(zhǔn)：將初診未治PD患者根據(jù)LARS評分≥-21分歸為PD伴淡漠組，Lille淡漠量表（Lille apathy rating scale，LARS）評分＜-21分歸為PD不伴淡漠組。并同期納入年齡、性別等人口學(xué)特征相匹配的健康體驗(yàn)者作為正常對照組。

本研究為橫斷面研究，已獲得川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會審批（批號：2021ER0110-1）。所有受試者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 一般資料的采集 一名經(jīng)過培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師通過面對面問診的方式，應(yīng)用自制問卷采集PD患者的人口學(xué)信息，包括：性別、年齡、教育年限、發(fā)病年齡、病程、合并內(nèi)科疾病、家族史等。發(fā)病年齡≤50歲為早發(fā)型PD（early-onset PD,EOPD），發(fā)病年齡＞50歲為晚發(fā)型PD（late-onset PD,LOPD）。

1.3 淡漠的評估 使用Lille淡漠量表（Lille apathy rating scale，LARS）評估患者淡漠狀況，LARS評分范圍為-36分～+36分，根據(jù)LARS評分≥-21分認(rèn)為有淡漠，LARS評分＜-21分認(rèn)為無淡漠[7]。

1.4 運(yùn)動癥狀的評估 使用統(tǒng)一PD評定量表第三部分（Unified Parkinson’s disease rating scale part III，UPDRS III）[8]及 H-Y 分級（Hoehn&Yahr stage，H&Y stage）[9]評估PD患者的運(yùn)動功能和殘疾程度。

1.5 非運(yùn)動癥狀的評估 使用非運(yùn)動癥狀量表（non-motor symptoms scale，NMSS）全面評估PD患者各項(xiàng)NMS的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度[10]。使用蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment,MoCA）評估PD患者的認(rèn)知功能[11]。使用Beck抑郁問卷（Beck depression inventory，BDI）[12]和漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety rating scale，HARS）[13]分別評定PD患者抑郁和焦慮狀況。使用帕金森病睡眠量表（Parkinson’s disease sleep scale，PDSS）評估PD患者的睡眠狀況[14]。使用阿根廷嗅覺減退評定量表（Argentina hyposmia rating scale,AHRS）評估患者的嗅覺功能[15]。使用額葉功能評定量表（frontal assessment battery,FAB）評估PD患者的額葉功能[16]。

1.6 生活質(zhì)量的評估 采用PD生活質(zhì)量問卷39（the 39-item Parkinson’s disease questionnaire，PDQ-39）評估PD患者的生活質(zhì)量[17]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的連續(xù)性變量用±s表示，非正態(tài)分布的連續(xù)性變量用M（QL,QU）表示，分類變量用百分?jǐn)?shù)表示。比較組間正態(tài)分布的連續(xù)性變量用Student’st檢驗(yàn)，比較組間非正態(tài)分布的連續(xù)性變量用秩和檢驗(yàn)，比較兩組間分類變量用χ2檢驗(yàn)。淡漠相關(guān)因素分析采用二元logistic回歸分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

本研究納入PD組98例，納入同期健康體檢者100名作為正常對照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，98例臨床確診的初診未治PD患者平均年齡（62.5±9.3）歲，男49例；100例正常對照組平均年齡（63.2±9.1）歲，男46例。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，兩組間在性別、平均年齡、教育年限、LARS評分、吸煙、飲酒、高血壓及糖尿病等人口學(xué)特征方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。詳見表1。

表1 初診未治PD患者與正常對照組的人口學(xué)特征比較

將98例臨床確診的初診未治PD患者按照LARS評分標(biāo)準(zhǔn)，將LARS評分≥-21分劃歸為PD伴淡漠組，LARS評分＜-21分劃歸為PD不伴淡漠組。其中，PD伴淡漠組10例，男3例，女7例，平均年齡（60.7±10.5）歲，病程0.78（0.38，0.89）年；PD不伴淡漠組88例，男46例，女42例，平均年齡（62.8±9.2）歲，病程1.06（0.50，1.65）年。通過LARS系統(tǒng)評估發(fā)現(xiàn)10例（10.2%）PD患者合并淡漠，其中1例（1.02%）為單純性淡漠。

PD伴淡漠組和PD不伴淡漠組患者人口學(xué)特征和臨床特征比較詳見表2。PD伴淡漠組LARS得分明顯高于PD不伴淡漠組（P＜0.001），PD伴淡漠組性別、年齡、發(fā)病年齡、病程及教育年限與PD不伴淡漠組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；疾病類型、PD家族史、高血壓及糖尿病史、吸煙飲酒在兩組患者間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

表2 PD伴淡漠組與PD不伴淡漠組的人口學(xué)特征及臨床特征

PD伴淡漠組和PD不伴淡漠組運(yùn)動癥狀、部分NMS得分和PDQ-39得分比較見表3。PD伴淡漠組BDI得分、HARS得分、FSS得分、PDQ-39得分、PDSS得分和FBI得分明顯高于PD不伴淡漠組；HY分級、UPDRS III得分、MoCA得分、FAB得分和AHRS得分在兩組患者間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

表3 伴淡漠與不伴淡漠初診未治PD患者運(yùn)動癥狀和部分NMS得分

PD伴淡漠組和PD不伴淡漠組NMS發(fā)生率比較詳見表4。最常見的NMS亞項(xiàng)是情緒/認(rèn)知（75.51%），最少見的亞項(xiàng)是知覺/幻覺（4.08%）。PD伴淡漠組NMSS總分明顯高于PD不伴淡漠組（P＜0.05）；PD伴淡漠組情緒/認(rèn)知亞項(xiàng)及條目“缺乏動力、緊張、悲傷、淡漠和高興不起來、注意/記憶亞項(xiàng)”及條目“注意力缺乏、胃腸道癥狀亞項(xiàng)”及條目“便秘、吞咽困難、泌尿系統(tǒng)癥狀亞項(xiàng)”及條目“尿頻、夜尿增多和入睡困難、體質(zhì)量改變”等發(fā)生率明顯高于PD不伴淡漠組（P＜0.05），剩下的亞項(xiàng)和條目發(fā)生率在兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

表4 PD伴淡漠與不伴淡漠患者各種NMS發(fā)生率

進(jìn)一步將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素（BDI得分、HARS得分、FSS得分、PDQ-39得分、PDSS得分、FBI得分、NMSS中情緒/認(rèn)知、注意/記憶、胃腸道癥狀、泌尿系統(tǒng)癥狀等亞項(xiàng)）作為自變量，將PD患者是否伴淡漠作為因變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HARS得分高、胃腸道癥狀與PD淡漠有關(guān)（見表5）。

表5 PD組淡漠影響因素的logistic回歸分析

3 討論

本橫斷面研究通過對初診未治PD進(jìn)行全面臨床評估，探討初診未治PD淡漠的發(fā)生率及其相關(guān)因素。首先，我們發(fā)現(xiàn)川東北地區(qū)初診未治PD淡漠發(fā)生率為10.2%，較國內(nèi)外報(bào)告發(fā)生率低[4-5,18]；其次，初診未治PD淡漠與焦慮有關(guān)；最后，初診未治PD淡漠還與胃腸道癥狀有關(guān)，目前未見文獻(xiàn)報(bào)告。

本研究中發(fā)現(xiàn)初診未治PD淡漠與焦慮有關(guān)，與MATSUI等[19]的研究一致，其可能機(jī)制是前額皮質(zhì)、前扣帶皮層、杏仁核、丘腦和腹側(cè)紋狀體等解剖結(jié)構(gòu)和多巴胺及5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)均參與PD焦慮和淡漠的發(fā)生，提示焦慮和淡漠可能有共同的病理生理機(jī)制[20-21]。

本研究發(fā)現(xiàn)胃腸道癥狀（23.47%）是較常見的NMS，PD伴淡漠組胃腸道癥狀亞項(xiàng)及便秘、吞咽困難等條目的發(fā)生率明顯高于PD不伴淡漠組；后續(xù)的logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)胃腸道癥狀是初診未治PD淡漠的相關(guān)因素，目前未見文獻(xiàn)報(bào)道。既往研究發(fā)現(xiàn)約50%～80%PD患者伴有便秘等胃腸道癥狀[22-23]，是PD自主神經(jīng)系統(tǒng)最常見的NMS[24-25]。與我們的研究一致，YU等[26]發(fā)現(xiàn)PD伴便秘組的淡漠程度明顯高于PD不伴便秘組；PICILLO等[27]也發(fā)現(xiàn)在老年女性PD患者早期階段，合并前驅(qū)性便秘PD患者可預(yù)測更低的認(rèn)知表現(xiàn)和更嚴(yán)重的淡漠，均提示便秘可能與淡漠有關(guān)。此外，結(jié)構(gòu)MRI研究發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的前運(yùn)動皮層和額下回灰質(zhì)密度與淡漠評分負(fù)相關(guān)[28]，提示PD便秘和淡漠可能有共同致病組織結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。目前尚未發(fā)現(xiàn)PD淡漠與吞咽困難相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

臨床研究發(fā)現(xiàn)淡漠是PD常見NMS，并可獨(dú)立于抑郁單獨(dú)存在，本研究僅發(fā)現(xiàn)1例單純性淡漠（1.02%），較其他報(bào)告的發(fā)生率低[4-5,18]。認(rèn)知功能障礙也是PD患者常見NMS，BROEDERS等[29]發(fā)現(xiàn)初診PD已經(jīng)合并輕度認(rèn)知功能障礙，最新的meta分析也發(fā)現(xiàn)PD輕度認(rèn)知障礙與更嚴(yán)重的淡漠有關(guān)[30]。然而本研究未能發(fā)現(xiàn)PD患者淡漠和認(rèn)知功能障礙有關(guān)，可能與本研究的初診PD患者病程較短和教育程度較低有關(guān)。此外，本研究未能證實(shí)性別、年齡、教育年限、運(yùn)動癥狀及其嚴(yán)重程度和疲勞、幻覺、多汗等NMS與淡漠有關(guān)，不同研究之間結(jié)果的差異可能與PD年齡、性別、種族、遺傳背景、文化背景、應(yīng)用不同的NMS評定量表等有關(guān)。

綜上所述，淡漠在初診未治PD常見，合并焦慮和胃腸道癥狀的PD患者易發(fā)生淡漠。PD患者不會主動表述其淡漠的癥狀，因此，在臨床實(shí)踐中應(yīng)主動對PD淡漠進(jìn)行篩查，特別是合并焦慮和胃腸道癥狀的PD患者，需進(jìn)行詳細(xì)神經(jīng)心理評估和仔細(xì)詢問病史，以期早期發(fā)現(xiàn)并準(zhǔn)確識別，通過藥物及認(rèn)知干預(yù)等治療，可有效提高患者生活質(zhì)量，改善預(yù)后。