李建娜（Li Jian-na），王衛(wèi)凱（Wang Wei-kai），楊永鵬（Yang Yong-peng），魏林（Wei Lin），江燕（Jiang Yan），張林杰（Zhang Lin-jie），張?zhí)珜帲╖hang Tai-ning），徐瑞峰（Xu Rui-feng）

（甘肅省兒童醫(yī)學中心甘肅省婦幼保健院兒童急救中心，蘭州730000；Gansu Children′s Medical Center，Children′s Emergency Center of Gansu Maternal and Child Health Hospital，Lanzhou 730000）

利伐沙班是目前臨床安全有效的新型口服抗凝藥物，廣泛應用于心血管科、骨科、神經科等因各種原因導致的成人動靜脈血栓的預防和治療。由于該藥說明書不推薦將其用于18歲以下的青少年和兒童，使得國內在應用該藥防治兒童血栓性疾病方面的資料非常缺乏，但根據(jù)國外EINSTEIN-Jr研究項目發(fā)布的結論顯示了該藥應用于兒童有較好的安全性和有效性?，F(xiàn)將我們應用利伐沙班治療成功的2例患兒臨床資料匯報如下。

病例1：患兒，女，4歲3月，體重17 kg，主因“發(fā)熱6天”于2021年01月08日入院。入院后診斷為“病毒性腦膜炎”，因病情加重轉入兒童重癥監(jiān)護室（PICU），予以更昔洛韋、甘露醇、呋塞米、3%氯化鈉、甲潑尼龍琥珀酸鈉等藥物靜脈輸注治療。01月15日行右下肢深靜脈置管術，穿刺順利，X片定位良好。于01月24日患兒右下肢出現(xiàn)腫脹伴疼痛，右下肢股靜脈置管回抽欠通暢，下肢靜脈超聲示：右側股靜脈內血栓形成（范圍24 mm×5.5 mm，不完全阻塞管腔）（圖1A），檢查凝血功能未見明顯異常，給予低分子肝素鈣1700 Axa IU、尿激酶溶栓治療，并予以右下肢制動，防止血栓脫落。01月27復查靜脈超聲提示：右側髂外靜脈（范圍57×6.3 mm，不完全阻塞管腔）及股靜脈（范圍23 mm×3.5 mm，不完全阻塞管腔）內非均質團塊。02月02日停用低分子肝素鈣，給予口服利伐沙班抗凝治療（5 mg／次，2次／天）?；純河?2月06日右下肢腫脹消退，病情好轉出院，出院后繼續(xù)口服利伐沙班（5 mg／次，2次／天），并定期門診隨訪，監(jiān)測凝血、肝腎功能等。03月16日門診行雙下肢靜脈超聲示右側髂外靜脈絮狀回聲（范圍13 mm×1.7 mm），考慮血栓形成部分再通（圖1B），繼續(xù)予以口服利伐沙班（5 mg／次，2次／天）。05月13日行雙下肢靜脈超聲示右側髂外靜脈絮狀回聲（范圍6.3 mm×1.8 mm），考慮血栓形成部分再通（圖1C），停利伐沙班。共計口服利伐沙班100天，期間無發(fā)熱、嘔吐、腹瀉、黃疸、皮疹、出血等不適癥狀?；純河诳诜ド嘲嗟?6天、第100天時行凝血功能和血常規(guī)檢查，活化部分凝血酶時間測定（APTT）、D二聚體（D-D）、纖維蛋白原降解產物（FDP）分別為231.9 s、38.2 s；0.07 mg／L、0.07 mg／L和0.8 ug／mL、0.8 ug／mL，均在正常范圍，血常規(guī)各項指標均正常。

圖1 抗凝治療前后患兒右下肢靜脈超聲

病例2：患兒男，7歲，體重38 kg，主因“咯血2天”于2021年2月21日收住PICU，入室后生命體征穩(wěn)定，輕度呼吸困難，肺部CT提示：1.支氣管肺炎（右肺），伴肺泡出血可能（圖2A）；2.右肺中間段肺動脈、右肺中、下葉肺動脈起始肺栓塞（圖2B），凝血功能及血栓彈力圖未見明顯異常。結合患兒病史特點及輔助檢查明確診斷為“急性肺栓塞”。予以低分子肝素鈣抗凝；患兒肺炎支原體IgM弱陽性，予以阿奇霉素抗感染；并囑絕對臥床休息，防止咯血導致誤吸。低分子肝素鈣抗凝治療4天后患兒仍有咯血，病情未見好轉，予以停用低分子肝素鈣，改用口服利伐沙班（5 mg／次，2次／天）抗凝治療。患兒病情逐漸好轉，再無咯血，于03月04日好轉出院，出院后繼續(xù)口服利伐沙班（5 mg／次，2次／天），定期門診隨訪。

患兒于2021年05月09日因“間斷咳嗽半月，咯血1天”再次入院，05月10復查肺血管CTA示：肺動脈未見明顯栓塞征象（圖2C），查體發(fā)現(xiàn)患兒左側鼻中隔前端可見黏膜糜爛，雙側鼻黏膜充血明顯，且患兒入院后再無咯血，考慮此次咯血系鼻出血流入咽喉部所致。因患兒肺血管CTA未見明顯異常，遂停利伐沙班，共計口服利伐沙班81天?；純褐委熎陂g無發(fā)熱、嘔吐、黃疸、腹瀉、皮疹、出血等不適癥狀，于用藥后第45天和第75天行凝血功能和血常規(guī)檢查，APTT、D-D、FDP分別為29.2 s、32.8 s；0.2 mg／L、0.32 mg／L和0.8 ug／mL、1.0 ug／mL，均在正常范圍。血常規(guī)各項指標均正常。

圖2 抗凝治療前后患兒肺動脈CTA結果

討論

兒童深靜脈血栓是深靜脈穿刺置管的常見并發(fā)癥，兒童肺動脈栓塞在臨床也并不罕見。二者在臨床上均有很大的危險性，處置不當可能會導致嚴重并發(fā)癥甚至猝死，因此需積極預防和治療。ICU中由于患者病情危重，常有凝血功能紊亂，加之有創(chuàng)操作多，患兒多需鎮(zhèn)靜約束，某些藥物如糖質激素的應用等因素，均可能增加血栓形成的風險。

本文中病例1下肢靜脈血栓的形成即可能與穿刺置管、鎮(zhèn)靜和激素應用有關。肺動脈栓塞多由于外周靜脈系統(tǒng)血栓脫落所致，但病例2患兒肺動脈栓塞來源不明，考慮可能因支原體感染引起。常規(guī)治療多選擇肝素和華法林，一般情況下低分子肝素是兒童抗凝治療的首選［1］。因此，本文中兩例患兒均首先應用低分子肝素鈣治療，但效果不佳。同時李建等［2］的研究指出，使用低分子肝素會有出血風險、注射部位出現(xiàn)硬塊等不良反應，患者出院后大部分無法繼續(xù)堅持使用。因而其臨床應用難度大，兒童依從性差，臨床效果也不盡人意。華法林是使用最廣泛的口服抗凝劑，但其起效慢、需要用肝素或低分子肝素進行橋接、體內代謝差異大、治療窗窄、與食物和藥物間相互作用多、需要頻繁監(jiān)測國際標準化比值（INR）［3］，反復抽血降低了兒童的依從性。而利伐沙班是直接Xa因子抑制劑，不但能高選擇性抑制游離的Xa因子，而且也能抑制與凝血酶原以及血凝塊結合的Xa因子，并呈濃度依賴性［4］。通過近些年來的探索，證明了其劑量與療效的穩(wěn)定性。起效時間為2～4 h，半衰期為7～13 h［5］?？诜锢枚雀撸遗c食物間不存在相互影響。因此在合適的劑量下，無需頻繁調整劑量以及監(jiān)測凝血功能。

另外，利伐沙班是目前成人血栓性疾病預防和治療的有效藥物，較標準抗凝方案療效更佳、不良反應更少且在治療過程中無需頻繁監(jiān)測凝血功能［6-8］，因此在成人血栓性疾病的應用中廣受歡迎，其說明書目前無兒童用藥推薦，該藥在兒童人群中應用的安全性和有效性尚不明確。目前針對兒童人群的臨床研究匱乏，國內僅有個別關于利伐沙班治療兒童血栓性疾病的個案報道［9-10］。但利伐沙班具有口服吸收率高，可一日一次用藥和無需頻繁監(jiān)測凝血功能等優(yōu)點，適合兒童抗栓治療。已有3個研究完成了利伐沙班在兒童人群體內外的藥代／藥動學評價，均證實了利伐沙班在不同年齡段兒童患者中應用的安全性［11-13］。EIN-STEIN-Jr研究是目前關于利伐沙班在兒童中應用的最大規(guī)模的隨機對照研究，研究結果為利伐沙班用于兒童患者的抗凝治療提供了有力的循證依據(jù)［14］。另一項隨機對照研究也表明：在患有急性靜脈血栓栓塞的兒童中，與標準抗凝藥物相比，利伐沙班具有同樣低的復發(fā)風險，并可減少血栓負擔而不增加出血風險［15］。

結合本文中兩例患兒具體情況，參照EINSTEIN-Jr研究中的給藥方案，建議患兒口服利伐沙班（5 mg／次，2次／天）抗凝治療。兩例患兒服藥時間分別達到100天和81天，接近文獻推薦的治療時間，兩例患兒均在治療期內血栓消失，治療效果良好，且凝血功能監(jiān)測正常，臨床無出血表現(xiàn)，無消化道和皮疹等副作用，血常規(guī)復查均正常，安全性良好。但由于病例數(shù)量有限，利伐沙班治療兒童血栓性疾病的安全性和有效性仍需觀察。在后續(xù)研究中，我們將收集更多兒童應用利伐沙班治療的臨床數(shù)據(jù)，探討其安全性、有效性，并探索利伐沙班的其他適應癥，如預防深靜脈穿刺置管導致的深靜脈血栓形成，以降低血栓發(fā)生率，以期讓更多患兒受益。

作者貢獻聲明李建娜負責文章撰寫；徐瑞峰負責病例收集；王衛(wèi)凱負責論文校稿；楊永鵬負責插圖處理；魏林負責文獻資料搜集；江燕、張林杰負責患者病例總結；張?zhí)珜庁撠熚墨I資料篩選

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突