竇建林，宋景春*，張玉想，高燕，李海玲，宋青，全軍熱射病防治專家組

（1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇八醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，南昌330002；2.中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心重癥醫(yī)學(xué)科，北京100193；3.中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院急診科，沈陽110003；4.中國人民解放軍海軍第九七一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，青島266071；5.中國人民解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，三亞572013）

熱射病是中暑中最嚴重的類型，通常會導(dǎo)致患者很快出現(xiàn)熱代謝異常、中樞神經(jīng)障礙和多器官功能衰竭［1］。根據(jù)學(xué)者Kumar報道，隨著全球氣溫飆升，在印度2001—2005年有3 863人死于熱射病，2011—2015年增加到5411人［2］。即使在重癥監(jiān)護條件下，熱射病死亡率仍高達26.5%～63.2%［3］。因此，尋找預(yù)警中暑患者可能發(fā)生熱射病的可靠指標(biāo)以便提早進行干預(yù)，是降低熱射病死亡率的關(guān)鍵措施。

已有文獻報道，熱射病并發(fā)凝血功能障礙的發(fā)生率可達40%～75%［4］。熱射病時熱打擊導(dǎo)致廣泛內(nèi)皮細胞受損引起凝血酶活化，可導(dǎo)致急進性凝血功能障礙甚至發(fā)展為彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）［5］。D二聚體是臨床上廣泛應(yīng)用的纖溶系統(tǒng)標(biāo)志物，是纖溶酶活化降解纖維蛋白的產(chǎn)物，識別纖溶活動的靈敏度很高［6］。D二聚體能否有效識別熱射病的發(fā)生，目前尚無相關(guān)報道。因此，本文擬通過多中心數(shù)據(jù)進行回顧性研究，以評價D二聚體水平預(yù)測中暑患者發(fā)生熱射病的臨床價值。

1 方 法

1.1 研究對象 收集2021年3月—2021年11月期間，24家綜合性醫(yī)院急重癥醫(yī)學(xué)科收治的277例中暑患者的臨床資料。依據(jù)《中國熱射病診斷與治療專家共識》和《熱射病急診診斷與治療專家共識（2021版）》進行熱射病的診斷［7-8］，即病史信息中的任意一條加上臨床表現(xiàn)中的任意一條，且不能用其他原因解釋時可以診斷熱射病。病史信息①暴露于高溫、高濕環(huán)境；②高強度運動。臨床表現(xiàn)：①中樞神經(jīng)功能障礙表現(xiàn)（如譫妄、抽搐、昏迷、行為異常等）；②核心溫度超過40℃；③2個及以上的多器官功能損傷；④嚴重凝血功能障礙。所有患者均為男性，平均年齡（22±3）歲。具體包括解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院患者23例，解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心10例，東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院28例，南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院5例，中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院18例，北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院15例，陸軍軍醫(yī)大學(xué)附院7例，武警特色醫(yī)學(xué)中心5例，新疆軍區(qū)總院13例，900醫(yī)院11例，902醫(yī)院1例，908醫(yī)院6例，909醫(yī)院24例，910醫(yī)院15例，920醫(yī)院3例，947醫(yī)院15例，964醫(yī)院2例，967醫(yī)院3例，969醫(yī)院2例，970醫(yī)院2例，971醫(yī)院1例，980醫(yī)院7例，990醫(yī)院53例，71集團軍醫(yī)院8例。根據(jù)D二聚體水平是否＞0.5 μg／mL分為D二聚體正常組（n＝176）和D二聚體升高組（n＝101）。所有患者均排除遺傳性凝血功能障礙和慢性肝腎功能不全。本研究已獲得第908醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（908yyLL028）。

1.2 臨床資料 通過住院電子病例系統(tǒng)采集中暑患者臨床資料，主要包括年齡、性別、入院時血壓（收縮壓／舒張壓）；收集患者輸液治療前的實驗室指標(biāo)，包括入院時血常規(guī)，具體包括血小板計數(shù)和血紅蛋白，肝腎功能指標(biāo)具體為天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和肌酸激酶；常規(guī)凝血指標(biāo)包括凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間和纖維蛋白原。

2 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 26.0和R 4.1.2統(tǒng)計軟件進行分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用單樣本S-W法進行正態(tài)分布檢驗。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（Q1，Q3）］表示。滿足正態(tài)分布且方差齊者采用t檢驗；不滿足者采用非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗。在模型中，協(xié)變量根據(jù)年齡、心率進行了調(diào)整。在模型Ⅱ中，我們進一步調(diào)整了年齡、心率、血紅蛋白、血小板、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酐、肌酸激酶、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、纖維蛋白原、凝血酶時間。使用R語言包“mgcv”進行廣義相加模型用于確定D二聚體與熱射病之間的非線性關(guān)聯(lián)。以P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 臨床資料比較 兩組患者的年齡、收縮壓、舒張壓、血小板計數(shù)、活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間和凝血酶原時間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。D二聚體升高組患者的心率、血紅蛋白、纖維蛋白原、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酐、肌酸激酶均大于D二聚體正常組；差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

表1 中暑患者臨床資料比較

3.2 D二聚體與熱射病發(fā)病的廣義相加模型 廣義相加模型探索D二聚體與熱射病發(fā)病情況之間呈非線性關(guān)系（見圖1）。

圖1 D二聚體與熱射病的廣義可加模型

3.3 多因素Logistic回歸分析 使用多因素Logistic回歸結(jié)果顯示，D二聚體＞0.5 μg／mL是中暑患者發(fā)生熱射病的獨立危險因素（見表2）。調(diào)整D二聚體后模型OR 3.28，95%CI 1．95～5，52，P＜0.001；調(diào)整D二聚體、年齡、心率，模型OR 2.21，95%CI 1．25～3．91，P＝0.006；調(diào)整D二聚體、年齡、心率、血紅蛋白、血小板計數(shù)、凝血酶時間、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、纖維蛋白原后，模型OR 1.97，95%CI 1．02～3．82，P＝0.045。

表2 D二聚體與熱射病患病情況之間的關(guān)系

4 討 論

本研究是國內(nèi)首個通過多中心研究數(shù)據(jù)證實D二聚體升高能夠預(yù)測中暑患者發(fā)生熱射病。我們通過三個模型觀察到，在依次調(diào)整了心率、血紅蛋白、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、纖維蛋白原、凝血酶時間、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酐、肌酸激酶等變量后，血清D二聚體濃度＞0.5 μg／mL的中暑患者始終顯示較D二聚體正常的中暑患者更容易發(fā)生熱射病。

D二聚體是臨床上常用的凝血功能評價指標(biāo)，已經(jīng)廣泛用于DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)、深靜脈血栓篩查和新型冠狀病毒肺炎的預(yù)后評估［9-11］。熱射病時導(dǎo)致D二聚體升高的病理生理機制主要有：①核心溫度顯著升高可直接導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，激活凝血酶，促進血管內(nèi)微血栓廣泛形成，進而引起纖溶酶活化，降解纖維蛋白導(dǎo)致D二聚體升高；②熱代謝紊亂導(dǎo)致體液大量丟失，有效循環(huán)灌注不足引起內(nèi)皮細胞缺血缺氧，進而激活凝血酶，引起繼發(fā)性纖溶活化，D二聚體升高；③休克狀態(tài)導(dǎo)致酸中毒，進而加重凝血紊亂，促進微血栓形成，繼發(fā)纖溶活動引起D二聚體升高；④胃腸道粘膜屏障受損后發(fā)生菌群易位和內(nèi)毒素入血，導(dǎo)致繼發(fā)膿毒癥造成微血管損傷，促使D二聚體升高［12-14］，因此，D二聚體升高是繼發(fā)性纖溶活動的表現(xiàn)，因為D二聚體的高靈敏度，通常局部微血栓形成繼發(fā)的纖溶活動即可出現(xiàn)D二聚體升高［15］。中暑向熱射病轉(zhuǎn)化時，內(nèi)皮損傷誘發(fā)的D二聚體升高說明凝血功能障礙加重，也提示中暑向熱射病的轉(zhuǎn)化。根據(jù)本研究結(jié)果，D二聚體升高與熱射病發(fā)生呈現(xiàn)一條U型曲線關(guān)系。D二聚體＞0.5 μg／mL是中暑患者發(fā)生熱射病的獨立危險因素。

微血栓形成造成的D二聚體往往提示微循環(huán)障礙，進一步發(fā)展則可能因凝血底物過度消耗導(dǎo)致DIC或組織嚴重缺血缺氧導(dǎo)致休克［16］。因此，臨床常采用抗凝治療一方面預(yù)防凝血底物過度消耗造成消耗性凝血病，一方面輔助纖溶系統(tǒng)降解微血栓，改善組織灌注［17］。既往研究報道，針對D二聚體升高大于正常六倍以上的新冠肺炎重癥患者進行抗凝治療，可顯著降低新冠肺炎重癥患者的死亡率［18］。故此，熱射病合并D二聚體明顯升高患者，現(xiàn)有診療共識推薦應(yīng)用肝素抗凝治療［8］。但因熱射病本身常合并凝血功能障礙，應(yīng)用抗凝治療時需嚴格注意出血并發(fā)癥。但是，D二聚體升高到什么程度可以啟動抗凝，目前尚無相關(guān)證據(jù)［19-20］。

本研究也存在一定的局限性。首先這是一項回顧性研究，在研究對象的選擇上難以避免選擇偏倚；其次，我們僅收集了病人進入ICU時的相關(guān)指標(biāo)，并沒有實驗室的隨訪數(shù)據(jù)；最后，盡管我們控制了相關(guān)混雜因素，但我們的結(jié)果是否會受到其他未知因素的影響尚未可知。

綜上所述，我們通過多中心回顧性分析的方法證明D二聚體升高是中暑患者發(fā)生熱射病的獨立危險因素，針對D二聚體升高作為啟動抗凝治療的具體閾值尚需進一步研究。

作者貢獻聲明竇建林負責(zé)數(shù)據(jù)處理；宋景春負責(zé)論文撰寫；張玉想、高燕、李海玲負責(zé)數(shù)據(jù)收集；宋青監(jiān)督此項目

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突