鄭胡忠，林一禾，金緯緯

(溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦科，浙江 溫州 325000)

子宮內(nèi)膜增生(endometrial hyperplasia，EH)是一種以子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)結(jié)構(gòu)增生為特征的病理狀態(tài)，多見于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性。從EH不伴非典型增生到子宮內(nèi)膜非典型增生(atypical endometrial hyperplasia，AEH)，再到子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma，EC)是一個連續(xù)的病理變化過程[1]。文獻報道EH發(fā)展至EC的平均時間約為10年，而AEH發(fā)展至EC的平均時間顯著縮短，約為4.1年[2]。研究發(fā)現(xiàn)，術前診斷為EH特別是AEH的女性在子宮切除術時約40%的患者最終被確診為EC[3]。此外，復雜型EH婦女在確診EH后第4年、第9年和第19年進展為EC的累積風險分別為1.2%、1.9%和4.6%，不典型EH婦女分別為8.2%、12.4%和27.5%[4]。因此，分析EH和EC的臨床資料，探索EH進展為EC的相關因素并建立簡單實用的預測模型對于指導臨床治療和提高患者預后有重要意義。

1資料與方法

1.1研究對象

選取2019年2月至2021年2月于溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院就診的102例患者作為研究對象，年齡40～75歲，平均(49.89±11.02)歲，就診原因為異常子宮出血、絕經(jīng)后出血、接觸性出血等，經(jīng)過輔助檢查可疑子宮內(nèi)膜病變在我院婦科門診行診斷性刮宮，根據(jù)病理結(jié)果將其分為EH組(n=52)和EC組(n=50)。入選標準：①有明確病理檢查結(jié)果；②病歷資料完整。排除標準：①病歷資料缺失；②伴有卵巢癌、外陰癌、宮頸癌等其他婦科腫瘤。本研究已通過我院倫理委員會審批，并獲取患者知情同意。

1.2研究方法

收集EC組和EH組患者的臨床資料，包括年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、孕產(chǎn)史、既往史[糖尿病、高血壓、多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)、子宮肌瘤等疾病]、絕經(jīng)狀態(tài)、絕經(jīng)年限、血清糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)和CA199水平、異常陰道出血、下腹部疼痛、異常陰道分泌物等。

1.3觀察指標

①比較EC組和EH組患者的臨床資料；②分析EC的相關因素；③利用EC危險因素建立區(qū)分EH和EC的簡單預測模型。

1.4統(tǒng)計學方法

2結(jié)果

2.1兩組患者臨床資料比較

EC組患者年齡、絕經(jīng)年限、BMI顯著高于EH組(t值分別是2.453、2.803、2.275，P<0.05)，且絕經(jīng)率、絕經(jīng)后陰道出血發(fā)生率、糖尿病史率和PCOS病史率均顯著高于EH組(χ2值分別是22.558、14.518、5.621、4.709，P<0.05)，兩組其他臨床資料的比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組患者臨床資料的比較

2.2 EC的多因素Logistic回歸分析

對上述單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的因素進一步行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡50～59歲、絕經(jīng)1～3年和3.1～5年、絕經(jīng)后陰道出血、BMI≥24 kg/m2、糖尿病史、PCOS病史均是EC的危險因素(OR值分別為4.268、2.987、2.645、5.786、3.631、2.031、2.547，均P<0.05)，見表2。

表2 EC的多因素Logistic回歸分析

因素βSEWald χ2OR95%CIP絕經(jīng)狀態(tài) 未絕經(jīng)ref 絕經(jīng)1～3年0.9080.5623.0122.9871.124～5.6740.016 絕經(jīng)3.1～5年0.8070.4762.7982.6451.013～4.9080.034 絕經(jīng)>5年0.7900.4711.5351.0230.704～1.4460.086絕經(jīng)后陰道出血 否ref 是1.0210.7983.7965.7862.314～9.0410.003BMI <24kg/m2ref ≥24kg/m21.5140.51314.3263.6311.473～8.5120.012糖尿病 否ref 是1.0110.5362.1742.0311.061～4.8410.042PCOS病史 否ref 是1.2150.4792.3152.5471.243～5.0030.021

2.3不同年齡組子宮內(nèi)膜病變的比較

不同年齡組EH和EC構(gòu)成比例的差異有統(tǒng)計學意義(χ2=13.959，P=0.003)，EC的高發(fā)年齡為50～59歲，其次為60～69歲，見表3。

表3 不同年齡組子宮內(nèi)膜病變比較[n(%)]

2.4絕經(jīng)狀態(tài)和不同絕經(jīng)年限子宮內(nèi)膜病變的比較

絕經(jīng)狀態(tài)和不同絕經(jīng)年限EH、EC構(gòu)成比例的差異有統(tǒng)計學意義(χ2=11.687，P=0.009)，絕經(jīng)1～3年為EC高發(fā)時期，其次為絕經(jīng)3.1～5年，見表4。

表4 絕經(jīng)狀態(tài)和不同絕經(jīng)年限子宮內(nèi)膜病變比較[n(%)]

2.5危險因素建立區(qū)分EH和EC的簡單模型

以多因素Logistic回歸分析所顯示的EC危險因素建立區(qū)分EH和EC的簡單預測模型，賦值評分如下：年齡(<50歲或≥60歲記1分、50～59歲記2分)、絕經(jīng)狀態(tài)(未絕經(jīng)或絕經(jīng)>5年記1分、絕經(jīng)1～5年記2分)、絕經(jīng)后陰道出血記1分、BMI (<24kg/m2記1分、24～27.9 kg/m2記2分、≥28 kg/m2記3分)、糖尿病史記1分、PCOS病史記1分，總分6～10分，得分越高EC風險越大。ROC曲線結(jié)果顯示該模型對EC有較好的預測價值(AUC=0.86，靈敏度83.25%，特異度71.13%，約登指數(shù)0.54，截斷值8分)，見圖1。

圖1 高危因素對EC預測價值的ROC曲線

3討論

3.1子宮內(nèi)膜癌發(fā)病情況

隨著社會不斷進步和生活方式的改變，具有EC高危因素的女性逐漸增多，世界范圍內(nèi)EC發(fā)病率已經(jīng)位居發(fā)達國家女性生殖道惡性腫瘤的首位，在我國一些發(fā)達城市和地區(qū)，EC發(fā)病率超過宮頸癌而位居首位[5]。2020年美國癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示每年新增EC病例約65 620人，EC在惡性腫瘤死亡排序中位居第6位[6]。文獻報道近年來北京市EC發(fā)病率位居女性生殖道惡性腫瘤首位[7]；上海市流行病學資料顯示女性居民EC的發(fā)病率和死亡率均逐漸上升[8]。因此，關于EH和EC患者臨床資料的比較分析對于預防EH發(fā)展為EC以及早期診斷EC非常重要。

3.2子宮內(nèi)膜增生與子宮內(nèi)膜癌的臨床資料分析

子宮內(nèi)膜增生特別是非典型增生是EC的癌前病變。本研究結(jié)果顯示EC組患者年齡、絕經(jīng)年限、BMI、絕經(jīng)率、絕經(jīng)后陰道出血發(fā)生率、糖尿病史率和PCOS病史率均顯著高于EH組；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示50～59歲、絕經(jīng)1～3年和3.1～5年、絕經(jīng)后陰道出血、BMI≥24kg/m2、糖尿病史、PCOS病史均是EC的危險因素，以上結(jié)果與國內(nèi)外文獻報道相似[9-10]。研究發(fā)現(xiàn)EC的高危因素包括絕經(jīng)后出血、肥胖、未生育、排卵障礙性異常子宮出血、PCOS、糖尿病、高血壓、分泌雌激素腫瘤、使用他莫昔芬、無孕激素使用的絕經(jīng)激素治療等，這些高危因素直接或間接使子宮內(nèi)膜長期在雌激素刺激下過度增生，進而癌變[11]。一項系統(tǒng)回顧研究發(fā)現(xiàn)肥胖是絕經(jīng)前女性發(fā)生EH甚至EC的重要危險因素，BMI≥30 kg/m2女性發(fā)生EC的風險為正常BMI女性的5.25倍，BMI≥40 kg/m2女性發(fā)生EC的風險為正常BMI女性的19.79倍[12]。國際癌癥資料調(diào)查顯示，EC高發(fā)年齡為50～59歲，且隨著年齡增加，EC發(fā)生的相對危險度增加2～3倍[13]，這與本研究結(jié)果相似。圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性是EC的高發(fā)人群，特別是絕經(jīng)后出血的女性，這是EC的預警信號，雖然絕經(jīng)后出血女性大部分為生殖系統(tǒng)良性病變，如老年性陰道炎、子宮內(nèi)膜息肉或EH，但約10.0%的女性為EC[14]。一項回顧性研究表明，170例EH患者平均隨訪13.4年，復雜型和不典型性EH患者中分別有1.6%和23%進展為EC[15]。此外，文獻報道10%～59%的AEH患者在子宮切除術中檢測到隱匿性EC，10%～59%的EH患者術后病理結(jié)果為EC[16]。近期的一項系統(tǒng)回顧和meta分析結(jié)果顯示三分之一的AEH女性同時患有EC[2]。因此，對具有EC高危因素的女性，即使診斷性刮宮結(jié)果為EH也應注重進一步檢查排除EC，以免漏診。

3.3根據(jù)危險因素建立區(qū)分EH和EC的簡單預測模型

目前，國內(nèi)外研究機構(gòu)和學者認為對于具有EC高危因素的女性應進行篩查以早期發(fā)現(xiàn)EC。Wong等[17]研究報道絕經(jīng)年齡晚、肥胖、無排卵、復發(fā)性陰道出血是EC的獨立預測因素，單獨使用超聲測量的子宮內(nèi)膜厚度并不能準確預測絕經(jīng)后出血女性的EC，應加入病史高危因素。本研究采用以多因素Logistic回歸分析所顯示的EC危險因素建立區(qū)分EH和EC的簡單預測模型，ROC曲線結(jié)果顯示該模型對EC有較好的預測價值，其AUC為0.86，靈敏度83.25%，特異度71.13%。目前國內(nèi)外關于預測EC的模型多見于腫瘤分子標記物、超聲影像學指標等對于絕經(jīng)后出血女性的研究，而對于高危因素區(qū)分EH和EC的預測模型尚未見報道。然而，本研究納入樣本量有限，且屬于單中心研究，未深入分析EH與EC的所有影響因素。因此，今后將擴大樣本量進行多中心大規(guī)模研究，以期為臨床上區(qū)分EH和EC提供更為準確的數(shù)據(jù)，最終提高患者治療效果和生活質(zhì)量。

綜上所述，EH和EC的臨床特點有所不同，對于年齡較大和絕經(jīng)時間較長且伴有EC高危因素的女性可使用本研究所建立的簡單模型進行預測，但其準確性還需要大樣本多中心數(shù)據(jù)進行驗證。