胡紅蕾 從相國(guó) 金興倩 王淑娟 張洪美 趙曉東

1 臨床資料患者女，70歲，因“頭痛、間斷精神異常20余天”入院。患者20余天前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)頭痛、頭暈，無(wú)發(fā)熱、惡心、嘔吐，在外院口服中藥、針灸治療，頭痛略感緩解，但隨后出現(xiàn)精神異常，有幻視、幻聽(tīng)，伴嗜睡及記憶力障礙，以近期記憶損害為主，自述伴頻繁、不定時(shí)的肢體不自主痙攣抽動(dòng)，無(wú)明顯意識(shí)障礙，全身乏力明顯?；颊呔驮\于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，測(cè)血鈉為116 mmol/L，給予補(bǔ)鈉治療后效果欠佳，為進(jìn)一步治療于2020年1月6日收入淄博市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科?；仡櫥颊卟∈罚翰〕讨?，血壓峰值達(dá)180/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，平素口服非洛地平緩釋片(5 mg/d)降壓，血壓控制于140/90 mmHg。血糖水平升高1年，口服格列美脲降糖，平素未監(jiān)測(cè)血糖。入院后測(cè)空腹血糖7.2 mmol/L，餐后2 h血糖10.6 mmol/L。入院后體格檢查示: 生命體征平穩(wěn)，心、肺、腹未見(jiàn)明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查示: 神清語(yǔ)利，反應(yīng)略遲鈍。近記憶力、計(jì)算力減退，雙側(cè)瞳孔等大、等圓，對(duì)光反射靈敏，雙側(cè)額紋、鼻唇溝對(duì)稱(chēng)，伸舌居中，四肢肌力、肌張力正常，無(wú)病理性反射。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果示: 血、尿、糞常規(guī)及凝血指標(biāo)未見(jiàn)異常。甲狀腺功能、RAAS全套檢查未見(jiàn)異常，免疫全套、糖尿病抗體全套、腫瘤標(biāo)志物全套檢查未見(jiàn)異常。生物化學(xué)檢查結(jié)果示：血糖7.2 mmol/L，尿酸74 nmol/L，血鈉122.5 mmol/L，血氯100.2 mmol/L，HbA1c為7.0%。皮質(zhì)醇0時(shí)為9.70 ng/dL, 上午8時(shí)為 17.30 ng/dL,下午4時(shí)為14.94 ng/dL。24 h尿鈉416.44 mmol/L，24 h尿氯415.0 mmol/L，24 h尿鉀47.6 mmol/L。免疫性腦炎6項(xiàng)抗體檢測(cè)：抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(LGI1)抗體IgG檢測(cè)陽(yáng)性，血清抗體滴度1∶10(+)，抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDAR)抗體、抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)1抗體、抗AMPA2抗體、抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2(CASPR2)抗體、抗γ-氨基丁酸B(GABA B)抗體IgG均呈陰性。腦電圖檢查結(jié)果未見(jiàn)異常。因患者不能配合，暫未完善腦脊液檢查。胸、腹部及盆腔CT檢查示:右肺慢性炎癥表現(xiàn)，主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈鈣化斑，腎囊腫。腎上腺CT檢查示：右側(cè)腎上腺結(jié)合部及左側(cè)腎上腺外側(cè)支略增粗，未見(jiàn)明顯局限性異常密度影。垂體MRI檢查示：部分空泡蝶鞍征象。顱腦MRI+彌散加權(quán)成像(DWI)檢查示：雙側(cè)大腦基底節(jié)及腦放射冠區(qū)多發(fā)小灶性、小片狀或云絮狀稍長(zhǎng)T2及T1加權(quán)成像異常信號(hào)改變，邊界不清，無(wú)占位效應(yīng)，DWI序列無(wú)明顯異常高信號(hào)病灶，腦內(nèi)其他部位無(wú)明顯異常，腦中線結(jié)構(gòu)無(wú)偏移，腦室系統(tǒng)無(wú)擴(kuò)大變形，腦溝、腦裂無(wú)增深加寬。簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)得分為21分(滿分為30分，13～23分為輕度認(rèn)知功能障礙，5～12分為中度認(rèn)知功能障礙，<5分為重度認(rèn)知功能障礙)，該患者屬于輕度認(rèn)知功能障礙。遂請(qǐng)神經(jīng)科醫(yī)師會(huì)診。追問(wèn)患者癥狀表現(xiàn)，患者自述每次發(fā)作均為自發(fā)性發(fā)作，無(wú)壓力或其他刺激誘發(fā)，表現(xiàn)為同步的左下半側(cè)面部肌肉收縮及同側(cè)上臂屈曲，持續(xù)約8～10 s，可出現(xiàn)短暫的發(fā)作后意識(shí)模糊。結(jié)合患者主訴，會(huì)診醫(yī)師認(rèn)為患者為面-臂肌張力障礙樣發(fā)作(faciobrachial dystonic seizures, FBDS)。

綜上，該患者病史特點(diǎn)總結(jié)如下：①老年女性，以頑固性低鈉血癥為主要特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)為FBDS，伴頭暈、乏力、嗜睡，間斷認(rèn)知功能障礙及短時(shí)記憶障礙；②實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果示高尿鈉和持續(xù)低尿酸血癥，入院以來(lái)血漿滲透壓持續(xù)<280 mOsm/kg，期間無(wú)血壓下降、皮膚彈性減退等低血容量表現(xiàn)；③治療初始，在未限水情況下，予以持續(xù)性靜脈補(bǔ)充高滲鹽水、口服補(bǔ)鈉等治療后，低鈉血癥未被糾正，最低可至119 mmol/L(血鈉水平變化趨勢(shì)詳見(jiàn)圖1)。結(jié)合患者臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診意見(jiàn)，排除其他病因，診斷為“LGI1抗體相關(guān)腦炎、抗利尿激素分泌異常綜合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone，SIADH)、低鈉血癥、高血壓病3級(jí)、2型糖尿病”。除給予常規(guī)降糖、降壓治療外，于1月17日起予以限水治療(600～800 mL/d)。因患者病程中伴上呼吸道感染，體溫略升高(37.2～37.5 ℃)，未再進(jìn)一步限水，遂給予托伐普坦(3.75 mg/d)口服治療，血鈉水平逐步升高并接近正常，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，進(jìn)一步支持SIADH診斷。

患者伴肢體抽動(dòng)明顯，起初接診醫(yī)師因神經(jīng)內(nèi)科專(zhuān)業(yè)臨床知識(shí)欠缺誤認(rèn)為肌痙攣發(fā)作，請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師會(huì)診后明確為FBDS，結(jié)合患者特征性臨床表現(xiàn)、頭顱MRI檢查結(jié)果及自身免疫性腦炎6項(xiàng)抗體檢測(cè)(抗LGI1抗體IgG陽(yáng)性)結(jié)果，明確SIADH的病因?yàn)長(zhǎng)GI1抗體相關(guān)腦炎。隨后患者轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科進(jìn)一步治療，給予丙種球蛋白及甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈注射5 d，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，血鈉水平逐步穩(wěn)定，調(diào)整為甲潑尼龍片(40 mg/d)口服出院，囑患者出院后至神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診定期隨訪，并逐漸調(diào)整糖皮質(zhì)激素用量。至截稿時(shí)，患者一般狀況可，記憶力明顯改善，情緒好轉(zhuǎn)，未再出現(xiàn)陣發(fā)性FBDS，血鈉水平基本正常。

①～分別表示檢測(cè)日期1月7—21日?qǐng)D1 患者住院期間血鈉水平變化趨勢(shì)圖

2 討 論低鈉血癥是臨床常見(jiàn)的電解質(zhì)代謝紊亂，許多疾病的不良臨床結(jié)局都與低鈉血癥相關(guān)。本文介紹了低鈉血癥在較罕見(jiàn)疾病LGI1抗體相關(guān)腦炎所致SIADH情況下的診斷、檢查及治療流程，為臨床醫(yī)師提供相應(yīng)臨床思路及診療依據(jù)。

LGI1抗體相關(guān)腦炎是一種與特異性自身抗體相關(guān)的較為罕見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病，主要見(jiàn)于中老年人群，約占自身免疫性腦炎的12.8%。該疾病的典型表現(xiàn)為邊緣性腦炎(LE)，多累及海馬、島葉、杏仁核等邊緣系統(tǒng)，以急性或亞急性認(rèn)知功能障礙、精神障礙、FBDS及頑固性低鈉血癥為特征[1]。相關(guān)研究[2]顯示，低鈉血癥在LGI1抗體相關(guān)腦炎患者中的發(fā)病率高達(dá)60%，在其他自身免疫腦炎中相對(duì)較少見(jiàn)；可能與LGI1在下丘腦室旁核神經(jīng)元和腎臟共表達(dá)相關(guān)[3]。SIADH是臨床上引起低鈉血癥的常見(jiàn)誘因，約占31%[4]，其基礎(chǔ)病因復(fù)雜且多樣，除嚴(yán)重顱腦損傷、頸髓損傷、嚴(yán)重顱內(nèi)感染及腦血管病急性期外，惡性腫瘤、肺部疾病、藥物影響等均可誘發(fā)。LGI1抗體相關(guān)腦炎則是本病例導(dǎo)致SIADH引起低鈉血癥的主要病因。

本病例的典型臨床表現(xiàn)為FBDS，是LGI1抗體相關(guān)腦炎的特征性表現(xiàn)，其特點(diǎn)為同側(cè)面部、手臂或下肢短暫、頻繁的肌張力障礙樣發(fā)作[5]，可由情緒激動(dòng)、噪聲等誘發(fā)。該特征表現(xiàn)的具體發(fā)生機(jī)制可能是LGI1 為突觸前膜分泌的糖蛋白，主要分布在海馬和顳葉，通過(guò)形成突觸間跨膜蛋白復(fù)合物，阻斷抑制信號(hào)在突觸膜前后的傳遞，從而誘發(fā)癲癇樣發(fā)作[6]。其中，66%的患者發(fā)作期間可伴意識(shí)喪失，約70%的患者在FBDS出現(xiàn)的平均35 d后發(fā)生認(rèn)知功能障礙，約15%的患者可出現(xiàn)快速、進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙[7]。這進(jìn)一步增加了醫(yī)師對(duì)神經(jīng)退行性疾病鑒別診斷的難度。LGI1抗體相關(guān)腦炎患者的認(rèn)知功能障礙可能是由于海馬記憶系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)損傷所致[8]。FBDS對(duì)識(shí)別LGI1相關(guān)腦炎具有高度特異性，但由于FBDS表現(xiàn)為突發(fā)性、肌陣攣樣抽搐，易被誤診為肌陣攣發(fā)作而被臨床醫(yī)師忽視。相關(guān)研究結(jié)果提示，在40%～71%的患者中，F(xiàn)BDS可早于認(rèn)知功能障礙等相關(guān)癥狀的數(shù)周前出現(xiàn)，但隨著病情的進(jìn)展，患者常常出現(xiàn)其他癲癇癥狀，包括典型的顳葉內(nèi)側(cè)癲癇。因此，及時(shí)識(shí)別FBDS有助于LGI1抗體相關(guān)腦炎的早期診斷和及時(shí)治療，以預(yù)防嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂、認(rèn)知功能減退和進(jìn)展性癡呆的發(fā)生。

MRI檢查是識(shí)別LGI1相關(guān)腦炎的常用影像學(xué)檢查手段。頭顱MRI示基底節(jié)輕度信號(hào)異常，對(duì)側(cè)基底節(jié)T1加權(quán)信號(hào)高信號(hào)為FDBS患者的特征性影像學(xué)表現(xiàn)[9]。PET-CT及核磁共振灌注加權(quán)成像(perfusion-weighted imaging, PWI)技術(shù)可表現(xiàn)為病灶區(qū)域的高灌注、高代謝。此外，18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-2-fluro-D-deoxy-glucose,18F-FDG)PET及腦灌注成像磁共振ASL技術(shù)也是評(píng)價(jià)腦炎治療反應(yīng)的有效工具，是近年來(lái)支持自身免疫性腦炎診斷的新方法[10]。該患者被考慮為疾病早期，血腦屏障尚未被破壞，雙側(cè)大腦基底節(jié)區(qū)見(jiàn)異常信號(hào)改變，可于后期隨訪觀察其顱腦核磁影像學(xué)動(dòng)態(tài)變化，尤其是海馬和顳葉區(qū)域情況。此外，針對(duì)此類(lèi)病因的患者應(yīng)注意篩查腫瘤標(biāo)志物，LGI1抗體相關(guān)腦炎的發(fā)生與自身免疫機(jī)制相關(guān)，可合并腫瘤性病變，如副腫瘤或非副腫瘤性質(zhì)[5]。副腫瘤性邊緣腦炎通常與腫瘤性疾病相關(guān)，如小細(xì)胞肺癌、睪丸腫瘤和胸腺瘤等，而非副腫瘤性LE被認(rèn)為是由神經(jīng)系統(tǒng)中針對(duì)不同通道蛋白或受體的抗體所致。目前，LGI1抗體相關(guān)腦炎與腫瘤之間的關(guān)系尚未完全明確，發(fā)病率較其他自身免疫性腦炎低。本例患者腫瘤標(biāo)志物全套檢查未見(jiàn)明顯異常，相關(guān)影像學(xué)檢查未見(jiàn)明顯占位性改變，故后續(xù)可進(jìn)一步做好隨訪，必要時(shí)完善PET-CT檢查。

LGI1抗體相關(guān)腦炎患者若診療及時(shí)，其預(yù)后相對(duì)較好[11]。其治療方式主要為免疫治療，如口服或靜脈注糖皮質(zhì)激素、靜脈注射人免疫球蛋白(IVIG)和(或)其他免疫抑制劑，必要時(shí)可行血漿置換治療。其中，口服或靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是最重要的治療手段，能有效改善患者預(yù)后，且長(zhǎng)療程口服較短療程靜脈應(yīng)用的效果更好。此外，研究[12]發(fā)現(xiàn)，起始治療時(shí)采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG治療，患者臨床復(fù)發(fā)率顯著降低，現(xiàn)已成為L(zhǎng)GI1抗體相關(guān)腦炎的首選治療方法。而關(guān)于免疫療法維持時(shí)間和治療頻次目前尚未達(dá)成共識(shí)。在不伴惡性腫瘤性病變的患者中，大多數(shù)患者對(duì)免疫治療反應(yīng)良好，經(jīng)免疫治療后癥狀和體征得以迅速緩解，血鈉水平恢復(fù)至正常水平，但對(duì)于伴認(rèn)知功能及記憶障礙的患者，其認(rèn)知狀況改善較慢，記憶障礙損害可持續(xù)存在[13]。

綜上所述，當(dāng)臨床中遇到頑固性低鈉血癥伴有FBDS，有或無(wú)認(rèn)知功能障礙時(shí)，需高度警惕LGI1抗體相關(guān)腦炎。部分患者因記憶缺陷、非典型認(rèn)知功能障礙及精神障礙，被誤診為阿爾茨海默病、病毒性腦炎或精神疾病，延誤治療，從而進(jìn)展為快速進(jìn)展性癡呆、癲癇狀態(tài)，甚至昏迷。因此，更好地認(rèn)識(shí)此類(lèi)疾病，及時(shí)給予早期診斷及治療，對(duì)于改善患者預(yù)后意義重大。