安 龍 吳 瑋 段若望 呂 欣 劉建明

隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，重度氣管狹窄患者行纖維支氣管鏡介入診療操作的需求量持續(xù)增長(zhǎng)[1-3]，纖維支氣管鏡介入診療已成為良性和惡性氣管狹窄的主要診治手段之一。與普通患者相比，重度氣管狹窄患者往往出現(xiàn)焦慮、嚴(yán)重呼吸困難、心動(dòng)過(guò)速、分泌物增多，甚至合并痰栓和肺部感染，常常為了維持氣道最大通暢處于強(qiáng)迫體位，極端情況下患者可能會(huì)出現(xiàn)呼吸暫停。大多數(shù)患者清醒狀態(tài)下無(wú)法耐受可改善氣道梗阻的纖維支氣管鏡介入診療[4]。

有效、安全的麻醉管理技術(shù)可以減輕重度氣管狹窄患者支氣管鏡診療的應(yīng)激反應(yīng)，減少嗆咳、喉痙攣的發(fā)生，以及窒息、大出血、惡性心律失常等可能危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥[5]。保留自主呼吸的監(jiān)護(hù)麻醉(monitored anesthesia care，MAC)與局部麻醉、喉罩麻醉相比，具有明顯優(yōu)勢(shì)[6-8]。然而，針對(duì)此類患者行MAC的相關(guān)研究罕見，更無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化管理方案，缺乏國(guó)內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。舒芬太尼可有效抑制嗆咳，其用于纖維支氣管鏡診療的有效濃度鮮見報(bào)道；單一用藥難以實(shí)現(xiàn)減輕應(yīng)激反應(yīng)的同時(shí)保留有效的自主呼吸，聯(lián)合右美托咪定可以減少舒芬太尼用量，降低呼吸抑制的發(fā)生率，提高安全性[9]。本研究擬探討在右美托咪定鎮(zhèn)靜的基礎(chǔ)上，采用改良序貫法滴定舒芬太尼減輕重度氣管狹窄患者纖維支氣管鏡診療應(yīng)激反應(yīng)的有效濃度，并評(píng)價(jià)該MAC方案的安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2021年2—10月在同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院呼吸內(nèi)鏡中心接受纖維支氣管鏡診療的60例患者臨床資料，納入患者均為第1次診斷為重度氣管狹窄。納入標(biāo)準(zhǔn)：重度氣管狹窄(氣管腔的減少面積≥50%)擬行纖維支氣管鏡診療患者；年齡18～65歲；ASA分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：鼻腔解剖異常；嚴(yán)重出、凝血功能障礙；嚴(yán)重肝、腎功能障礙；曾有異常的手術(shù)麻醉復(fù)蘇史；長(zhǎng)期接受阿片類藥物治療、藥物濫用或吸毒；妊娠；相關(guān)藥物過(guò)敏史；不簽署知情同意書者；術(shù)中因手術(shù)操作需要喉罩或氣管插管行全身麻醉(簡(jiǎn)稱全麻)；超過(guò)1 h的復(fù)雜操作。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)(倫理號(hào)：K19-122)，并在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心完成注冊(cè)(注冊(cè)號(hào)：ChiCTR2100043380)，所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 MAC方案

1.2.1 方法 對(duì)前30例患者采用改良序貫法滴定舒芬太尼以確定其95%效應(yīng)室濃度(EC95)，后30例患者以舒芬太尼的EC95為血漿靶濃度行靶控輸注(target-controlled infusion,TCI)。

1.2.2 操作方法 所有患者術(shù)前禁食8 h，禁水4 h。麻醉準(zhǔn)備區(qū)開放靜脈通道。入手術(shù)室后，常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖(ECG)、無(wú)創(chuàng)血壓(NBP)、血氧飽和度(SpO2)、呼氣末二氧化碳濃度或分壓(EtCO2)，采取經(jīng)鼻導(dǎo)管吸氧(2 L/min)。采用Fresenius公司的DPS工作站，10 min完成右美托咪定0.8 μg/kg負(fù)荷劑量泵注后，血漿TCI舒芬太尼，效應(yīng)室濃度達(dá)到靶濃度后置入6或7號(hào)鼻咽通氣管(英國(guó)美迪斯公司)。連接麻醉機(jī)供氧(6 L/min)，減壓閥30 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)。通過(guò)鼻咽通氣道注射1%利多卡因4 mL行表面麻醉后開始診療操作。BF-1T260/6c260纖維支氣管鏡(日本奧林巴斯公司)置入后通過(guò)支氣管鏡管道向聲門口、聲門下注入1%利多卡因各3 mL充分行表面麻醉，術(shù)中予右美托咪定0.5 μg/(kg·h)持續(xù)泵注至操作結(jié)束前10 min。舒芬太尼的有效濃度采用改良序貫法滴定，以Gepts模式予TCI舒芬太尼(德國(guó)Fresenius公司)，第1例患者血漿靶濃度設(shè)為0.1 μg/L，前后2例患者靶濃度之差為0.05 μg/L，3個(gè)應(yīng)激反應(yīng)陰性和陽(yáng)性循環(huán)后，前后2例患者靶濃度之差改為0.02 mg/L。將心率(HR)或平均血壓(MBP)的變化幅度控制在基礎(chǔ)狀態(tài)的15%以下，且無(wú)嗆咳或嗆咳不影響操作時(shí)定義為應(yīng)激反應(yīng)陰性，即有效抑制應(yīng)激；反之為無(wú)效抑制應(yīng)激，則予靜脈注射丙泊酚10～20 mg補(bǔ)救，必要時(shí)可重復(fù)使用。得出舒芬太尼的EC95后，設(shè)置血漿靶濃度為EC95，評(píng)價(jià)后30例患者使用該方案的安全性。因鎮(zhèn)靜或麻醉下行纖維支氣管鏡診療的低氧血癥發(fā)生率高[9]，本研究以低氧血癥的發(fā)生情況作為觀察指標(biāo)。

1.2.3 相關(guān)事件及其處理 ①低氧血癥的定義：患者SpO2<90%。低氧血癥的嚴(yán)重程度分級(jí)：輕度低氧血癥 (SpO290%～95%)；中度低氧血癥 (SpO275%～89%，持續(xù)時(shí)間≤60 s)；重度低氧血癥 (隨時(shí)SpO2<75%或 SpO2<90%，持續(xù)時(shí)間>60 s )。低氧血癥的處理流程：刺激喚醒，加大氧流量(10 L/min)，托下頜，面罩輔助通氣，喉罩機(jī)械通氣。②低血壓：平均動(dòng)脈壓 (MAP) <術(shù)前80%或60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，予靜脈注射去氧腎上腺素25～100 μg/次維持血壓，必要時(shí)可重復(fù)使用。③心動(dòng)過(guò)緩：HR<50次/min，靜脈注射適量阿托品；若出現(xiàn)心律失常，麻醉科醫(yī)師根據(jù)臨床判斷給予血管活性藥物。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察低氧血癥的發(fā)生率、嚴(yán)重程度和糾正措施。記錄丙泊酚使用情況、右美托咪定使用總量、操作前及操作后15 min時(shí)動(dòng)脈血?dú)夥治?包括SpO2、PaO2、PaCO2)、鼻咽通氣管置入耐受評(píng)分[10](1分為無(wú)反應(yīng)；2分為輕微的鬼臉；3分為嚴(yán)重的扮鬼臉；4分為口頭反對(duì)；5分為頭部、手或腳的防御性動(dòng)作)、Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分(1分為焦慮、不安；2分為合作、面向?qū)庫(kù)o；3分為對(duì)口頭指令反應(yīng)靈敏，昏昏欲睡；4分為睡眠，對(duì)光刺激有反應(yīng)；5分為睡眠，對(duì)刺激反應(yīng)緩慢；6分為刺激無(wú)反應(yīng))、嗆咳評(píng)分(0分為無(wú)嗆咳；1分為有嗆咳但不影響操作；2分為嗆咳明顯，無(wú)法操作)。記錄操作即刻、操作后1 min、3 min、5 min、10 min、15 min，以及操作結(jié)束時(shí)的MAP和HR；操作時(shí)間、蘇醒時(shí)間、操作結(jié)束后30 min時(shí)咽喉疼痛情況，疼痛VAS評(píng)分(1～10分，0分為無(wú)痛；10分為無(wú)法忍受的疼痛)；24 h后患者對(duì)操作回憶的評(píng)分(1分為無(wú)記憶；2分為部分記憶；3分為完全清楚)；再次接受診療的意愿，以及相關(guān)不良事件(包括鼻出血、術(shù)后呼吸遺忘、惡心嘔吐、術(shù)后需治療的咯血等)。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 60例患者中,男34例、女26例，年齡(47.2 ± 11.3)歲，身高(1.7 ± 0.1) m，體重(59.6 ± 8.7) kg，ASA分級(jí)為Ⅱ或Ⅲ級(jí)，包括氣管內(nèi)惡性腫瘤35例，氣管內(nèi)良性腫瘤15例，氣管切開后狹窄6例，氣管軟化4例。手術(shù)操作包括腫瘤摘除、腫瘤燒灼、冷凍、支架置入和球囊擴(kuò)張。

2.2 試驗(yàn)結(jié)果 采用改良序貫法，不同血漿靶濃度舒芬太尼抑制重度氣管狹窄患者行纖維支氣管鏡診療應(yīng)激反應(yīng)的結(jié)果見圖1。

圖1 不同舒芬太尼靶濃度下患者對(duì)纖維支氣管鏡檢查的應(yīng)激反應(yīng)

舒芬太尼EC50為0.180 μg/L(95%CI為0.166～0.193 μg/L)，EC95為0.212 μg/L(95%CI為0.196～0.287 μg/L)。見表1。

表1 舒芬太尼的有效估算濃度及其95%CI

2.3 以EC95 TCI舒芬太尼的安全性評(píng)價(jià) 后30例患者，診斷操作時(shí)間(29.8±7.7)min，右美托咪定使用量(0.98±0.06) μg/kg。與操作前比較，操作即刻、操作后1、3、5、10、15 min和操作結(jié)束時(shí)的MAP、HR的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見表2。

表2 操作后MAP、HR的比較

后30例患者中29例患者有效抑制應(yīng)激，有效率為96.7%(29/30)；1例患者因嗆咳影響操作，予30 mg丙泊酚補(bǔ)救后完成操作。8例(26.7%)患者發(fā)生低氧血癥，其中輕度低氧血癥2例(6.7%)，中度低氧血癥5例(16.7%)，重度低氧血癥1例(3.3%)；7例患者經(jīng)喚醒后呼吸恢復(fù)正常，1例患者經(jīng)面罩輔助通氣改善后完成內(nèi)鏡下操作。與操作前比較，操作后15 min時(shí)SpO2、PaO2、PaCO2的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。見表3。

表3 操作前后動(dòng)脈血?dú)獗容^ M(P25,P75)

鼻咽通氣管置入耐受評(píng)分為[1(0，2)]分，Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分為[3(3,4)]分，嗆咳評(píng)分為[0(0,1)]分，操作期間呼吸頻率(10±2)次/min，蘇醒時(shí)間為[5.0 (1.0,10.5)]min。操作結(jié)束30 min后鼻咽部疼痛患者3例(10%)，其中1例疼痛VAS評(píng)分1分，2例疼痛VAS評(píng)分3分。無(wú)鼻出血、無(wú)術(shù)后呼吸遺忘、無(wú)惡心嘔吐、無(wú)術(shù)后需治療的咯血等不良反應(yīng)。患者24 h回憶評(píng)分為[1(0,1)]分，患者再次接受纖維支氣管鏡操作的意愿率為96.7%(29/30)。

3 討 論

臨床研究[12]證實(shí)，局部麻醉無(wú)法有效抑制纖維支氣管鏡介入診療操作的應(yīng)激反應(yīng)，可能由于嗆咳或喉痙攣導(dǎo)致PaO2降低，加劇患者呼吸困難、操作中斷，甚至可能引發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥。除存在明顯禁忌證外，指南建議所有接受纖維支氣管鏡檢查的患者都需要常規(guī)使用鎮(zhèn)靜藥物。在纖維支氣管鏡診療過(guò)程中采用鎮(zhèn)靜治療能夠有效提高患者的耐受度，減少操作中嗆咳的發(fā)生并提高患者再次接受診療的意愿率。為重度氣管狹窄患者行纖維支氣管鏡診療提供麻醉管理對(duì)于麻醉醫(yī)師充滿挑戰(zhàn)，目前國(guó)內(nèi)外尚缺乏公認(rèn)的規(guī)范化麻醉管理方案[9]。

序貫法也稱上下法或階梯法，是研究藥物有效濃度較為簡(jiǎn)便而有效的方法之一[13]。其優(yōu)點(diǎn)是能夠充分地利用少量病例所提供的數(shù)據(jù)，快速而準(zhǔn)確地得出結(jié)果，可以使試驗(yàn)例數(shù)減少30%～40%。目前對(duì)改良序貫法滴定藥物有效濃度的樣本量并沒有明確的界定，一般研究采用20～40例的樣本量[10]，本研究中滴定舒芬太尼的有效濃度采用的樣本量為30例。選擇EC50研究藥物的量效關(guān)系較EC95更為靈敏，但其判斷藥物治療有效性的準(zhǔn)確性不如EC95，而選擇EC95可能會(huì)因藥物濃度過(guò)高，增加藥物相關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究第二部分采用以舒芬太尼的EC95為血漿靶濃度來(lái)觀察30例患者呼吸抑制等相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生情況。設(shè)置TCI可降低因藥物快速到達(dá)血漿靶濃度而導(dǎo)致診療操作期間患者低氧血癥的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，最大限度保留患者自主呼吸，提高操作的安全性。

研究[14]顯示，支氣管鏡診療操作相關(guān)的不良事件中50%與鎮(zhèn)靜或(和)麻醉措施相關(guān)，這也是導(dǎo)致中國(guó)此類操作時(shí)患者鎮(zhèn)靜與麻醉接受率低的主要原因。MAC過(guò)程中，鎮(zhèn)靜和抑制氣道反應(yīng)主要依靠藥物來(lái)實(shí)現(xiàn)，目前尚無(wú)單一藥物可以完美實(shí)現(xiàn)這一目的，臨床上選擇聯(lián)合應(yīng)用局部麻醉藥物、鎮(zhèn)靜藥物和阿片類藥物進(jìn)行MAC[15]。舒芬太尼可以有效地抑制嗆咳，呼吸抑制發(fā)生率低，是臨床上主要應(yīng)用的阿片類藥物[14]，但有文獻(xiàn)報(bào)道胸壁僵直和心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生率較高。本研究中無(wú)相關(guān)不良事件發(fā)生，可能與采用舒芬太尼血漿TCI精準(zhǔn)定量有關(guān)。舒芬太尼TCI時(shí)，所選藥代學(xué)模型、手術(shù)類型、患者身體狀況、靶濃度，以及血藥濃度檢測(cè)的靈敏度和精確性等因素，均可影響其準(zhǔn)確性的評(píng)價(jià)。有研究[16]顯示，Gepts模式舒芬太尼TCI實(shí)測(cè)血藥濃度較靶濃度低約10%，可安全、有效地應(yīng)用于成年患者。右美托咪定是一種新型鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥，不易引起呼吸抑制，具有明顯的鎮(zhèn)靜作用，可引起喚醒性鎮(zhèn)靜或協(xié)作性鎮(zhèn)靜，類似于正常睡眠，減少阿片類藥物的用量和不良反應(yīng)。本研究中右美托咪定的使用量(0.98±0.06) μg/kg，術(shù)中Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分為[3(3,4)]分，達(dá)到合適的鎮(zhèn)靜深度，術(shù)中隨時(shí)可以喚醒。本研究是在給予右美托咪定0.8 μg/kg負(fù)荷劑量后以0.5 μg/(kg·h)持續(xù)泵注基礎(chǔ)上得出的舒芬太尼有效濃度。調(diào)整右美托咪定的劑量，對(duì)舒芬太尼有效濃度有何影響，需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究結(jié)果顯示，30例患者以EC95舒芬太尼TCI過(guò)程中，8例患者發(fā)生低氧血癥，其中1例SpO2<90%持續(xù)時(shí)間超過(guò)60 s。低氧血癥患者中7例通過(guò)喚醒后SpO2恢復(fù)正常，1例面罩輔助通氣改善后完成診療操作。本研究中無(wú)需要改用喉罩或氣管插管輔助通氣的病例。兩種藥物聯(lián)合使用，TCI舒芬太尼，在有效抑制應(yīng)激的基礎(chǔ)上，降低了低氧血癥的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，提高了臨床安全性。

本研究中，操作后SpO2中位數(shù)和PaO2中位數(shù)均高于術(shù)前，可能與研究中使用鼻咽通氣管、接麻醉機(jī)供氧、APL閥30 cmH2O持續(xù)供氧有關(guān)。此類特殊的鼻咽通氣管可以接麻醉機(jī)供氧，提供比鼻導(dǎo)管更高濃度、更有效的氧療，同時(shí)可以持續(xù)監(jiān)測(cè)EtCO2和呼吸頻率的變化，及早發(fā)現(xiàn)呼吸抑制，甚至在出現(xiàn)SpO2下降前提前預(yù)警，從而降低臨床低氧血癥事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。PaCO2在操作過(guò)程中出現(xiàn)上升(P<0.05)，但均在正常高碳酸血癥范圍內(nèi)，無(wú)需特殊處理。1例患者因嗆咳影響操作，使用丙泊酚補(bǔ)救，分2次靜脈注射丙泊酚30 mg后完成操作。與操作前相比，診療過(guò)程中各時(shí)間點(diǎn)MAP、HR的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，無(wú)一例使用血管活性藥物，提示本管理方案可以有效抑制應(yīng)激反應(yīng)，同時(shí)維持循環(huán)穩(wěn)定。本研究納入患者對(duì)鼻咽通氣管置入耐受良好，嗆咳評(píng)分中位數(shù)0，表明該方案能有效抑制嗆咳?；颊?4 h對(duì)操作回憶評(píng)分中位數(shù)1，患者再次接受意愿率96.7%，本組病例中，3例患者術(shù)后30 min發(fā)生咽喉部疼痛(疼痛VAS評(píng)分1～3分)，可能與纖維支氣管鏡反復(fù)操作或者使用鼻咽通氣管有關(guān)。

綜上所述，右美托咪定鎮(zhèn)靜聯(lián)合TCI舒芬太尼可有效應(yīng)用于重度氣管狹窄患者纖維支氣管鏡診療操作中，降低該類危重患者的操作風(fēng)險(xiǎn)，提高術(shù)者診療操作的連續(xù)性。本研究結(jié)果亦從側(cè)面證明安全精簡(jiǎn)的操作和更短的誘導(dǎo)、復(fù)蘇時(shí)間會(huì)是患者、麻醉科醫(yī)師和纖維支氣管鏡操作醫(yī)師的更好選擇。