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新型環(huán)狀RNA調(diào)控膠質(zhì)瘤化療耐藥的最新進(jìn)展Δ

2022-08-11 11:01:44曾昭穆劉超劉麗娜溫稀超何秋果郭巖松鄭克彬河北大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科河北保定07000河北大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院河北保定07000
中國(guó)藥房 2022年15期
關(guān)鍵詞:膠質(zhì)瘤耐藥性調(diào)控

曾昭穆,劉超,劉麗娜,溫稀超,何秋果,郭巖松,鄭克彬#(.河北大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科,河北 保定 07000;.河北大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,河北 保定 07000)

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見(jiàn)的腫瘤之一,占惡性腦腫瘤的75%以上[1]。其中,多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤被認(rèn)為是最具侵襲性的原發(fā)性惡性腦腫瘤,患者診斷后中位生存期僅為12~15個(gè)月[2]。替莫唑胺(temozolomide,TMZ)作為目前最常用的烷化劑類化療藥物,是膠質(zhì)瘤術(shù)后化療的首選方案之一。遺憾的是,以TMZ為基礎(chǔ)的化療方案只能暫時(shí)緩解病情的發(fā)展,最終還會(huì)導(dǎo)致獲得性耐藥和復(fù)發(fā),造成患者預(yù)后不佳及總體生存期顯著縮短[3]。近年來(lái),大量的研究證實(shí),在膠質(zhì)瘤耐藥形成過(guò)程中存在基因的異常表達(dá),包括編碼和非編碼RNA的差異性表達(dá)、致癌基因的激活和抑癌基因的失活等[4]。其中,一種新型非編碼RNA——環(huán)狀RNA(circular RNA,circRNA)受到廣泛關(guān)注。與傳統(tǒng)線性RNA不同,circRNA的3′和5′末端之間可以形成共價(jià)閉合的環(huán)狀結(jié)構(gòu)來(lái)抵抗核糖核酸酶的剪切,顯現(xiàn)出更強(qiáng)的穩(wěn)定性、保守性以及組織和細(xì)胞特異性[5]。正是基于這些特點(diǎn),circRNA作為膠質(zhì)瘤惡性進(jìn)展過(guò)程中的分子靶點(diǎn),在調(diào)控腫瘤增殖、侵襲、遷移和血管生成等方面表現(xiàn)出巨大潛力,已成為膠質(zhì)瘤診治的潛在標(biāo)志物[6]。在本文中,筆者從耐藥的角度出發(fā),重點(diǎn)闡述了circRNA調(diào)控膠質(zhì)瘤化療耐藥的分子機(jī)制,旨在為開(kāi)發(fā)新的治療方法提供理論依據(jù)。

1 膠質(zhì)瘤化療耐藥機(jī)制

既往的研究認(rèn)為,血腦屏障的存在使得抗腫瘤藥物不能到達(dá)腫瘤組織是導(dǎo)致膠質(zhì)瘤患者化療失敗的根本原因。但2022年發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示,惡性膠質(zhì)瘤患者血腦屏障常常存在不同程度的破壞,膠質(zhì)瘤本身對(duì)抗腫瘤藥物的耐受才是導(dǎo)致化療失敗的最本質(zhì)原因[7]。因此,揭示其分子調(diào)節(jié)機(jī)制對(duì)于逆轉(zhuǎn)腫瘤化療耐藥至關(guān)重要。在此,筆者對(duì)膠質(zhì)瘤耐藥機(jī)制進(jìn)行歸納總結(jié)。

1.1 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)代謝

許多抗腫瘤藥物在到達(dá)治療靶點(diǎn)后,可被轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以逆濃度梯度的形式主動(dòng)泵出瘤體細(xì)胞,進(jìn)而減少細(xì)胞內(nèi)藥物的積累,導(dǎo)致耐藥發(fā)生。這一過(guò)程涉及的蛋白主要包括P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)、多藥耐藥蛋白(multidrug resistance protein,MRP)、乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)等[8]。研究發(fā)現(xiàn),P-gp是一種ATP依賴性藥物輸出泵,可同時(shí)結(jié)合化療藥物和ATP,通過(guò)耗能將化療藥物轉(zhuǎn)移至膠質(zhì)瘤細(xì)胞外,進(jìn)而使膠質(zhì)瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥[9]。同時(shí),P-gp也可表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞,參與血腫瘤屏障(blood tumour barrier,BTB)引起的耐藥[10]。MRP和P-gp有著相同的作用,可特異性識(shí)別疏水性化療藥物的轉(zhuǎn)運(yùn),并與谷胱甘肽結(jié)合形成谷胱甘肽巰基共軛物轉(zhuǎn)運(yùn)泵,間接轉(zhuǎn)運(yùn)弱堿類化療藥物[9-10]。Marinho等[11]在研究中發(fā)現(xiàn),膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中均存在MRP1和MRP3的高表達(dá),并且相應(yīng)基因可以直接調(diào)控腫瘤對(duì)依托泊苷和長(zhǎng)春新堿的耐藥性。BCRP最初分離于耐藥乳腺癌細(xì)胞,但其在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中也存在高表達(dá),能影響柔紅霉素、米托蒽醌等20余種抗腫瘤藥物的藥效,進(jìn)而導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性[12]??傮w說(shuō)來(lái),新興研究揭示了膠質(zhì)瘤放化療耐藥的分子機(jī)制,隨著高通量測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展,找到調(diào)控藥物轉(zhuǎn)運(yùn)代謝的關(guān)鍵信號(hào)通路,是逆轉(zhuǎn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞化療耐藥的新策略。

1.2 細(xì)胞凋亡

當(dāng)腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)耐藥時(shí),細(xì)胞的凋亡/抗凋亡機(jī)制處于失衡狀態(tài)。p53是一個(gè)經(jīng)典的抑癌基因,野生型p53可直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。在TMZ化療過(guò)程中,膠質(zhì)瘤細(xì)胞產(chǎn)生的耐藥機(jī)制常表現(xiàn)為野生型p53缺失或突變,O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)的表達(dá)明顯增加,進(jìn)而無(wú)法誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[13]。B細(xì)胞淋巴瘤2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)基因是眾所周知的抗凋亡基因,可抑制腫瘤細(xì)胞凋亡而使其產(chǎn)生耐藥,因而也被認(rèn)定為一種新型的耐藥基因。除此之外,凋亡系統(tǒng)中還有關(guān)鍵性因子同源盒(homeobox,HOX)基因,該基因在化療過(guò)程中易發(fā)生高表達(dá),可通過(guò)磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)信號(hào)通路直接抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)TMZ產(chǎn)生耐藥;同時(shí),其還可激活核因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)信號(hào)通路,以此提高腫瘤細(xì)胞中MGMT的表達(dá)水平,進(jìn)而減弱化療藥物的細(xì)胞毒性[14]。因此,選擇性地針對(duì)與腫瘤細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因進(jìn)行敲除或過(guò)表達(dá),這將為膠質(zhì)瘤化療耐藥的靶向治療帶來(lái)新希望。

1.3 DNA損傷修復(fù)

破壞腫瘤細(xì)胞的DNA結(jié)構(gòu)促使細(xì)胞發(fā)生凋亡,是最常見(jiàn)的抗腫瘤藥物作用機(jī)制之一。反之,在膠質(zhì)瘤化療過(guò)程中,倘若腫瘤細(xì)胞修復(fù)受損DNA的能力增強(qiáng),便會(huì)導(dǎo)致化療藥物的失效。MGMT作為膠質(zhì)瘤預(yù)后和化療敏感性判斷的指標(biāo)之一,主要功能是修復(fù)由烷化劑造成的細(xì)胞內(nèi)DNA損傷,即MGMT可通過(guò)阻止DNA交聯(lián)的形成,降低烷化劑對(duì)細(xì)胞的毒性作用[15]。錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair,MMR)系統(tǒng)主要參與DNA復(fù)制錯(cuò)誤的修復(fù),防止基因發(fā)生突變,進(jìn)而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展和耐藥;并且MMR系統(tǒng)與MGMT之間還存在復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò),研究已證明兩者在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中呈負(fù)相關(guān)[13,16]。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ(TopⅡ)也是近年來(lái)化療耐藥研究的重要靶點(diǎn),其可通過(guò)降低藥物效應(yīng)來(lái)維持膠質(zhì)瘤細(xì)胞的DNA穩(wěn)定和基因組完整[17]。此外,另一研究還報(bào)道,當(dāng)多聚ADP-核糖聚合酶 1[poly(ADP-ribose)polymerase-1,PARP-1]、堿基切除修復(fù)(base excision repair,BER)蛋白和高遷移率族蛋白A2(high mobility group AT-hook 2,HMGA2)的表達(dá)降低時(shí),膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)TMZ的敏感性均會(huì)增強(qiáng)[18]。綜上所述,大量研究證實(shí)了DNA損傷修復(fù)與膠質(zhì)瘤化療耐藥存在確切的相關(guān)性,對(duì)DNA損傷修復(fù)相關(guān)的作用靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)修飾,將為逆轉(zhuǎn)膠質(zhì)瘤化療耐藥提供新的思路。

1.4 自噬

自噬在腫瘤細(xì)胞中可以表現(xiàn)出促進(jìn)和抑制2種調(diào)控機(jī)制,這主要取決于腫瘤本身的類型和狀態(tài)。當(dāng)化療藥物刺激腫瘤細(xì)胞時(shí),自噬作為一種應(yīng)激反應(yīng)被激活,從而通過(guò)降解蛋白為腫瘤細(xì)胞的代謝提供充足的能量,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)展并降低化療藥物的功效[19]。目前研究發(fā)現(xiàn),PI3K/Akt/雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)、缺氧誘導(dǎo)因子1α/C-X-C趨化因子受體 4(hypoxia-inducible factor 1-alpha/C-X-C chemokine receptor type 4,HIF-1α/CXCR4)、Ras/Raf/MEK 等多條信號(hào)通路參與TMZ誘導(dǎo)的膠質(zhì)瘤細(xì)胞自噬[20]。因此,調(diào)控自噬相關(guān)的靶基因來(lái)抑制腫瘤耐藥性,可能成為治療膠質(zhì)瘤耐藥的新策略。

1.5 膠質(zhì)瘤干細(xì)胞變異

膠質(zhì)瘤干細(xì)胞(glioma stem cells,GSCs)存在于膠質(zhì)瘤組織中,具有超強(qiáng)的增殖分化能力,且常規(guī)放化療手段對(duì)其基本無(wú)效,因此其被認(rèn)為是膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的“罪魁禍?zhǔn)住盵21]。值得注意的是,GSCs具備的這種強(qiáng)大抵抗能力和超長(zhǎng)生存時(shí)間,使得腫瘤細(xì)胞的耐藥性會(huì)隨著GSCs變異的積聚而不斷增強(qiáng)。相關(guān)研究也證明,膠質(zhì)瘤化療耐藥與GSCs中多重耐藥基因、ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因等耐藥基因的高度表達(dá)均有密切聯(lián)系[22]。綜上所述,精準(zhǔn)篩選GSCs中差異表達(dá)的基因或蛋白,進(jìn)一步探究它們的功能及作用機(jī)制,將在逆轉(zhuǎn)膠質(zhì)瘤化療耐藥方面產(chǎn)生積極作用。

1.6 上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化

目前,越來(lái)越多的證據(jù)表明,膠質(zhì)瘤細(xì)胞可通過(guò)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transformation,EMT)形成具有GSCs樣特征的細(xì)胞;并且GSCs也可以激活EMT相關(guān)基因,促進(jìn)EMT的發(fā)生,這2種生物學(xué)進(jìn)程共同造成GSCs數(shù)量成倍激增,最終促進(jìn)膠質(zhì)瘤侵襲、耐藥等生物學(xué)行為的進(jìn)展[23]。一些學(xué)者甚至把EMT、GSCs和化療抵抗統(tǒng)稱為膠質(zhì)瘤的“邪惡軸心”,認(rèn)為這是腫瘤難以治愈的根本原因[22]。因此,靶向干預(yù)或逆轉(zhuǎn)EMT為抗膠質(zhì)瘤化療耐藥提供了新的研究思路。

2 circRNA調(diào)控膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)TMZ耐藥

TMZ作為治療惡性膠質(zhì)瘤的一線治療藥物被廣泛應(yīng)用,其細(xì)胞毒性作用的主要機(jī)制是破壞膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的DNA結(jié)構(gòu),阻止DNA錯(cuò)配修復(fù),從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡[3]。目前,已有多項(xiàng)研究證實(shí)一些致癌性circRNA參與了膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)TMZ的耐藥。以circ_ASAP1為例,其在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織和TMZ抗性細(xì)胞系中均顯著上調(diào),其海綿功能可以直接阻礙miR-502-5p與神經(jīng)母細(xì)胞瘤RAS(neuroblastoma RAS,NRAS)的3′-UTR靶向結(jié)合,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞自噬來(lái)增強(qiáng)膠質(zhì)瘤對(duì)TMZ的耐藥性[24]。circ_0000936也可以通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-1294來(lái)促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞自噬,從而提高腫瘤細(xì)胞的TMZ化療耐藥性[25]。同樣,另一致癌性circ_0076248也被證實(shí)可通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞自噬來(lái)降低膠質(zhì)瘤對(duì)TMZ的敏感性,其主要耐藥機(jī)制是通過(guò)海綿吸附miR-181a來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中腫瘤蛋白p53和去乙?;?(sirtuin 1,SIRT1)的表達(dá)[26]。此外,研究證明,來(lái)自TMZ抗性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的外泌體可以介導(dǎo)circ_0042003將耐藥性傳遞給對(duì)TMZ敏感的膠質(zhì)瘤細(xì)胞[27]。因此,筆者認(rèn)為外泌體circRNA在耐藥方面具有不可否認(rèn)的作用,其可以通過(guò)調(diào)控多種信號(hào)通路直接參與膠質(zhì)瘤化學(xué)耐藥的發(fā)展。Ding等[28]研究發(fā)現(xiàn),外泌體circ_0072083可靶向結(jié)合miR-1252-5p來(lái)促進(jìn)烷基化修復(fù)同源蛋白5(alkylation repair homolog protein 5,ALKBH5)介導(dǎo)的去甲基化,進(jìn)而上調(diào)同源框蛋白表達(dá),以此降低TMZ對(duì)體外膠質(zhì)瘤細(xì)胞和體內(nèi)異種移植瘤組織的毒性作用。circ_NFIX也可誘導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞對(duì)TMZ產(chǎn)生耐藥。Ding等[29]研究證實(shí),外泌體介導(dǎo)的circ_NFIX可以海綿吸附miR-132,進(jìn)而使受體細(xì)胞中MGMT的表達(dá)水平顯著升高,最終導(dǎo)致對(duì)TMZ敏感的膠質(zhì)瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。

除此之外,還有一些circRNA也被證實(shí)可以通過(guò)調(diào)控凋亡相關(guān)基因來(lái)誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)TMZ產(chǎn)生耐藥。由Mcl-1外顯子反向剪接形成的circ_0110757被證實(shí)在TMZ耐藥膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中表達(dá)上調(diào),其潛在耐藥機(jī)制是通過(guò)miR-1298-5p/整合素α(integrin alpha,ITGα)信號(hào)途徑來(lái)抑制TMZ誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[30]。同樣,circ_HIPK3通過(guò)與miR-524-5p相互作用來(lái)刺激膠質(zhì)瘤細(xì)胞中驅(qū)動(dòng)蛋白家族成員2A(kinesin family member 2A,KIF2A)表達(dá)上調(diào),從而抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)TMZ的敏感性和細(xì)胞凋亡[31]。circ_0005198是一種在膠質(zhì)瘤組織、血漿樣本和TMZ耐藥細(xì)胞中高表達(dá)的競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA,可以靶向結(jié)合miR-198來(lái)調(diào)節(jié)三結(jié)構(gòu)域蛋白14(tripartite motif-containing 14,TRIM14)的表達(dá);而降低circ_0005198的表達(dá)則可以直接限制耐藥膠質(zhì)瘤的生物學(xué)行為,顯著促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,進(jìn)而提高細(xì)胞對(duì)TMZ的敏感性[32]。此外,circRNA還可以靶向ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,通過(guò)促進(jìn)藥物排泄來(lái)使腫瘤細(xì)胞獲得耐藥性。Hua等[33]的研究證實(shí),miR-145-5p是circ_CEP128的下游靶標(biāo),沉默circ_CEP128可以通過(guò)促進(jìn)miR-145-5p與三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G超家族成員2(ATP binding cassette subfamily G member 2,ABCG2)的靶向結(jié)合,來(lái)升高膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)的TMZ濃度,從而增強(qiáng)TMZ的細(xì)胞毒性作用。

綜上,circRNA可通過(guò)調(diào)控膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的相關(guān)靶基因及信號(hào)通路來(lái)影響腫瘤細(xì)胞對(duì)TMZ的耐藥性(具體見(jiàn)表1),這不僅可以給膠質(zhì)瘤的TMZ治療提供關(guān)鍵靶點(diǎn),還可以為逆轉(zhuǎn)腫瘤化療耐藥提供新的策略。

表1 circRNA調(diào)控膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)TMZ耐藥的具體機(jī)制

3 circRNA調(diào)控膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)其他抗腫瘤藥物耐藥

在膠質(zhì)瘤治療過(guò)程中,BTB的存在嚴(yán)重阻礙了抗腫瘤藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的有效遞送。Gao等[34]報(bào)道,circ_USP1在體外膠質(zhì)瘤腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(gliomaderived microvascular endothelial cell,GDMEC)中呈高表達(dá),并可以作為miRNA的分子海綿與miR-194-5p發(fā)生結(jié)合。因此,circ_USP1的敲低可以通過(guò)介導(dǎo)miR-194-5p/friend白血病病毒整合1(friend leukemia virus integration 1,F(xiàn)LI1)軸直接降低GDMEC中緊密連接相關(guān)蛋白5(Cldn-5)、閉合蛋白(Ocln)和閉鎖連接蛋白1(ZO-1)的表達(dá),從而破壞BTB的完整并增加阿霉素的滲透性,最終促進(jìn)阿霉素誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡。另一研究發(fā)現(xiàn),RNA結(jié)合蛋白KHDRBS3在GDMEC中表達(dá)上調(diào),其可與circ_DENND4C結(jié)合形成核糖核蛋白復(fù)合物,進(jìn)而提高circ_DENND4C穩(wěn)定性;同樣,circ_DENND4C作為miR-577的分子海綿,也可影響B(tài)TB的通透性。circ_DENND4C的敲低可以顯著增強(qiáng)miR-577對(duì)下游靶基因Cldn-5、Ocln和ZO-1的降解,促進(jìn)阿霉素跨越BTB,最終導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡[35]。circRNA_001160也被認(rèn)為是GDMEC生長(zhǎng)的重要調(diào)節(jié)劑,可以增強(qiáng)阿霉素耐藥性,其潛在機(jī)制是可通過(guò)海綿吸附miR-195-5p來(lái)上調(diào)紅細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)化基因變異體1(erythroblast transformation specific variant 1,ETV1)的表達(dá),過(guò)表達(dá)的ETV1可以與緊密連接相關(guān)蛋白的啟動(dòng)子結(jié)合,從而提高緊密連接相關(guān)蛋白的表達(dá),最終阻斷阿霉素向膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遞送,抑制阿霉素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[36]。此外,circRNA_104075在膠質(zhì)瘤對(duì)苦參堿耐藥中的作用也已被證實(shí):其可以通過(guò)激活Wnt/β-連環(huán)蛋白(β-catenin)和PI3K/Akt信號(hào)通路來(lái)誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞發(fā)生自噬,以此減弱苦參堿的細(xì)胞毒性[37]。circRNA調(diào)控膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)阿霉素和苦參堿的耐藥機(jī)制見(jiàn)表2,其調(diào)節(jié)機(jī)制可為膠質(zhì)瘤化療耐藥提供新的策略。

表2 circRNA調(diào)控膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)阿霉素和苦參堿耐藥的具體機(jī)制

4 總結(jié)與展望

circRNA在膠質(zhì)瘤化療耐藥中起關(guān)鍵調(diào)控作用,通過(guò)使用特異性siRNA或特定過(guò)表達(dá)載體來(lái)靶向糾正耐藥形成過(guò)程中內(nèi)源性circRNA的失調(diào)[38],可能是逆轉(zhuǎn)膠質(zhì)瘤耐藥的一種有效策略。miRNA類藥物的開(kāi)發(fā)是近年來(lái)特別活躍的研究領(lǐng)域,目前已有數(shù)百項(xiàng)涉及miRNA類藥物的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中。例如,Cobomarsen是一種基于鎖核酸修飾的anti-miR-155,其以患者體內(nèi)的致癌性miR-155為靶點(diǎn)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和分化,目前已進(jìn)入淋巴瘤和白血?、蚱谂R床試驗(yàn)[39]。遺憾的是,由于circRNA是新興的研究靶點(diǎn),相關(guān)的機(jī)制研究仍有待進(jìn)一步探索,迄今為止,還未見(jiàn)有關(guān)于circRNA藥物進(jìn)入臨床前試驗(yàn)的報(bào)道。但是,circRNA獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和功能使其作為膠質(zhì)瘤耐藥治療的潛在靶點(diǎn)仍值得我們深入探索??傊?,circRNA已被證明可以直接調(diào)控膠質(zhì)瘤的耐藥性,在監(jiān)測(cè)和克服膠質(zhì)瘤耐藥方面有著巨大潛力。當(dāng)前還有許多與耐藥性密切相關(guān)的circRNA仍然未知,仍迫切需要我們進(jìn)行更深入的科學(xué)研究和臨床試驗(yàn),以進(jìn)一步開(kāi)發(fā)其臨床價(jià)值。

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順勢(shì)而導(dǎo) 靈活調(diào)控
DCE-MRI在高、低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤及腦膜瘤中的鑒別診斷
磁共振成像(2015年8期)2015-12-23 08:53:14
P21和survivin蛋白在腦膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)及其臨床意義
SUMO修飾在細(xì)胞凋亡中的調(diào)控作用
Sox2和Oct4在人腦膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)及意義
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