董立紅 張大傳

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)是發(fā)病率僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變的視網(wǎng)膜血管疾病，發(fā)病率為0.7%～1.6%[1]。視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(CRVO)是RVO的一種類型，黃斑水腫則是CRVO常見并發(fā)癥之一。視網(wǎng)膜血管阻塞后引起血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平升高，增加血管通透性，破壞血-視網(wǎng)膜屏障，導(dǎo)致血管中的液體成分滲出血管并在黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)核層、外叢狀層間積聚，最終形成黃斑水腫(ME)，加劇視力損害，是CRVO患者視力下降的主要原因[2-3]。早診斷、早干預(yù)是獲得視力改善及良好預(yù)后的關(guān)鍵。激光光凝是當(dāng)前臨床治療CRVO繼發(fā)ME的重要方式之一，其治療CRVO的臨床意義在于改善眼底缺血及視力，并促進(jìn)出血部位吸收，有效防止或減少新生血管形成[4]。有研究表明，對(duì)CRVO繼發(fā)ME患者開展激光光凝治療可促進(jìn)ME吸收，于視力預(yù)后有益；也有研究指出，激光光凝治療雖可改善ME，但部分患者可能因ME存在時(shí)間較長(zhǎng)，已經(jīng)有不可逆性視力損傷，因此經(jīng)激光光凝治療的患者視力預(yù)后并不顯著[5]。CRVO繼發(fā)ME患者的激光光凝治療時(shí)機(jī)選擇存在爭(zhēng)議?，F(xiàn)擬回顧性分析在本院接受激光光凝治療的CRVO繼發(fā)ME患者的臨床資料，分析不同激光光凝治療時(shí)機(jī)對(duì)患者視力的影響，以期為CRVO繼發(fā)ME患者的激光光凝治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年6月至2019年6月于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院眼科收治的101例(101眼)CRVO繼發(fā)ME患者，按治療情況分藥物組(玻璃體內(nèi)注射康柏西普治療)、聯(lián)合組A(玻璃體內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合激光光凝治療，病程<3個(gè)月)、聯(lián)合組B(玻璃體內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合激光光凝治療，病程≥3個(gè)月)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18周歲；(2)符合CRVO診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并接受經(jīng)熒光素眼底血管造影(FFA)、光學(xué)相干斷層掃描(OCT)檢查；(3)黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CMT)>250 μm；(4)與ME有關(guān)的視力下降；(5)雙眼眼壓、眼軸長(zhǎng)度正常；(6)為缺血型CRVO。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有眼底激光光凝史、玻璃體內(nèi)藥物注射史等眼部手術(shù)史；(2)合并CRVO以外的其他視網(wǎng)膜相關(guān)疾病者；(3)合并青光眼等眼壓升高性疾病，或可能影響眼底檢查的眼前節(jié)疾病者；(4)合并全身系統(tǒng)性疾病，或合并手術(shù)相關(guān)禁忌證者；(5)早期視網(wǎng)膜有淺層或深層出血或晚期繼發(fā)新生血管性青光眼高眼壓角膜水腫者。3組患者間性別、年齡、眼別、最佳矯正視力(BCVA)等一般資料相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05；表1)，具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，通過安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 3組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法3組患眼均接受玻璃體內(nèi)注射康柏西普治療，手術(shù)操作均由同一手術(shù)團(tuán)隊(duì)完成；術(shù)前每天4次使用鹽酸左氧氟沙星滴眼液滴眼3 d。常規(guī)眼部沖洗、消毒、鋪巾，丙美卡因滴眼液表面麻醉，開瞼器撐開眼瞼后，在距離角膜緣4 mm處經(jīng)睫狀體平坦部垂直緩慢進(jìn)針穿刺至玻璃體，顯微鏡下確定針頭位置正確后注射0.5 mg康柏西普(成都康弘生物科技有限公司)。注射完畢后拔出針頭，壓迫穿刺點(diǎn)，常規(guī)測(cè)量眼壓，若眼壓升高則行前房穿刺術(shù)降低眼壓；包扎，鹽酸左氧氟沙星滴眼液預(yù)防感染。玻璃體內(nèi)注射每月1次，連續(xù)3次；3個(gè)月后接受按需治療(PRN)。PRN標(biāo)準(zhǔn)：CMT≥300 μm，黃斑區(qū)可見囊樣改變、視網(wǎng)膜下積液或RPE脫離。聯(lián)合組A、聯(lián)合組B患者在玻璃體內(nèi)注射治療3 d后接受577 Y型黃色微脈沖激光光凝(法國(guó)光太)治療，治療參數(shù)：光斑直徑200 μm，工作時(shí)間0.2 s，工作負(fù)載率5%；激光光凝治療時(shí)先于后極部視盤鼻側(cè)1個(gè)視盤直徑(DD)距離測(cè)定閾能量，以視網(wǎng)膜變色時(shí)的激光能量為治療閾能量，而后轉(zhuǎn)為微脈沖模式，曝光能量為閾能量的5～6倍，光凝范圍為整個(gè)ME區(qū)，多點(diǎn)掃描模式7×7網(wǎng)格，無間距。

1.2.2 隨訪時(shí)間和項(xiàng)目所有患者在治療結(jié)束后均接受為期12個(gè)月的隨訪，記錄兩組患者康柏西普注射次數(shù)及康柏西普注射相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生情況。治療后12個(gè)月時(shí)采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢查，對(duì)比治療前后的視力水平，將視力水平分提高(BCVA上升≥2行)、穩(wěn)定(BCVA變化1行或無變化)和下降(BCVA降低>2行)3個(gè)等級(jí)，其中BCVA<0.1時(shí)，以BCVA每變化0.02為1行。分別于治療前及治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)采用OCT(蔡司CIRRUS HD_ OCT 500)檢測(cè)3組患者CMT水平。分別于治療前、治療后12個(gè)月對(duì)3組患者進(jìn)行眼底彩色照相，參照文獻(xiàn)[7]分別依據(jù)眼底彩色照片、FFA(日本拓普康TRC _NW8F)評(píng)價(jià)眼底出血吸收情況及無灌注區(qū)、新生血管情況；其中，眼底出血吸收情況分基本吸收(出血面積較原有出血面積減少>75%)、大部分吸收(出血面積較原有出血面積減少>50%～75%)、部分吸收(出血面積較原有出血面積減少>25%～50%)、未吸收(出血面積較原有出血面積減少≤25%或出血增加)4個(gè)等級(jí)；無灌注區(qū)、新生血管情況分顯效(視網(wǎng)膜血管未見明顯擴(kuò)張或滲漏，未見新生血管或無灌注區(qū))、有效(視網(wǎng)膜血管滲漏減少，血管迂曲擴(kuò)張程度減輕，缺血無灌注區(qū)域<5 DD或未見缺血無灌注區(qū)，無新生血管形成)、無效(視網(wǎng)膜血管滲漏無改善或加重，出現(xiàn)新生血管和大片缺血無灌注區(qū)，缺血無灌注區(qū)域≥5 DD)3個(gè)等級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況3組患者隨訪期間均未訴有明顯視野缺損、畏光等不適癥狀，未見玻璃體積血等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。藥物組、聯(lián)合組A、聯(lián)合組B患者康柏西普注射次數(shù)分別為(8.47±1.35)次、(5.76±1.66)次和(6.01±1.03)次，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=28.687，P<0.001)；聯(lián)合組A、聯(lián)合組B患者康柏西普注射次數(shù)均顯著低于藥物組(t=9.945、8.733，均為P<0.05)，但聯(lián)合組A與聯(lián)合組B患者間康柏西普注射次數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.077，P>0.05)。

2.2 治療后視力改善情況3組患者治療后12個(gè)月視力改善情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=18.720，P<0.001)；聯(lián)合組A、聯(lián)合組B患者視力變化情況與藥物組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.221、11.663，均為P<0.001)，而聯(lián)合組A患者視力提高比例顯著優(yōu)于聯(lián)合組B(χ2=4.902，P=0.027)(表2)。

表2 3組患者治療后的視力變化情況(眼，%)

2.3 治療前后CMT3組患者治療前后的CMT時(shí)間、組間及交互效應(yīng)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=57.665，F(xiàn)組間=49.812，F(xiàn)交互=56.181，均為P<0.001)。與治療前比較，3組患者治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)的CMT均顯著下降(均為P<0.05)。治療后各時(shí)間點(diǎn)，聯(lián)合組A和聯(lián)合組B患者的CMT均顯著高于藥物組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)；治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月，聯(lián)合組A與聯(lián)合組B患者間的CMT比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)(表3)。

表3 3組患者治療前后的CMT比較

2.4 眼底出血吸收情況3組患者眼底出血吸收等級(jí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=11.105，P<0.001)，聯(lián)合組A、聯(lián)合組B患者眼底出血吸收情況與藥物組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.038、9.776，均為P<0.001)，聯(lián)合組A與聯(lián)合組B患者間眼底出血吸收情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.784，P=0.002)(表4)。

表4 3組患者治療后眼底出血吸收情況(眼，%)

2.5 無灌注區(qū)、新生血管情況治療后12個(gè)月，3組患者療效等級(jí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=15.573，P<0.001)；聯(lián)合組A、聯(lián)合組B患者療效等級(jí)與藥物組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.223、11.635，均為P<0.001)，聯(lián)合組A與聯(lián)合組B患者間療效等級(jí)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.943，P=0.047)，但3組患者總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fisher精確概率法檢驗(yàn)，P=0.105)(表5)。

表5 3組患者治療后的基于無灌注區(qū)和新生血管的療效情況(眼，%)

3 討論

CRVO是常見、多發(fā)的眼底疾病，屬視網(wǎng)膜血管疾病的一種。研究證實(shí)，CRVO患者的視力可隨發(fā)病時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸下降，當(dāng)累及外叢狀層時(shí)便可造成不可逆性視力損害[8]。及時(shí)診治是獲得良好預(yù)后的關(guān)鍵。當(dāng)前CRVO繼發(fā)ME的臨床治療多以激光光凝聯(lián)合藥物治療為主，可促進(jìn)ME吸收并獲得良好的視力預(yù)后，且治療效果優(yōu)于單一藥物治療。激光光凝在CRVO患者的臨床治療上占據(jù)重要地位，但其臨床應(yīng)用也存在諸多爭(zhēng)議。往期研究認(rèn)為，CRVO患者早期(新生血管未形成前)開展激光光凝治療并不能取得良好療效，認(rèn)為可在視網(wǎng)膜出血自行吸收一段時(shí)間，發(fā)病3～6個(gè)月后采用激光光凝治療[9]；也有研究認(rèn)為，對(duì)大片狀無灌注區(qū)，即無灌注區(qū)>20 DD者無論有無新生血管形成均可開展激光光凝治療以預(yù)防新生血管產(chǎn)生，并指出越早開展激光光凝治療，遠(yuǎn)期獲益越顯著[10]。CRVO繼發(fā)ME患者的激光光凝治療時(shí)機(jī)尚存爭(zhēng)議，有研究指出，繼發(fā)ME的CRVO患者開展激光光凝治療雖可減輕ME，但患者并未能獲得滿意的視覺改善效果[11]?；诖?，本研究以視力為主要觀察指標(biāo)分析不同激光光凝時(shí)機(jī)治療CRVO繼發(fā)ME的臨床價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組A、聯(lián)合組B患者康柏西普注射次數(shù)間差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但聯(lián)合組A、聯(lián)合組B患者康柏西普的注射次數(shù)均顯著低于藥物組；同時(shí)，聯(lián)合組A、聯(lián)合組B患者視力變化情況均顯著優(yōu)于藥物組，且聯(lián)合組A患者視力提高比例顯著高于聯(lián)合組B。這與往期報(bào)道結(jié)論相符[12]，提示較單純注射康柏西普，聯(lián)合激光光凝治療可減少康柏西普注射次數(shù)，并獲得更佳的視力改善效果；CRVO繼發(fā)ME患者，早期(病程<3個(gè)月)接受激光光凝治療更利于預(yù)后改善，晚期(病程≥3個(gè)月)開展激光光凝治療在視力改善上獲益欠佳。早前Wai等[13]也報(bào)道基線視力差的CRVO繼發(fā)ME患者經(jīng)治療后雖能獲得視力改善，但終末視力仍然低于基線視力較高的患者。另一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果也顯示，基線視力(logMAR)<1.0 的患者經(jīng)治療6個(gè)月后，僅5%的患者視力(logMAR)達(dá)0.3～0.5[14]。由此可知，CRVO患者的視力預(yù)后與初診視力密切相關(guān)，其視力可隨病程延長(zhǎng)而逐漸下降，若無有效干預(yù)便可發(fā)展為黃斑囊樣病變而導(dǎo)致視力喪失，出現(xiàn)不可逆性視力損害。因此，在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上早期開展激光光凝治療的患者視力預(yù)后更佳。本研究結(jié)果還顯示，與治療前比較，3組患者治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)的CMT均顯著下降，聯(lián)合組A、聯(lián)合組B患者治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)的CMT均顯著高于藥物組；但聯(lián)合組A與聯(lián)合組B任意時(shí)間節(jié)點(diǎn)的CMT比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。張偉等[7]研究顯示，對(duì)CRVO繼發(fā)ME患者，任意時(shí)機(jī)開展激光光凝治療均可獲益，這與本研究結(jié)論相符；文獻(xiàn)指出，晚期開展激光光凝雖能在一定程度上恢復(fù)黃斑厚度，但直至術(shù)后6個(gè)月時(shí)，晚期組黃斑厚度才恢復(fù)至與早期光凝組、中期光凝組相當(dāng)。由此可見，晚期開展激光光凝治療雖同樣能恢復(fù)黃斑厚度，保護(hù)并提升患者視力，但考慮ME存在時(shí)間長(zhǎng)可能造成不可逆性視力損傷，早期激光光凝聯(lián)合藥物治療CRVO繼發(fā)ME患者的視力改善更顯著，對(duì)此類患者仍應(yīng)當(dāng)積極開展早期激光光凝治療。

視網(wǎng)膜缺血無灌注區(qū)的長(zhǎng)期存在可導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺氧、變性壞死，從而引起視盤、虹膜新生血管形成和黃斑囊樣水腫等一系列繼發(fā)癥狀，尤其是新生血管形成，可引起新生血管性青光眼，導(dǎo)致無法控制的高眼壓、眼痛，且藥物難以緩解[15-16]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組A、聯(lián)合組B患者出血吸收情況優(yōu)于藥物組，且聯(lián)合組A患者出血吸收情況優(yōu)于聯(lián)合組B；基于FFA檢查的眼底無灌注區(qū)、新生血管形成情況評(píng)價(jià)療效，結(jié)果也顯示聯(lián)合組A、聯(lián)合組B患者的療效等級(jí)優(yōu)于藥物組，且聯(lián)合組A患者的療效等級(jí)優(yōu)于聯(lián)合組B。分析其原因可能為，激光光凝可以發(fā)揮激光熱效應(yīng)，廣泛破壞需高氧消耗的外層視網(wǎng)膜，使更多的氧到達(dá)視網(wǎng)膜內(nèi)層，降低或消除缺氧組織釋放、刺激產(chǎn)生VEGF，供氧充足后視網(wǎng)膜血管不擴(kuò)張，從而減少毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的牽引力及移動(dòng)性，最終達(dá)到抑制新生血管形成的目的[17]。但基于本研究結(jié)論，病程<3個(gè)月的CRVO繼發(fā)ME患者開展激光光凝治療在改善視網(wǎng)膜缺血無灌注區(qū)、減少新生血管形成上的獲益相對(duì)更佳。

綜上所述，早期對(duì)CRVO繼發(fā)ME患者開展激光光凝治療可獲得更佳的視力預(yù)后，并能有效促進(jìn)眼底出血吸收及無灌注區(qū)消退，抑制或預(yù)防新生血管形成。但本研究也存在一定局限性，主要是隨訪時(shí)間相對(duì)較短，擬延長(zhǎng)隨訪后著重探究CRVO患者接受激光光凝治療后視力預(yù)后不佳的相關(guān)影響因素，持續(xù)補(bǔ)充及完善激光光凝治療時(shí)機(jī)對(duì)CRVO繼發(fā)ME患者視力的影響。