趙 雅 馬 嚴(yán) 姚牧笛 蔣 沁 曹國凡

視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性疾病是視網(wǎng)膜各級神經(jīng)元變性死亡、功能減弱或喪失的一類疾病，是世界范圍內(nèi)致盲的首要原因。包括糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)、青光眼、視網(wǎng)膜色素變性(RP)以及年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)等。其共同的特點(diǎn)和病理學(xué)過程是神經(jīng)元的進(jìn)行性退變和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的過度活化[1]。由于神經(jīng)元的不可再生性，目前可用的治療方法只能延緩發(fā)病或減緩視力損害的進(jìn)展，暫無有效的治愈方法。因此，進(jìn)一步挖掘疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，尋找相關(guān)診斷標(biāo)記物和治療靶標(biāo)可能為該類疾病的早期防治提供新方向。近年

來，多項(xiàng)研究表明[2-3]，表觀遺傳修飾可在不影響DNA序列的前提下，通過DNA甲基化、RNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA調(diào)控等形式調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性疾病相關(guān)基因表達(dá)。干預(yù)基因組的表觀遺傳譜在疾病的治療上表現(xiàn)出良好的前景。本文就表觀遺傳修飾在視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性疾病中的調(diào)控作用，視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性疾病表觀遺傳療法進(jìn)行綜述，以期為該類疾病的分子機(jī)制探索及靶向藥物研制提供一定的理論基礎(chǔ)。

1 表觀遺傳學(xué)與視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性疾病

1.1 DNA甲基化與視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性疾病DNA甲基化由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(Dnmt)催化，多發(fā)生在CpG胞嘧啶C5位，形成5-甲基胞嘧啶進(jìn)而抑制基因表達(dá)[4]。視網(wǎng)膜組織中，Dnmt表達(dá)在不同細(xì)胞及不同發(fā)育階段具有差異性。Dnmt3和Dnmt1參與視網(wǎng)膜神經(jīng)元的發(fā)生和穩(wěn)態(tài)維持，分別在視網(wǎng)膜神經(jīng)元早期以及終末分化中起重要作用[5]。另外，DNA甲基化作為一種可逆修飾，可以在細(xì)胞增殖中被動丟失或被10-11易位蛋白(TET)酶主動去除。有研究報道，TET3、5-羥甲基胞嘧啶等DNA去甲基化關(guān)鍵酶及產(chǎn)物在小鼠視網(wǎng)膜分化過程中表達(dá)增加[6]。在斑馬魚視網(wǎng)膜中，TET2和TET3可能通過調(diào)節(jié)Notch和Wnt信號通路作用于視網(wǎng)膜神經(jīng)元的分化過程[7]。這些研究提示，DNA甲基化或可通過調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜神經(jīng)元特異性基因的表達(dá)影響疾病發(fā)生發(fā)展。

糖尿病視網(wǎng)膜神經(jīng)變性是在高血糖環(huán)境中由于氧化應(yīng)激、代謝紊亂、神經(jīng)營養(yǎng)因子失衡和免疫損傷等多種因素造成的視網(wǎng)膜神經(jīng)血管單元正常功能受損[8]。DR早期在視網(wǎng)膜微血管病變之前就出現(xiàn)視路神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的異常改變。而DNA甲基化可能與調(diào)節(jié)關(guān)鍵基因的表達(dá)和誘導(dǎo)糖尿病性周圍神經(jīng)病變有關(guān)。Duraisamy等[9]研究發(fā)現(xiàn)，Ras 相關(guān)的C3 肉毒素底物1和基質(zhì)金屬蛋白酶-9啟動子區(qū)域甲基化的改變可引起線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激激活，促進(jìn)DR發(fā)生發(fā)展。Kowluru等[10]觀察到鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠視網(wǎng)膜表現(xiàn)出線粒體融合蛋白2和錯配修復(fù)蛋白MutL同系物1啟動子高甲基化，導(dǎo)致線粒體DNA錯配增加和線粒體穩(wěn)態(tài)受損，而Dnmt抑制劑可逆轉(zhuǎn)上述現(xiàn)象。干預(yù)DNA甲基化或可通過維持線粒體穩(wěn)態(tài)和氧化還原平衡來預(yù)防或逆轉(zhuǎn)DR神經(jīng)變性。然而，目前針對DR患者甲基化水平評估的研究卻表現(xiàn)出顯著差異，Maghbooli等[11]認(rèn)為，DR患者血液中DNA甲基化水平明顯升高。Agardh等[12]則發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，增殖性DR患者血液中總體 DNA甲基化沒有顯著變化。因此，還需更多基礎(chǔ)及臨床研究以實(shí)現(xiàn)DNA甲基化在DR診療中的應(yīng)用。

青光眼是以視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)及視神經(jīng)軸突丟失為特征的變性疾病，房水循環(huán)障礙導(dǎo)致的高眼壓是其主要危險因素。有研究發(fā)現(xiàn)，青光眼患者小梁網(wǎng)中DNA甲基化水平明顯升高，伴有轉(zhuǎn)化生長因子-β1啟動子區(qū)域甲基化水平下降，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過度積累、纖維化增強(qiáng)，進(jìn)而引起房水流出受阻[13]。另外，Wan等[14]研究表明，小梁網(wǎng)中TET介導(dǎo)的生長分化因子7(GDF7)低甲基化同樣是房水循環(huán)障礙的重要原因，GDF7過表達(dá)激活2型骨形成蛋白受體/Smad信號通路，上調(diào)α-平滑肌肌動蛋白、纖連蛋白和膠原蛋白的表達(dá)，引起小梁網(wǎng)纖維化，而GDF7的中和抗體可抑制上述病理過程。

RP 主要表現(xiàn)為進(jìn)展性的夜視能力下降、周邊及中心視力喪失和色覺受損，光感受器細(xì)胞損傷是其病理學(xué)標(biāo)志。Farinelli等[15]在RP模型鼠rd1、rd2、P23H和S334te中檢測到變性的光感受器中胞嘧啶甲基化增加。通過對光感受器細(xì)胞核形態(tài)的超微結(jié)構(gòu)分析顯示，視網(wǎng)膜變性期間染色質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生嚴(yán)重改變，這與rd1小鼠模型中Dnmt3a的表達(dá)增加相吻合，表明Dnmt的抑制可能減少光感受器細(xì)胞的丟失。Wahlin等[16]報道rd1小鼠光感受器的高甲基化主要與Caspase-3依賴的細(xì)胞凋亡有關(guān)。這些研究表明DNA甲基化與光感受器細(xì)胞丟失之間存在復(fù)雜的關(guān)系，這可能是視網(wǎng)膜變性疾病的一種機(jī)制，也是其治療的新靶點(diǎn)。

1.2 RNA甲基化與視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性疾病與DNA甲基化類似，RNA上多種可逆甲基化修飾作為表觀遺傳修飾新層面受到廣泛關(guān)注。N6-甲基腺苷(m6A)是RNA最豐富的甲基化修飾形式，受三類相關(guān)酶調(diào)節(jié)，甲基轉(zhuǎn)移酶(Writers)[甲基轉(zhuǎn)移酶樣3(METTL3)、甲基轉(zhuǎn)移酶樣14(METTL14)和Wilms腫瘤-1相關(guān)蛋白(WTAP)等]、去甲基化酶(Erasers)[脂肪和肥胖相關(guān)蛋白(FTO)和α-酮戊二酸依賴性雙加氧酶同系物5(ALKBH5)]、m6A識別蛋白(Readers)[RNA結(jié)合蛋白(YTHDF)1-3、YTH結(jié)構(gòu)域的蛋白(YTHDC)1/2等][17]。其主要通過影響RNA結(jié)構(gòu)及RNA之間相互作用，廣泛參與RNA穩(wěn)定性、翻譯、剪接和定位等調(diào)控過程。在肥胖、癌癥、糖尿病、不育和發(fā)育停滯等人類疾病中發(fā)揮重要作用。

多項(xiàng)研究證實(shí)，METTL3、METTL14、FTO和YTHDF2等m6A修飾關(guān)鍵酶參與調(diào)控腦神經(jīng)元發(fā)育、神經(jīng)元的損傷修復(fù)以及神經(jīng)干細(xì)胞的自我更新和分化，可能促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的干細(xì)胞治療[18-19]。但目前m6A修飾在視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性疾病中的研究仍處在起步階段，已有研究報道尚少。僅有研究提示，METTL3/METTL14甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體在視網(wǎng)膜發(fā)育之初就已經(jīng)存在，隨著視網(wǎng)膜的成熟，逐漸局限于內(nèi)核層和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層[20]。最近，Qu等[21]首次利用甲基化RNA免疫共沉淀結(jié)合高通量測序技術(shù)對視神經(jīng)夾傷大鼠視網(wǎng)膜中m6A圖譜進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，視神經(jīng)夾傷大鼠視網(wǎng)膜中有2810個m6A甲基化修飾信號峰上調(diào)，689個信號峰下調(diào)。GO/KEGG富集分析表明，差異性m6A修飾的轉(zhuǎn)錄本主要與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育相關(guān)，且主要富集于絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、核因子-κB(NF-κB)通路，表明m6A修飾可能在視神經(jīng)夾傷后的病理生理過程中發(fā)揮重要作用，干預(yù)m6A修飾或可為視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性病變的治療提供新策略。

1.3 組蛋白修飾與視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性疾病組蛋白修飾是指組蛋白N末端在多種酶的作用下發(fā)生乙?；?、甲基化、磷酸化等修飾的過程。其中以組蛋白乙?；揎椦芯孔顬閺V泛。組蛋白乙?；山M蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙?；?HDAC)之間的平衡調(diào)節(jié)。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶負(fù)責(zé)催化賴氨酸乙?；?，激活基因表達(dá)。HDAC則去除乙?；种苹虮磉_(dá)。HDAC根據(jù)其結(jié)構(gòu)差異主要分為4類：I類包括HDAC1-3、8；II類包括HDAC4-7、9、10；III類是NAD+依賴的去乙?；福ǔ聊畔⒄{(diào)節(jié)蛋白(SIRT)1-7；IV類主要是HDAC11[22]。雖然許多研究已證明，組蛋白去乙酰化與神經(jīng)發(fā)育障礙、神經(jīng)變性和衰老的認(rèn)知障礙有因果關(guān)系[23]，但是不同HDAC亞型在疾病中的特異性調(diào)節(jié)作用尚未完全明確。

在DR的研究中，基于質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)，高血糖會誘導(dǎo)視網(wǎng)膜中組蛋白過度乙?；?，引起Müller細(xì)胞中細(xì)胞間黏附分子-1、誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶等炎癥因子表達(dá)增加。SIRT6在糖尿病小鼠視網(wǎng)膜內(nèi)表達(dá)降低介導(dǎo)H3K9和H3K56高乙?；?，導(dǎo)致腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平下降，視網(wǎng)膜全層變薄[24]。這些研究提示，組蛋白異常乙酰化可能與DR神經(jīng)變性相關(guān)。此外，Wang等[25]研究表明，組蛋白H1變體HIST1H1C在糖尿病小鼠視網(wǎng)膜中表達(dá)上調(diào)，且主要定位于內(nèi)核層和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，其可通過上調(diào)SIRT1和HDAC1以維持H4K16脫乙?；癄顟B(tài)，促進(jìn)神經(jīng)元異常自噬，進(jìn)而引發(fā)視網(wǎng)膜炎癥、神經(jīng)元丟失和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生等DR早期病理變化，為DR神經(jīng)變性機(jī)制提供新見解。

組蛋白異常乙酰化也參與青光眼RGC進(jìn)行性丟失過程，但不同HDAC亞型在同一青光眼模型以及同一HDAC在不同青光眼模型中的作用不盡相同。在急性視神經(jīng)損傷小鼠視網(wǎng)膜中SIRT1表達(dá)呈時間依賴性降低，白藜蘆醇可激活SIRT1通路促進(jìn)RGC存活[26]，表明SIRT1可能在RGC的損傷恢復(fù)中發(fā)揮重要作用；與之相反，HDAC2、3被檢測到在急性視神經(jīng)損傷小鼠RGC內(nèi)表達(dá)增加，可引發(fā)組蛋白廣泛去乙?；?、RGC標(biāo)志基因沉默和核固縮等凋亡早期事件[27]，HDAC抑制劑的使用可逆轉(zhuǎn)上述病理過程，延緩損傷進(jìn)展[28]。然而，與急性視神經(jīng)損傷小鼠模型中的研究相反，Schmitt等[29]對自發(fā)性青光眼小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，條件性敲除HDAC3不能防止RGC丟失和軸突變性，HDAC抑制劑RGFP966對RGC的保護(hù)作用也有限。這種看似矛盾的結(jié)果可能與兩種模型軸突損傷機(jī)制不同或者HDAC3對細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)的時間特異性有關(guān)。因此，不同HDAC亞型介導(dǎo)的不同位點(diǎn)乙?；阶兓诩膊≈械木唧w調(diào)控機(jī)制仍需我們進(jìn)一步探索。

1.4 非編碼RNA與視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性疾病非編碼RNA(ncRNA)主要包括microRNA(miRNA)、長鏈非編碼RNA(lncRNA)和環(huán)狀RNA(circRNA)。近年來，許多研究發(fā)現(xiàn)，ncRNA在轉(zhuǎn)錄的各個水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)，參與機(jī)體生理病理過程。miRNA常結(jié)合于mRNA的3’非翻譯區(qū)特定位點(diǎn)，阻止mRNA的翻譯或促進(jìn)mRNA的降解從而下調(diào)基因表達(dá)。lncRNA常通過與染色質(zhì)修飾蛋白結(jié)合來改變其他表觀遺傳修飾狀態(tài)，還通過與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，或直接參與mRNA轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，進(jìn)而調(diào)節(jié)基因表達(dá)。circRNA則主要作為競爭內(nèi)源性RNA，阻止miRNA與mRNA的作用，間接調(diào)節(jié)基因表達(dá)[30]。

1.4.1 miRNAmiRNA是研究最為廣泛的ncRNA，在視網(wǎng)膜神經(jīng)元生長、發(fā)育和損傷修復(fù)中起關(guān)鍵作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜神經(jīng)病變動物模型中存在多種失調(diào)miRNA，可通過調(diào)控氧化應(yīng)激、磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)、MAPK等信號通路調(diào)節(jié)神經(jīng)元功能，參與疾病的發(fā)生發(fā)展[31-42](表1)。同時，在患者體液(血清、血漿、玻璃體液或眼淚)中發(fā)現(xiàn)的差異表達(dá)miRNA，或可通過與其他診斷標(biāo)志物和成像技術(shù)結(jié)合，從而提高疾病的診斷能力，如DR患者中差異表達(dá)的miR-146a、miR-21和miR-34a/c等，青光眼患者中miR-204、miR-21和miR-149等[43]。雖然目前已發(fā)現(xiàn)許多疾病相關(guān)的miRNA，但由于實(shí)驗(yàn)所需的樣本量大、miRNA調(diào)控靶標(biāo)以及miRNA之間相互作用的復(fù)雜性，miRNA的研究主要局限于表達(dá)模式和調(diào)控表型變化的分析，實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的miRNA靶標(biāo)有限，未來在miRNA的研究中應(yīng)考慮更多可能的機(jī)制，構(gòu)建更加完善的miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并采用嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)設(shè)計和多樣化的實(shí)驗(yàn)方法，挖掘miRNA參與疾病的具體機(jī)制，從而更好地確定疾病早期診療新靶點(diǎn)。

表1 非編碼RNA在視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性疾病中的作用

1.4.2 lncRNAlncRNA異常表達(dá)在視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性疾病中也發(fā)揮一定作用。Yan等[44]對鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠視網(wǎng)膜微陣列分析結(jié)果顯示，在DR早期有303個異常表達(dá)的lncRNA。KEGG分析顯示，這些lncRNA共表達(dá)的mRNA富集于軸突導(dǎo)向通路，提示lncRNA在DR早期神經(jīng)退行性病變中起調(diào)節(jié)作用。隨后諸多研究證實(shí)，SOX2重疊轉(zhuǎn)錄本(SOX2OT)、視網(wǎng)膜非編碼RNA3(RNCR3)等可介導(dǎo)DR神經(jīng)變性[45-46]，而核旁細(xì)胞轉(zhuǎn)錄本1(NEAT1)、轉(zhuǎn)移相關(guān)肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1(MALAT1)對高糖引起的視網(wǎng)膜神經(jīng)病變起保護(hù)作用[47-48](表1)。其中，MALAT1的表達(dá)在視神經(jīng)橫斷小鼠視網(wǎng)膜中也明顯增加，其敲低會導(dǎo)致嚴(yán)重的視網(wǎng)膜神經(jīng)病變。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，MALAT1通過活化環(huán)腺苷酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白信號(CREB)通路促進(jìn)Müller細(xì)胞和RGC存活，可能為視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性病變的治療提供新靶標(biāo)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞周期激酶抑制因子4基因座中反義非編碼RNA與原發(fā)性開角型青光眼有關(guān)，但確切的關(guān)聯(lián)機(jī)制尚未完全明確，Wiggs等[49]認(rèn)為，其可能通過調(diào)節(jié)鄰近細(xì)胞周期依賴性激酶抑制基因2A/2B表達(dá)介導(dǎo)青光眼視神經(jīng)退行性病變。近來有研究表明[50]，MALAT1和細(xì)胞周期激酶抑制因子4基因座中反義非編碼RNA在青光眼患者血清中表達(dá)降低，且降低程度與疾病分期有關(guān)，兩者的聯(lián)合檢測或可為青光眼診斷提供新靶標(biāo)。

1.4.3 circRNAcircRNA因其豐富性、穩(wěn)定性和物種間高度保守等特性而被廣泛研究，其在青光眼中的作用也逐步得以揭示。有研究發(fā)現(xiàn)cZNF609和cZRANB1在青光眼小鼠視網(wǎng)膜中表達(dá)上調(diào)[51-52]，其敲低可減緩青光眼視神經(jīng)變性的進(jìn)展，而其過表達(dá)則增強(qiáng)Müller細(xì)胞活化，促進(jìn)RGC凋亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，cZNF609和cZRANB1通過cZNF609/miR-615/METRN以及cZRANB1/miR-217/Runx2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)Müller細(xì)胞功能，間接調(diào)節(jié)RGC(表1)。Chen等[52]通過鞏膜靜脈結(jié)扎和微珠注射建立了兩種慢性高眼壓模型，共檢測15 819個circRNA，全面表征了青光眼相關(guān)的circRNA表達(dá)譜。

2 表觀遺傳療法

2.1 Dnmt抑制劑DNA甲基化的可逆性及可控性使其有望成為視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性疾病的治療靶點(diǎn)。Dnmt抑制劑5-阿扎胞苷可改變線粒體DNA的甲基化狀態(tài)，恢復(fù)線粒體融合蛋白2和錯配修復(fù)蛋白MutL同系物1的線粒體積累，進(jìn)而改善視網(wǎng)膜功能障礙[54]。另外，Lu等[55]發(fā)現(xiàn)八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子4、性別決定區(qū)Y框蛋白2和Krüppel樣因子4的過表達(dá)可使RGC中DNA甲基化重編程，促進(jìn)青光眼模型和老年小鼠的軸突再生和視力恢復(fù)，為神經(jīng)變性的治療提供新思路。

2.2 HDAC抑制劑HDAC抑制劑具有視網(wǎng)膜神經(jīng)元保護(hù)作用，并可促進(jìn)Müller細(xì)胞的神經(jīng)元再生，具有臨床應(yīng)用前景。一些臨床前研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇作用于氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝、細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)等過程，發(fā)揮視網(wǎng)膜神經(jīng)元保護(hù)作用[56]。曲古抑菌素A可有效防止缺血再灌注后視網(wǎng)膜變薄，減弱視網(wǎng)膜電圖中a、b波振幅的變化。并可通過誘導(dǎo)小鼠組蛋白H3K27乙?；?，促進(jìn)視網(wǎng)膜損傷后Müller細(xì)胞的神經(jīng)元再生[57]。丙戊酸鈉治療則通過減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通路中關(guān)鍵因子C/EBP同源蛋白表達(dá)以及Caspase-3、12的激活，減少RGC丟失，也可通過上調(diào)熱休克蛋70的表達(dá)，減弱N-甲基-N-亞硝基脲誘導(dǎo)的小鼠光感受器細(xì)胞死亡[58]。但廣譜HDAC抑制劑由于缺乏對異常表觀遺傳修飾基因的選擇性，可能引起多系統(tǒng)的不良反應(yīng)。進(jìn)一步改善藥物結(jié)構(gòu)和給藥方式有望突破這一難題。

2.3 非編碼RNA藥物視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性疾病中差異表達(dá)的ncRNA通過調(diào)控細(xì)胞凋亡、自噬以及炎癥反應(yīng)等過程推動疾病的發(fā)生發(fā)展，提示 ncRNA的干預(yù)可能控制疾病進(jìn)程?，F(xiàn)有的ncRNA藥物主要分為4類：抑制致病RNA活性的反義RNA、siRNA和miRNA；調(diào)控蛋白質(zhì)活性的RNA適配體；具有催化活性的核酶；基因編輯工具CRISPR的引導(dǎo)RNA。目前多種用于視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性疾病的ncRNA藥物正處在臨床前開發(fā)階段，部分藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，如siRNA QPI-1007可通過抑制Caspase-2的激活發(fā)揮RGC保護(hù)作用，在非動脈炎性前缺血性視神經(jīng)病變中完成II期臨床試驗(yàn)。ARC1905作為RNA適配體選擇性抑制補(bǔ)體C5，已在干性AMD中完成I期臨床研究[59]。隨著基因編輯技術(shù)的成熟及核酸藥物遞送技術(shù)的進(jìn)步，ncRNA藥物在疾病治療方面表現(xiàn)出極大的潛力。

3 展望

隨著第二代測序技術(shù)的應(yīng)用，視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性疾病的表觀遺傳譜逐步得以揭示。越來越多的研究表明，表觀遺傳修飾可通過調(diào)節(jié)疾病相關(guān)基因的特異性表達(dá)，參與疾病的發(fā)生發(fā)展。表觀遺傳改變可協(xié)助疾病的精準(zhǔn)診斷。大量臨床前的研究也顯示表觀遺傳療法有望成為疾病的潛在治療靶標(biāo)。然而，由于表觀遺傳修飾的高度動態(tài)性及不同表觀遺傳修飾之間聯(lián)系的復(fù)雜性，使得其在視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性疾病中的作用研究仍處在起步階段。疾病不同階段的特征性表觀遺傳修飾機(jī)制是什么？不同細(xì)胞的表觀遺傳修飾存在什么樣的區(qū)別？表觀遺傳療法如何應(yīng)用于臨床等問題還需解決。未來，單細(xì)胞表觀基因組分析將有助于揭示細(xì)胞特異性的表觀遺傳譜，對表觀遺傳修飾相關(guān)酶進(jìn)行細(xì)胞特異性敲除可以明確表觀遺傳修飾的確切作用，同時，多組學(xué)技術(shù)及算法模型的不斷優(yōu)化可能通過整合不同表觀遺傳修飾，從而確定它們在單個細(xì)胞或整個視網(wǎng)膜中的作用，構(gòu)建全面的表觀遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，明確表觀遺傳修飾與疾病的因果關(guān)系，為疾病的診療確定最佳靶點(diǎn)。