郝松莉 張春蘭△ 孟小鈺 孫 淼 侯麗輝

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦三科，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦二科，黑龍江 哈爾濱 150040)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期女性較為多見的一種內(nèi)分泌紊亂性疾病，患者可出現(xiàn)生殖功能障礙和代謝異常表現(xiàn)，如不孕、肥胖、排卵障礙、多毛、月經(jīng)紊亂等[1]。胰島素抵抗(insulin resistance,IR)是PCOS發(fā)病的主要病理機(jī)制，研究表明，PCOS患者中大約有64.4%存在IR[2]。IR的存在可增加PCOS患者并發(fā)2型糖尿病、原發(fā)性高血壓等疾病的風(fēng)險(xiǎn)，使臨床治療難度增加，不利于患者預(yù)后。因此，改善IR對于PCOS的治療方式具有重要臨床意義。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，PCOS的發(fā)生與血瘀和痰濕密切相關(guān)，IR的發(fā)生則如同體內(nèi)痰瘀阻滯，因而多囊卵巢綜合征胰島素抵抗(polycystic ovary syndrome insulin resistance,PCOS-IR)患者的治療應(yīng)側(cè)重化瘀血,祛痰濕[3]。既往小樣本臨床觀察表明，參芪調(diào)體方有改善生殖障礙和代謝異常的療效[4]。2018年5月至2019年12月，我們在地屈孕酮片治療基礎(chǔ)上應(yīng)用參芪調(diào)體方治療PCOS-IR脾虛痰濕型48例，并與單純應(yīng)用地屈孕酮片治療48例對照，觀察臨床療效及對炎癥微環(huán)境狀態(tài)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)和診療指南介紹》[5]，①稀發(fā)排卵和(或)無排卵；②臨床和(或)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)提示存在高雄激素血癥；③超聲檢查有至少一側(cè)卵巢呈多囊樣改變：單側(cè)卵巢有或超過12個(gè)直徑在2～8 mm的小卵泡，和(或)卵巢體積>10 cm3；④排除先天性腎上腺增生、分泌雄激素腫瘤和庫欣綜合征等相關(guān)致病因素。符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)中的3項(xiàng)即可診斷，其中第④項(xiàng)必須滿足。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[6]中不孕的診斷標(biāo)準(zhǔn)。辨證分型標(biāo)準(zhǔn)參照《24個(gè)專業(yè)105個(gè)病種中醫(yī)診療方案(試行)》[7]中脾虛痰濕型，主癥：形體肥胖，不孕，月經(jīng)后期或閉經(jīng)，月經(jīng)量少，色淡；兼癥：倦怠乏力,肢體困重，胸腹痞滿，大便黏膩或不成形，帶下量多，色白質(zhì)黏；舌脈：舌淡胖或有齒痕，苔白或白膩，脈滑或沉澀、沉緩、沉浮。具備主癥1項(xiàng)、兼癥3項(xiàng)，參照舌脈，即可診斷。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上西醫(yī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～35歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)24～28，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)>2.14；精神及意識(shí)正常，且治療依從性良好者；6個(gè)月內(nèi)無生育要求者；月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，月經(jīng)周期>35 d者；自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并嚴(yán)重肝、腎、心臟器質(zhì)性疾病者；精神及意識(shí)障礙者；合并盆腔炎性包塊、生殖系統(tǒng)感染者；合并嚴(yán)重凝血功能障礙、急性感染性疾病、惡性腫瘤者；子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉等婦科疾病者；入組前近3個(gè)月內(nèi)使用激素類藥物者。

1.2 一般資料 全部96例均為我院婦科門診患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組48例，年齡23～35歲，平均(33.57±4.12)歲；病程1～6年，平均(3.48±0.51)年；超重20例，多毛18例，痤瘡13例；已婚33例。對照組48例，年齡25～45歲，平均(33.76±4.04)歲；病程1～7年，平均(3.65±0.67)年；超重22例，多毛19例，痤瘡12例；已婚31例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予飲食和運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，同時(shí)保持情緒舒暢，作息規(guī)律。地屈孕酮片(Abbott Biologicals B.V.，進(jìn)口藥品注冊證號H20130110)10 mg，每日2次口服，于月經(jīng)周期第22 d服用，連用7 d，無月經(jīng)周期的選擇某1天開始口服，連用7 d。治療3個(gè)月經(jīng)周期。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上應(yīng)用參芪調(diào)體方。藥物組成：黃芪30 g，西洋參10 g，白術(shù)20 g，丹參20 g，茯苓15 g，山楂20 g，陳皮10 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，從月經(jīng)第1天開始，每日分早、晚2次溫服，連續(xù)用藥3個(gè)月，經(jīng)期停服。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①性激素指標(biāo)檢測。治療前后采集患者月經(jīng)第2～4天外周靜脈血，使用全自動(dòng)免疫分析儀(Vitros 5600型，強(qiáng)生公司)及配套試劑檢測卵泡刺激素(FSH)、黃體生成激素(LH)、雌二醇(E2)和總睪酮(T)水平，檢測方法為免疫發(fā)光法。②血糖及胰島素指標(biāo)。治療前后采集患者清晨空腹肘靜脈血，測定空腹血糖(FPG)水平，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測空腹胰島素(FINS)水平，穩(wěn)態(tài)模型評估法對患者胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)進(jìn)行評估，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。③血脂指標(biāo)。治療前后采用全自動(dòng)生化分析儀(OLYMPUS AU640型，美國貝克曼公司)檢測患者血脂指標(biāo)。甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。④炎癥因子指標(biāo)。治療前后采集患者清晨空腹肘靜脈血3 mL，經(jīng)離心后取上清液，放置于-80 ℃條件下凍存。取患者凍存血清標(biāo)本，經(jīng)解凍后采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清炎癥因子可溶性糖基化終產(chǎn)物受體(sRAGE)、白細(xì)胞介素8(IL-8)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平。⑤卵巢檢查。治療前后采用四維彩色超聲診斷儀(Voluson E8型，美國GE公司)檢測患者卵巢內(nèi)卵泡數(shù)量，并測量卵巢長徑、前后徑及橫徑，卵巢體積=0.5×長徑×前后徑×橫徑。⑥安全性評價(jià)。觀察2組患者治療期間出現(xiàn)的惡心嘔吐、皮疹等不良反應(yīng)情況，計(jì)算總發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后性激素指標(biāo)比較 2組治療后LH水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。2組治療前后及治療后T、FSH、E2比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組治療前后性激素指標(biāo)比較

2.2 2組治療前后血糖及胰島素指標(biāo)比較 2組治療后FPG、FINS、HOMA-IR均較本組治療前降低(P<0.05)，治療后治療組FINS、HOMA-IR均低于對照組(P<0.05)，F(xiàn)PG比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血糖及胰島素指標(biāo)比較

2.3 2組治療前后血脂指標(biāo)比較 2組治療后TC、TG、LDL-C均較本組治療前降低(P<0.05)；2組治療后TC、TG、LDL-C、HDL-C比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血脂指標(biāo)比較

2.4 2組治療前后血清炎癥因子水平比較 2組治療后血清sRAGE、IL-8、TNF-α水平均較治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血清炎癥因子水平比較

2.5 2組治療前后卵巢體積、卵巢內(nèi)部卵泡數(shù)目比較 2組治療前后左、右側(cè)卵巢體積及卵巢內(nèi)部卵泡數(shù)目比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組治療前后卵巢體積、卵巢內(nèi)部卵泡數(shù)目比較

2.6 2組安全性評價(jià) 2組治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

PCOS-IR的病理機(jī)制較PCOS更為復(fù)雜，具有異質(zhì)性、難治性及高發(fā)性等特點(diǎn)[8]。PCOS-IR患者體內(nèi)胰島素含量處于異常狀態(tài)，高濃度的胰島素會(huì)引起顆粒細(xì)胞及卵泡膜細(xì)胞過度增殖，導(dǎo)致LH/FSH比例失調(diào)，LH水平異常升高，使機(jī)體處于稀發(fā)排卵或無排卵狀態(tài)[9]。PCOS-IR患者LH分泌量異常增加，導(dǎo)致機(jī)體雄激素水平明顯升高，易誘發(fā)高雄激素血癥，而雄激素水平過高會(huì)影響卵巢內(nèi)早期卵泡發(fā)育，刺激卵泡生長，引起卵巢多囊樣變化，同時(shí)加重IR，導(dǎo)致惡性循環(huán)，此外雄激素分泌異常還可通過間接或直接途徑引起葡萄糖代謝異常，導(dǎo)致機(jī)體血糖水平異常，加重IR[10]。現(xiàn)階段臨床治療PCOS主要通過口服孕激素、雌激素治療，可糾正高雄激素血癥，改善IR，促進(jìn)卵巢功能恢復(fù)。地屈孕酮與天然孕激素相似，是臨床治療POCS常用的孕激素，能調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，改善性激素分泌紊亂[11]。但長期服用地屈孕酮的副作用較多，可能增加卵巢過度刺激綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

PCOS-IR屬中醫(yī)學(xué)“癥瘕”“閉經(jīng)”“不孕癥”等范疇，其病因病機(jī)與先天因素的腎、后天因素的脾及情志因素的肝的功能失調(diào)關(guān)系密切[12-13]。腎主生殖，藏先天之精，內(nèi)寓元陰元陽，為癸水之源；脾主運(yùn)化，為后天之本，脾虛則精不散，不能上承則口渴，即表現(xiàn)為“上消”；肝氣郁結(jié)，脾虛運(yùn)血無力而致血瘀，終將導(dǎo)致痰瘀互結(jié)。腎、脾、肝等三臟腑功能失調(diào)，痰濕阻滯，沖任受損，脈道壅塞，故胞宮中經(jīng)血不得下行。此外，脾內(nèi)生濕，濕邪日久成痰，脾土惡濕，久病不愈，浸潤胞宮，胞宮膏脂增多，胞宮難以種精受孕。針對上述病因病機(jī)，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為治療PCOS-IR應(yīng)遵循益氣健脾、化痰除濕、活血祛瘀的基本原則。參芪調(diào)體方由《太平惠民和劑局方》中的參苓白術(shù)散加減而成，在原方益氣健脾、和胃滲濕基礎(chǔ)上增加了化痰活血、利濕祛瘀之品，方中黃芪補(bǔ)中益氣，利水消腫[14]；白術(shù)健脾益氣，燥濕利水，并具有消除疲倦的效果；西洋參益氣養(yǎng)陰，清熱生津；丹參活血祛瘀，消腫止痛，通經(jīng)調(diào)經(jīng)；茯苓祛痰利水，健脾和胃，寧心安神[15]；陳皮燥濕化痰，調(diào)理脾胃；山楂消食健胃。諸藥合用，共奏益氣健脾、化痰除濕、活血調(diào)經(jīng)之效?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪能發(fā)揮改善物質(zhì)代謝、增強(qiáng)性腺功能、抗應(yīng)激作用[16]；西洋參有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌和增強(qiáng)人體免疫力的作用[17]；白術(shù)能抗氧化[18]；山楂降壓降脂[19]；陳皮調(diào)節(jié)消化系統(tǒng)，促進(jìn)排痰[20]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后LH、FINS、HOMA-IR水平均低于對照組(P<0.05)，提示參芪調(diào)體方治療PCOS-IR脾虛痰濕型，可明顯調(diào)節(jié)患者性激素水平，改善IR。分析原因?yàn)橹委熃M在地屈孕酮治療基礎(chǔ)上使用參芪調(diào)體方可起到協(xié)同促進(jìn)作用，幫助調(diào)節(jié)患者“痰濕”和“血瘀”體質(zhì)，控制PCOS病情，促進(jìn)糖脂代謝，減輕機(jī)體IR，提高臨床效果。

有研究指出，PCOS的發(fā)生與IR和慢性炎性反應(yīng)密切相關(guān)，其中機(jī)體炎癥微環(huán)境在PCOS和IR的形成和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[21]。既往研究表明，炎癥微環(huán)境是誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞產(chǎn)生IR、血脂異常進(jìn)而造成PCOS發(fā)生和發(fā)展的病理因素之一，血清促炎因子還可通過誘導(dǎo)IR等多種途徑促進(jìn)雄激素合成和分泌，加重病情[22]。sRAGE是一種與糖尿病IR密切相關(guān)的細(xì)胞因子，可參與炎性反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化等多種疾病，sRAGE已被研究表明可促進(jìn)PCOS患者IR進(jìn)展，其機(jī)制可能與其介導(dǎo)和擴(kuò)大炎性反應(yīng)，促進(jìn)IR進(jìn)程有關(guān)[23]。IL-8和TNF-α是常見的炎癥細(xì)胞因子，其中IL-8是趨化因子家族的一種細(xì)胞因子，可促進(jìn)炎癥細(xì)胞趨化和誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，與LH、游離睪酮呈正相關(guān)。IL-8可能在白細(xì)胞浸潤脂肪組織過程中作為炎性遞質(zhì)參與了PCOS合并IR患者的慢性炎癥過程，并促進(jìn)了促性腺激素及雄激素的生物合成[24-25]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組治療后血清sRAGE、IL-8和TNF-α水平均低于對照組(P<0.05)，表明參芪調(diào)體方能改善PCOS-IR患者炎癥微環(huán)境狀態(tài)，這可能是因?yàn)閰④握{(diào)體方中發(fā)揮益氣健脾、化痰除濕、活血調(diào)經(jīng)功效，對于改善機(jī)體炎癥微環(huán)境狀態(tài)具有明顯的促進(jìn)作用。

綜上所述，參芪調(diào)體方治療PCOS-IR脾虛痰濕型，可明顯改善患者IR和炎癥微環(huán)境狀態(tài)，值得臨床推廣應(yīng)用。