王緒娟，羅永鑫，李陳強，王汝晉，鄭婷婷

(內(nèi)江市第二人民醫(yī)院腫瘤三科，四川內(nèi)江 641099)

乳腺癌在女性惡性腫瘤中發(fā)病率居首位、病死率居第2 位[1-2]。目前手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后輔助放化療、內(nèi)分泌治療是乳腺癌主要的治療手段，治療后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移是影響乳腺癌患者預(yù)后及生存的主要因素[3]。因此，研究乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素對于判斷病情及預(yù)后、指導(dǎo)臨床診療、深入認識發(fā)病機制均有重大意義。

近些年腫瘤微環(huán)境在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用受到越來越多關(guān)注，腫瘤相關(guān)炎癥是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，多種炎癥細胞在癌細胞增殖、遷移、侵襲及免疫逃逸中發(fā)揮了不同的生物學作用[4-5]，相應(yīng)的臨床研究提出系統(tǒng)性免疫性炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation index，SII)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、血小板和淋巴細胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)、淋巴細胞與單核細胞比值(lymphocyte monocyte ratio，LMR)、衍生中性粒細胞與淋巴細胞比值(derived neutrophil-lymphocyte ratio，dNLR)、C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)/白蛋白(albumin，ALB)比值等實驗室指標可作為炎癥標志物用于惡性腫瘤的診斷及預(yù)后評估[6-8]。乳腺癌相關(guān)的研究主要關(guān)注了某一項標志物對病情的評估價值，尚缺乏關(guān)于多項炎癥標志物用于乳腺癌預(yù)后評估的研究。因此，本研究將以接受手術(shù)治療的乳腺癌患者為對象，分析其術(shù)前多項實驗室指標聯(lián)合預(yù)測復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的價值，旨在為臨床上評估乳腺癌患者預(yù)后提供新思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2016 年4 月—2019 年4 月在四川省內(nèi)江市第二人民醫(yī)院接受手術(shù)治療并經(jīng)術(shù)后病理診斷為乳腺癌的患者作為研究對象。納入標準：①接受乳腺癌改良根治術(shù)或保乳術(shù)；②術(shù)后按指南完成輔助治療[9]；③臨床病理資料和隨訪資料完整。排除標準：①術(shù)前接受過輔助治療；②晚期轉(zhuǎn)移患者；③既往有其他惡性腫瘤病史；④合并自身免疫性疾病或急慢性感染。共納入184 例患者，年齡31～70 歲，平均51.99±9.49 歲；浸潤性導(dǎo)管癌156 例，浸潤性小葉癌28 例；Luminal A型48例、Luminal B型62、HER-2陽性型32例、三陰型42例；合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移102例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移82例；根據(jù)美國腫瘤聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)分期I 期32 例、II 期101例、III期51例。本研究獲得四川省內(nèi)江市第二人民醫(yī)院倫理委員會批準(批準同意書編號：內(nèi)二醫(yī)2021117號)，取得入組患者知情同意。

1.2 臨床病理資料的收集

查閱病歷并對相關(guān)臨床病理資料進行登記：相關(guān)指標見表1，另包括術(shù)前白細胞計數(shù)(W)、中性粒細胞計數(shù)(N)、淋巴細胞計數(shù)(L)、單核細胞計數(shù)(M)、血小板計數(shù)(P)、C 反應(yīng)蛋白(CRP)、白蛋白(ALB)，并計算NLR=N/L、PLR=P/L、LMR=L/M、dNLR=(W-N)/L、SII=P×N/L、CRP/ALB比值。

1.3 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的隨訪

采用門診復(fù)查、電話回訪等方式進行隨訪，隨訪截止時間為2021年4月30日。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的定義為發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移，局部復(fù)發(fā)根據(jù)病灶切除或穿刺后的病理檢查證實，遠處轉(zhuǎn)移的依據(jù)包括CT、MRI等影像學檢查以及核醫(yī)學骨掃描。術(shù)后第1 天至首次發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時間為無病生存時間。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 軟件及Prism 6.0 軟件錄入數(shù)據(jù)并進行統(tǒng)計學分析，乳腺癌患者的無病生存情況以Kaplan-Meier 曲線描述，組間比較采用log-rank 檢驗，乳腺癌患者無病生存的影響因素采用COX回歸模型分析，聯(lián)合指標在logistic回歸模型中生成，單獨指標或聯(lián)合指標對乳腺癌患者無病生存期的預(yù)測采用ROC曲線分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌患者無病生存期的隨訪情況

入組的184 例乳腺癌患者隨訪時間為24～60 個月，中位隨訪時間為40 個月。隨訪過程中，共26 例患者發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中局部復(fù)發(fā)4 例、遠處轉(zhuǎn)移22例。

2.2 影響乳腺癌患者無病生存期的單因素分析

計算結(jié)果顯示NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、CRP/ALB 比值的中位數(shù)分別為4.28、106.81、5.67、1.92、452.07、0.10。AJCC 分期III 期的乳腺癌患者的累積無病生存率低于AJCC分期I～II期；合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者累積無病生存率低于未合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者；NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、CRP/ALB 比值≥中位數(shù)的乳腺癌患者的累積無病生存率均低于比值<中位數(shù)的患者(均為P<0.05)，Kaplan-Meier 曲線見圖1。而不同年齡、病理類型、腫瘤最大徑、組織學分級及是否脈管瘤栓、是否三陰性乳腺癌的乳腺癌患者的累積無病生存率的比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，log-rank檢驗結(jié)果見表1。

圖1 不同AJCC分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、CRP/ALB比值患者無病生存率的Kaplan-Meier曲線

表1 影響乳腺癌患者無病生存期的log-rank單因素分析

2.3 影響乳腺癌患者無病生存期的COX 回歸模型分析

以乳腺癌患者無病生存情況作為因變量，以單因素分析有統(tǒng)計學差異的AJCC 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、NLR、PLR、dNLR、SII、CRP/ALB 比值作為自變量，在COX 回歸模型中進行多因素分析，結(jié)果顯示：AJCC 分期、dNLR、SII、CRP/ALB 比值是乳腺癌患者無病生存期的影響因素(P<0.05)，見表2。

表2 乳腺癌患者無病生存影響因素的COX回歸模型分析

2.4 dNLR、SII、CRP/ALB 比值預(yù)測乳腺癌患者無病生存期的ROC曲線分析

dNLR、SII、CRP/ALB 比值單獨預(yù)測乳腺癌患者無病生存情況的ROC 曲線見圖2A～C。在logistic 模型中得到dNLR、SII、CRP/ALB 比值聯(lián)合預(yù)測乳腺癌患者無病生存的方程為：-15.513+2.614×dNLR+0.009×SII+38.113×CRP/ALB 比值。以該方程作為聯(lián)合指標、預(yù)測的ROC曲線見圖2D，ROC曲線分析結(jié)果見表3。

圖2 dNLR、SII、CRP/ALB比值單獨及聯(lián)合預(yù)測乳腺癌患者無病生存期的ROC曲線

表3 ROC曲線分析

3 討論

乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后、造成患者死亡的主要原因，研究乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的分子機制、發(fā)現(xiàn)乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的早期預(yù)測手段是近些年國內(nèi)外學者關(guān)注的重點。腫瘤微環(huán)境中炎癥反應(yīng)激活在惡性腫瘤發(fā)病中起重要作用，中性粒細胞、單核細胞在腫瘤微環(huán)境中浸潤能夠釋放多種細胞因子，進而促進腫瘤細胞的增殖、遷移、侵襲，也有利于局部組織中血管新生和淋巴管新生。淋巴細胞能夠介導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答，腫瘤微環(huán)境中淋巴細胞浸潤不足會影響抗腫瘤免疫、進而引起腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸。近些年，基于對炎癥反應(yīng)與惡性腫瘤發(fā)病密切相關(guān)的認識，NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、CRP/ALB比值等實驗室炎癥指標被用于多種惡性腫瘤的診斷及預(yù)后評估。

在乳腺癌的相關(guān)研究中，陸續(xù)有學者報道了不同炎癥指標用于疾病診斷、化療效果評估、預(yù)后評估的價值。已有研究[10-11]證實NLR、PLR、LMR、dNLR、SII等指標對乳腺癌具有診斷價值。另有研究以接受新輔助化療的乳腺癌患者為對象，分析證實LMR 升高、NLR及PLR降低與新輔助化療達到部分緩解或完全緩解有關(guān)[12-14]。Kim等[15]關(guān)注了NLR及PLR兩項指標與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系，治療前NLR、PLR 水平與乳腺癌轉(zhuǎn)移無關(guān)，而治療后24 及36 個月時NLR、PLR 升高與乳腺癌轉(zhuǎn)移有關(guān)，提示炎癥激活與乳腺癌轉(zhuǎn)移有關(guān)；雖然治療后NLR 及PLR 的水平能夠評估乳腺癌轉(zhuǎn)移，但治療前NLR 及PLR 水平無法早期預(yù)測乳腺癌轉(zhuǎn)移。而胡赟宏等[16]的研究結(jié)果則提示不同NLR、PLR 乳腺癌患者的無病生存率雖然有差異，但NLR、PLR 不是乳腺癌無病生存的影響因素。

本研究通過隨訪入組乳腺癌患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況，通過Kaplan-Meier 曲線分析實驗室指標與預(yù)后的關(guān)系可知：不同NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、CRP/ALB比值患者在隨訪過程中的累積無病生存率存在差異，與既往研究中關(guān)于實驗室炎癥指標與乳腺癌無病生存相關(guān)的結(jié)果一致。經(jīng)COX回歸模型確認影響乳腺癌無病生存期的相關(guān)因素可知：dNLR、SII、CRP/ALB 比值以及AJCC 分期是乳腺癌無病生存的影響因素。國內(nèi)外其他學者也研究了dNLR、SII、CRP/ALB 比值與乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、無病生存期的關(guān)系，Duan 等[17]通過Meta 分析證實dNLR 在預(yù)測乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中的價值，張艷秋等[18]證實術(shù)前dNLR 與三陰性乳腺癌患者的預(yù)后有關(guān)；趙佳琳[19]和Cho等[20]的研究證實系統(tǒng)性炎癥相關(guān)指標是乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響因素且對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有預(yù)測價值，而Zhou等[21]的研究則證實CRP/ALB比值是乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響因素且對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有預(yù)測價值。雖然上述炎癥指標被證實能夠用于乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的評估和預(yù)測，但缺點是單一指標預(yù)測的效能有限。

本研究中COX 回歸分析證實dNLR、SII、CRP/ALB比值與乳腺癌的無病生存期相關(guān)后，進一步采用ROC 曲線分析了此3 項指標對無病生存期的預(yù)測價值。首先，通過ROC曲線分析單獨指標的預(yù)測價值可知：單獨使用dNLR、SII、CRP/ALB 比值均對乳腺癌患者的無病生存期具有預(yù)測價值，與既往國內(nèi)外研究關(guān)于這3 項指標預(yù)測乳腺癌預(yù)后的結(jié)果一致。進一步在logistic 模型中得到dNLR、SII、CRP/ALB 比值指標的回歸方程，將該方程作為聯(lián)合指標進行ROC曲線分析，聯(lián)合指標對乳腺癌患者的無病生存期具有預(yù)測價值且預(yù)測效能優(yōu)于單獨指標，這為今后使用實驗室炎癥指標評估乳腺癌患者的預(yù)后提供了新方法、新模型。

綜上所述，本研究通過實驗室指標的分析證實多項炎癥指標與乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)，提示腫瘤微環(huán)境中炎癥反應(yīng)的激活可能與乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)；3項指標dNLR、SII、CRP/ALB比值升高是乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響因素，這3 項指標聯(lián)合分析能夠為乳腺癌預(yù)后的評估提供依據(jù)?；诖耍诮窈蟮呐R床工作中可以針對具有較高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風險的乳腺癌患者制定更為嚴格的復(fù)診策略，也可以以此為依據(jù)，針對性地調(diào)整術(shù)后輔助治療手段與降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風險。本研究的不足之處是因為隨訪時間較短，將無病生存時間作為終點事件，未能得到總生存期有統(tǒng)計學差異的分析結(jié)果，今后應(yīng)延長隨訪時間，觀察對總生存期的影響因素及預(yù)防方式。