高珍珍,李衛(wèi)平,張曉莉,陳 迪,同 軍

2021年全球癌癥大數(shù)據(jù)顯示,宮頸癌的發(fā)病率及死亡率位于所有女性惡性腫瘤第4位，我國(guó)每年約有10萬(wàn)例新發(fā)病例，嚴(yán)重危害婦女健康。持續(xù)性宮頸高危型人乳頭瘤病毒( human papilloma virus，HPV)感染是導(dǎo)致宮頸癌的最主要病因。目前，預(yù)防性HPV疫苗的使用有效減少了HPV 16/18型感染及宮頸病變的發(fā)生，但我國(guó)此疫苗普及率尚低。人干擾素a2b陰道泡騰片是一種廣譜抗病毒藥，能抑制病毒遺傳物質(zhì)的復(fù)制，對(duì)HPV持續(xù)感染的患者有一定療效，但清除HPV病毒的有效率有限，而且在免疫狀態(tài)異常情況下，可誘發(fā)不適當(dāng)?shù)拿庖邞?yīng)答，進(jìn)而損壞免疫功能，使機(jī)體處于持續(xù)HPV感染和免疫功能受損的惡性循環(huán)中。匹多莫德口服液是一種臨床常用免疫促進(jìn)藥，通過(guò)刺激和調(diào)節(jié)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)促進(jìn)中性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的吞噬活性、趨化性，激活自然殺傷細(xì)胞，可提高輔助性T細(xì)胞與抑制性T細(xì)胞的比值促進(jìn)細(xì)胞免疫反應(yīng)，主要用于免疫功能低下、急慢性感染和反復(fù)發(fā)作感染的治療。本研究通過(guò)探討人干擾素a2b陰道泡騰片聯(lián)合匹多莫德口服液治療宮頸持續(xù)性HPV感染的臨床療效，為臨床診治提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2019-01至2020-12在解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心確診為HPV感染的患者211例，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)HPV 持續(xù)感染1年以上；(2)陰道鏡活檢已除外宮頸上皮內(nèi)病變；(3)對(duì)本研究充分知情理解，并簽署知情同意書(shū)， 按規(guī)定完成相關(guān)治療療程。依據(jù)治療方案 分為兩組，其中聯(lián)合治療組109例，對(duì)照組102例。兩組患者年齡，是否絕經(jīng)，HPV感染類型、數(shù)目等基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05，表1)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2 治療方法 (1)對(duì)照組：給予人干擾素a2b陰道泡騰片(北京凱因科技股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20120019，規(guī)格50萬(wàn) U/片)單藥治療，每晚睡前使用，置于陰道后穹窿處， 1片/d，隔日1次，連續(xù)治療3個(gè)月，用藥期間避免性生活，月經(jīng)期停用。(2)聯(lián)合治療組：人干擾素a2b陰道泡騰片用法同前，加服匹多莫德口服液(意大利多帕藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20150635，400 mg，7 ml/瓶)，2瓶/次，2次/d，連續(xù)治療2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 于藥物治療后6、12個(gè)月分別行宮頸高危型HPV及TCT檢測(cè)。TCT 采用新柏氏液基薄層細(xì)胞制作技術(shù)，根據(jù)2014年國(guó)際癌癥協(xié)會(huì)推薦的TBS(the bethesda system)分類標(biāo)準(zhǔn)診斷；HPV 分別采用15種型別(16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68/82)的特異性引物及熒光探針，應(yīng)用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)結(jié)合Taqman技術(shù)，對(duì)特異性DNA核酸片段進(jìn)行分型定性檢測(cè)。

宮頸高危型HPV持續(xù)感染轉(zhuǎn)歸標(biāo)準(zhǔn)：(1)全部轉(zhuǎn)陰，15種高危型HPV均陰性；(2)部分有效，高危型HPV數(shù)目≥2時(shí)部分型別轉(zhuǎn)陰；(3)無(wú)效，高危型HPV持續(xù)陽(yáng)性或增加其他陽(yáng)性類型。

2 結(jié) 果

2.1 治療后兩組宮頸高危型HPV轉(zhuǎn)歸情況 治療后6個(gè)月聯(lián)合治療組HPV全部轉(zhuǎn)陰率為51.38%(56/109)，對(duì)照組HPV全部轉(zhuǎn)陰率為23.53%(24/102)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05)；治療后12個(gè)月聯(lián)合治療組HPV全部轉(zhuǎn)陰率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05)；且聯(lián)合治療組治療12個(gè)月后全部轉(zhuǎn)陰率明顯高于治療后6個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05，表2)。

2.2 治療后兩組宮頸細(xì)胞學(xué)比較 聯(lián)合治療組及對(duì)照組TCT結(jié)果見(jiàn)圖1。治療后不同時(shí)期兩組TCT對(duì)比：治療后6個(gè)月聯(lián)合治療組出現(xiàn)LSIL1例，異常占比0.9%(1/109)，對(duì)照組TCT異常為0例；治療后12個(gè)月，對(duì)照組出現(xiàn)ASCUS 4例、LSIL 2例，異常占比5.9%(6/102)，聯(lián)合治療組TCT異常為0例。綜合評(píng)估發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組及對(duì)照組均無(wú)高級(jí)別病變出現(xiàn)，對(duì)符合陰道鏡指征者進(jìn)一步行陰道鏡及宮頸活檢均未檢出宮頸上皮內(nèi)病變(CIN)。

2.3 治療后宮頸持續(xù)高危型HPV感染類型對(duì)比 治療后6、12個(gè)月，聯(lián)合治療組及對(duì)照組均發(fā)現(xiàn)未轉(zhuǎn)陰高危型HPV，未轉(zhuǎn)陰HPV分型中排名前三位均為HPV16/18、HPV52和HPV58型，與治療后6個(gè)月比較，聯(lián)合治療組治療后12個(gè)月的HPV16/18、HPV52、HPV58型轉(zhuǎn)陰例數(shù)明顯多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05，表3)。

3 討 論

大多數(shù)宮頸高危型HPV感染時(shí)間短暫，12個(gè)月內(nèi)可被自身免疫功能清除，自然消退率可達(dá)90%，但持續(xù)HPV感染 引起宮頸上皮內(nèi)病變及宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。根據(jù)2021年7月發(fā)布的《WHO子宮頸癌癌前病變篩查和治療指南》，對(duì)于陰道鏡活檢已排除宮頸上皮內(nèi)病變的持續(xù)高危型HPV感染者，推薦隨診觀察，滿1年再次陰道鏡檢查。然而實(shí)際工作中我們發(fā)現(xiàn)，患者由此產(chǎn)生的焦慮、恐懼等負(fù)面情緒非常明顯，甚至影響正常生活。因此，探索有效清除高危型HPV感染的治療方案成為臨床醫(yī)師面臨的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題。

匹多莫德口服液臨床應(yīng)用十分廣泛，多用于免疫系統(tǒng)疾病、病毒感染性疾病，如小兒水痘、手足口病等、過(guò)敏性疾病如慢性蕁麻疹等治療，是臨床常用的一種免疫促進(jìn)藥，對(duì)非特異性和特異性免疫反應(yīng)均具有較強(qiáng)的促進(jìn)作用。本研究結(jié)果顯示，治療后6個(gè)月聯(lián)合治療組51.38%宮頸高危型患者HPV全部轉(zhuǎn)陰，高于對(duì)照組單藥治療的全部轉(zhuǎn)陰率(23.53%)，治療后12個(gè)月聯(lián)合治療組宮頸高危型HPV全部轉(zhuǎn)陰率達(dá)73.39%(80/109)，也明顯高于對(duì)照組的42.16%。說(shuō)明，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，聯(lián)合治療組及對(duì)照組宮頸高危型HPV全部轉(zhuǎn)陰率均逐漸增高，且聯(lián)合治療療效持久，有效率、安全性均較高。此外，觀察聯(lián)合治療組及對(duì)照組TCT細(xì)胞學(xué)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)不同治療方案對(duì)TCT影響均較小，且不增加宮頸高級(jí)別病變。

本研究通過(guò)對(duì)聯(lián)合治療組及對(duì)照組未轉(zhuǎn)陰宮頸高危HPV類型進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，排名前三位為HPV16/18、HPV52和HPV58型。其中16/18型與宮頸癌的發(fā)生率相關(guān)，高達(dá)70%的宮頸浸潤(rùn)癌是此類型引起。關(guān)于影響宮頸高危型HPV感染消退的因素目前尚不完全清楚，一般認(rèn)為與機(jī)體的免疫功能降低、男性伴侶的性行為等有關(guān)。另外，文獻(xiàn)[15，16]研究發(fā)現(xiàn)，陰道微生態(tài)平衡和局部免疫情況也可能是影響高危型HPV轉(zhuǎn)歸的重要因素。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后12個(gè)月與6個(gè)月對(duì)比，聯(lián)合治療組宮頸HPV16/18型 4例、52型 7例全部轉(zhuǎn)陰，而對(duì)照組僅有HPV52型3例全部轉(zhuǎn)陰。提示人干擾素a2b陰道泡騰片聯(lián)合匹多莫德口服液治療，較人干擾素單藥治療對(duì)于清除宮頸HPV感染更有效，這也與匹多莫德能促進(jìn)人體免疫反應(yīng)有關(guān)。

綜上所述，常規(guī)應(yīng)用抗HPV病毒藥物人干擾素a2b陰道泡騰片聯(lián)合匹多莫德口服液治療，可以增強(qiáng)患者機(jī)體免疫能力，提高宮頸高危型HPV感染清除率，無(wú)明顯不良反應(yīng)，臨床可推廣應(yīng)用。但本研究還需延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，進(jìn)行全面地研究。