李華華，岳姣姣，劉懷民，唐靜雯，孫 旭，牛 虹

(1.鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，河南 鄭州 450008； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450008)

食管癌(esophage cancer，EC)是由食管腺上皮或鱗狀上皮的異常增生所致的消化道腫瘤，主要臨床表現(xiàn)為吞咽食物哽咽感、進行性吞咽不利、胸骨后疼痛等；嚴(yán)重時飲水嗆咳、聲音嘶啞、呼吸困難等。近年來，EC的治療方法不斷改進，外科手術(shù)仍是EC的首選方法，但僅靠單一手術(shù)療效不甚理想，術(shù)后局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的概率極高[1]。相關(guān)文獻[2]報道，EC術(shù)后同步給予化療能夠消除殘留的腫瘤細(xì)胞及體內(nèi)微小癌灶，及時控制病灶進展，提高總體生存率；但化療毒副反應(yīng)較大，術(shù)后患者免疫力下降，其耐受性也變差，部分患者甚至無法堅持導(dǎo)致治療中斷，從而影響臨床療效。諸多學(xué)者研究[3]發(fā)現(xiàn)，中藥的單方或復(fù)方制劑在EC術(shù)后化療中不僅可以增加化療敏感性，起到增效減毒的作用，還可以增強患者免疫功能， 降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的概率，改善生活質(zhì)量。手術(shù)切除作為一種創(chuàng)傷性的治療方法，不可避免地會對患者產(chǎn)生心理應(yīng)激反應(yīng)，另外由于食管解剖學(xué)位置特殊，EC手術(shù)會引起食管結(jié)構(gòu)改變、消化道模式重建，極易發(fā)生吻合口及消化道并發(fā)癥，這些都會給患者帶來不適感，導(dǎo)致患者出現(xiàn)睡眠障礙，產(chǎn)生抑郁或焦慮等不良心理[4]。耳穴埋撳針療法是在全息理論指導(dǎo)下的新型皮內(nèi)埋針療法。臨床研究[5]表明，耳穴埋撳針能緩解患者焦慮、抑郁情緒，改善患者的睡眠質(zhì)量及睡眠時間。然而，目前尚未見中藥湯劑聯(lián)合耳穴埋撳針治療EC術(shù)后失眠、焦慮患者的相關(guān)報道。2020年10月—2021年10月，筆者采用化嗝顆粒聯(lián)合耳穴埋撳針治療食管癌術(shù)后化療患者48例，總結(jié)報道如下。

1 一般資料

選取鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院住院治療的EC術(shù)后患者95例，按照就診順序分為治療組和對照組。治療組48例，男22例，女26例；年齡平均(54.22±6.16)歲；病程平均(0.8±2.6)年；TNM分期為Ⅱ期29例，ⅢA期19例；腫瘤部位在上段5例，中段36例，下段7例。對照組47例，男20例，女27例；年齡平均(54.16±6.21)歲；病程平均(0.9±2.5)年；TNM分期為Ⅱ期30例，ⅢA期17例；腫瘤部位在上段4例，中段37例，下段6例。兩組患者一般資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《食管癌診療規(guī)范(2018年版)》[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①臨床癥狀: 吞咽食物時有哽咽感、異物感、胸骨后疼痛或出現(xiàn)明顯的吞咽困難。②經(jīng)食管造影、胸部CT及病理組織學(xué)檢查確診。③食管癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)按照國際抗癌聯(lián)盟(UICC) /美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)2017年公布的標(biāo)準(zhǔn)[7]確診。

2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

按照《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》[8]中痰氣交阻證的標(biāo)準(zhǔn)。主癥：吞咽梗阻，胸膈痞滿，嘔吐痰涎，噯氣呃逆。次癥：神疲乏力，食欲減退，口干咽燥，大便不調(diào)，舌質(zhì)紅，苔薄膩，脈弦滑。

3 試驗病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者；②已行食管癌根治性手術(shù)，且病理檢查證實為鱗癌者；③卡氏(KPS)評分≥70分者；④匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)評分≥7分者；⑤年齡30～75歲者；⑥本人或家屬知悉治療方案且自愿入組，并簽署知情同意書者。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①有睡眠障礙病史者；②有化療禁忌證或不能耐受3個周期治療者；③近期服用抗精神類藥物者；④合并嚴(yán)重肝腎功能異常、心功能不全者；⑤外耳皮膚破損者。

4 治療方法

兩組食管癌術(shù)后患者均給予紫杉醇+順鉑(TP)方案化療：紫杉醇注射液(由哈藥集團生物工程有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號H20059962，規(guī)格5 mL∶30 mg)150 mg/m2，第1天靜脈滴注，3 h內(nèi)勻速滴完；順鉑注射液(由江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號H20040813，規(guī)格6 mL∶30 mg)30 mg/m2溶于90 g/L生理鹽水500 mL中，第1～4天靜脈滴注。21 d為 1個化療周期，共化療3個周期。

對照組在化療基礎(chǔ)上給予佐匹克隆片(由齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號H10980162，每片7.5 mg)，每次0.5片，睡前口服，1 d 1次。

治療組在化療基礎(chǔ)上給予化嗝方口服聯(lián)合耳穴埋撳針。化嗝方藥物組成：旋覆花15 g，人參20 g，代赭石12 g，黃芪 25 g，石見穿20 g，茯苓15 g，郁金12 g，佛手12 g，莪術(shù)15 g，全蝎8 g，炙甘草6 g。以上中藥均為顆粒劑，由河南諾美藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，1 d 1劑，加溫水200 mL，分早晚飯后溫服。耳穴埋撳針，取穴：神門、安眠、交感、垂前、內(nèi)分泌、皮質(zhì)下、心、脾、腎。操作方法：先對操作部位耳郭進行輕輕按摩，再用耳穴探測儀探尋所選穴位的壓痛敏感點，點按標(biāo)記后對患者耳郭進行常規(guī)消毒，晾干后將直徑為0.3 mm、長度為1.0mm的無菌清鈴撳針(由四川源泉醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)，國械注進20162201259)的密封紙撕開，用小鑷子夾住一半剝離紙將撳針刺入耳穴予以按壓粘附，除去另一半剝離紙，用膠布固定，最后對埋針部位進行按壓，力度以耳穴局部發(fā)紅，患者自覺酸麻脹痛感但能耐受為宜。囑患者每日堅持耳穴撳針刺激3～5次，每晚睡前需揉按1次，每穴每次揉按1～3 min，每次留針48 h，每2日更換1次，兩側(cè)耳交替進行。

兩組均以3周為1個療程，連續(xù)治療3個療程后判定療效。

5 觀測指標(biāo)及方法

5.1 中醫(yī)癥狀評分

治療前后按照《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》[8]評分標(biāo)準(zhǔn)進行評價， 臨床癥狀分為無、輕、中、重四級，主癥依次計0，2，4，6分，次癥依次計0，1，2，3分。

5.2 睡眠質(zhì)量

于治療前、治療結(jié)束時及治療結(jié)束后第4周采用PSQI評分[9]評定，該量表由入睡時間、睡眠時間、睡眠質(zhì)量等組成18個條目，總分為0～21分，分值越高表示患者睡眠質(zhì)量越差。

5.3 焦慮情緒

于治療前、治療結(jié)束時及治療結(jié)束后第4周采用焦慮自評量表(SAS)[10]評定。該量表由20個條目組成，總分為 100 分，分值越高表示焦慮癥狀越嚴(yán)重。

5.4 免疫功能指標(biāo)

采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測兩組外周血CD3+、CD4+、CD8+表達(dá)水平，并計算 CD4+/CD8+值。

5.5 生活質(zhì)量評估

治療前后采用KPS評分評價，得分越高表示患者健康狀況越好。KPS評分升高>10分判為提高；KPS評分升高或減少<10分判為穩(wěn)定；KPS評分減少≥10分判為降低[11]。

5.6 安全性指標(biāo)

兩組患者定期檢測血常規(guī)和肝腎功能。觀察骨髓抑制、消化道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

6 近期療效評定標(biāo)準(zhǔn)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[12]和參考文獻[13]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解(CR)：治療后患者可測量的靶病灶消失，持續(xù)4周無新發(fā)病灶，中醫(yī)癥狀積分減少率>70%，PSQI評分減少率≥75%。部分緩解(PR)：可測量的靶病灶最大徑之和縮小>30%，持續(xù)時間>4周，中醫(yī)癥狀積分減少率為>50%～70%，PSQI評分減少率50%～74%。穩(wěn)定(SD)：可測量的靶病灶變化不明顯，介于PR與PD之間，中醫(yī)癥狀積分減少率為>30～50%，PSQI評分減少率25%～<50%。進展(PD)：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，或?qū)绗F(xiàn)新病灶。疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

7 統(tǒng)計學(xué)方法

8 結(jié) 果

8.1 兩組近期療效對比

兩組對比，經(jīng)Ridit分析，u=2.26，P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 兩組食管癌患者近期療效對比 例

8.2 兩組治療前后PSQI、SAS評分對比

與同組治療前對比，兩組治療后的PSQI、SAS評分均明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。與對照組治療后對比，治療組PSQI、SAS評分明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 兩組食管癌患者治療前后PSQI、SAS評分對比分，

8.3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)對比

與同組治療前對比，治療組治療后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較治療前均明顯升高,CD8+明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。與對照組治療后對比，治療組免疫功能各項指標(biāo)改善更為明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組食管癌患者治療前后免疫功能指標(biāo)對比

8.4 兩組治療后生活質(zhì)量對比

兩組對比，經(jīng)Ridit分析，u=2.04，P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

表4 兩組食管癌患者治療后生活質(zhì)量對比 例

8.5 兩組治療后不良反應(yīng)對比

治療后，治療組不良反應(yīng)明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表5。

表5 兩組食管癌患者治療后不良反應(yīng)對比 例

9 討 論

食管癌是一種發(fā)病率和病死率均較高的惡性腫瘤，臨床上對EC的治療采用以手術(shù)切除為主、術(shù)后輔助化療的綜合療法。相關(guān)研究[14]顯示，EC患者采用紫杉醇和順鉑的化療方案可有效殺滅亞臨床灶，預(yù)防或延緩腫瘤復(fù)發(fā)時間，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移率，延長患者生存時間。任潤川等[15]研究中也使用TP方案進行治療，亦取得了良好療效；同時也發(fā)現(xiàn)以Ⅰ、Ⅱ度為主的不良反應(yīng)發(fā)生率較高。化療藥物具有細(xì)胞毒性，除發(fā)揮抗腫瘤作用外，還可對細(xì)胞分化和正常組織造成影響。EC患者經(jīng)歷手術(shù)和化療治療，其機體免疫功能受損更加嚴(yán)重，且隨著化療周期的推進，體內(nèi)化療藥物蓄積量逐漸增加，產(chǎn)生的毒副反應(yīng)更為明顯。因此，尋找一種增效減毒且安全有效的治療方案成為臨床研究的重點。研究[16]發(fā)現(xiàn)，中藥在術(shù)后康復(fù)、減輕化療毒副作用、提高免疫功能、改善生活質(zhì)量等方面有獨特臨床優(yōu)勢。

中醫(yī)學(xué)將EC歸屬于“噎膈”“噎塞”等范疇，該病好發(fā)于中老年，年老體弱則正氣漸衰，正衰則邪盛，病邪日久則耗精傷血，元氣受損，而手術(shù)創(chuàng)傷更加重正氣耗散和陰血損傷，氣血虧虛，劫奪津液，津不上承濡養(yǎng)咽嗌，聚而成痰，痰凝阻滯于食管，日久不化成積致瘀，痰瘀結(jié)成毒塊，凝滯食管。本病以正氣虛衰為本，痰凝血瘀為標(biāo)。王瑞麗[17]研究認(rèn)為，化療藥物在體內(nèi)瘀積成邪毒，邪毒內(nèi)蘊化熱，形成火熱邪毒，侵襲機體加重氣血耗傷，導(dǎo)致本虛之癥進一步加重，正氣虛損是各類毒副反應(yīng)產(chǎn)生的主要因素，因此，對于EC術(shù)后化療患者，應(yīng)以清熱祛痰、健脾生津、和胃降逆、扶正培本為治則。本院中藥內(nèi)服方源自《傷寒論》中旋覆代赭湯加減化裁，方中旋覆花消痰軟堅，降逆止嘔；代赭石清火平肝，重鎮(zhèn)降逆；黃芪健脾生津，升陽益氣；人參鎮(zhèn)靜安神，益氣固脫、大補元氣；莪術(shù)、石見穿、土鱉蟲、全蝎四藥配合，增強活血祛瘀、消腫止痛、消癥散結(jié)之效；冬凌草利咽止痛，清熱解毒；茯苓健脾和胃，寧心安神；半夏燥濕化痰，降逆止嘔；郁金健脾益氣，解郁止痛；甘草調(diào)和諸藥，以上中藥聯(lián)合使用，共奏清熱消痰、祛瘀散結(jié)、補脾益氣、解郁安神之功效[18]。

癌癥本身會給人帶來較大的恐懼感和絕望感，患者在手術(shù)、化療等治療過程中會出現(xiàn)創(chuàng)傷后心理應(yīng)激反應(yīng)，身心承受著來自疾病本身的巨大痛苦，還有對生理功能恢復(fù)和對疾病未來不確定性的擔(dān)憂，隨著時間延長而加劇，導(dǎo)致患者產(chǎn)生焦慮負(fù)性情緒，影響睡眠質(zhì)量，日久出現(xiàn)失眠，失眠又加重焦慮，失眠和焦慮相伴相生，如此往復(fù)造成惡性循環(huán)[19]。研究[20]發(fā)現(xiàn)，癌癥患者中睡眠障礙、焦慮和抑郁的發(fā)病率分別為80%、54.9%、49.7%，失眠和焦慮是影響EC患者康復(fù)的重要心理因素。本研究在內(nèi)服中藥的同時，輔以耳穴埋撳針治療?，F(xiàn)代研究[21]表明，針刺耳穴可直接刺激迷走神經(jīng)傳入纖維，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，促進神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，使睡眠從病理狀態(tài)恢復(fù)至正常狀態(tài)。耳穴處方中神門、交感、皮質(zhì)下、安眠為治療失眠的常用組合要穴，系睡眠調(diào)節(jié)中樞區(qū)域的對應(yīng)刺激點，刺之可調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)神經(jīng)的興奮與抑制功能，起到鎮(zhèn)靜定志、寧心安神、平衡陰陽之功效，配合心、脾、腎穴可增強健脾補腎、寧心安神之效[22]。將撳針埋入上述穴位， 針具深入皮下能產(chǎn)生更強更持久的良性刺激，從而更有效推動經(jīng)絡(luò)氣血的有序運行，激發(fā)和促進相應(yīng)臟腑功能，刺激神經(jīng)肽進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)， 調(diào)控中樞神經(jīng)功能，使神經(jīng)遞質(zhì)恢復(fù)到平衡狀態(tài)，從而緩解EC患者煩躁焦慮情緒，改善睡眠質(zhì)量[23]。本次研究結(jié)果顯示，治療組患者的近期疾病控制率為89.58%，生活質(zhì)量提高率為60.42%，均明顯高于對照組(P<0.05)；治療組治療后和治療后4周的PSQI評分、SAS評分均較治療前明顯降低(P<0.01)，對照組治療后PSQI評分和SAS評分較治療前降低(P<0.01)，但治療后4周與治療前基本相同(P>0.05)，提示催眠類西藥療效持續(xù)時間短，與施海燕等[24]報道類似，證實耳穴撳針治療可緩解失眠患者的焦慮情緒，改善睡眠質(zhì)量，促進心理健康，且無成癮性和耐藥性，療效持續(xù)時間長。治療組治療后免疫系統(tǒng)功能指標(biāo)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較治療前及對照組明顯升高(P<0.01)，CD8+含量較治療前及對照組明顯降低(P<0.01)，此結(jié)果與呂紅瓊等[25]報道一致，證實EC術(shù)后化療影響患者免疫功能，T 細(xì)胞亞群中CD4+、CD4+/CD8+降低可導(dǎo)致機體免疫功能下降。在化療期間兩組患者均有不同程度的毒副反應(yīng)，但治療組的各種不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組(P<0.05或P<0.01)，與李志剛等[26]報道相似，提示扶正類中藥湯劑輔助EC術(shù)后化療能夠減輕化療毒副作用，提高生活質(zhì)量。

綜上所述，化嗝方聯(lián)合耳穴埋撳針治療EC術(shù)后化療患者效果確切，具有明顯的增效減毒作用，可增強機體免疫功能，提高生活質(zhì)量，緩解焦慮情緒，改善睡眠障礙， 且療效持續(xù)時間長。