鄒佳輝， 王曉波， 張文麗

(中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 210009)

隨著納米技術(shù)及生命科學(xué)領(lǐng)域研究的深入，基于聚合物納米粒、脂質(zhì)體、膠束等形式的藥物遞送系統(tǒng)在過去數(shù)十年內(nèi)得到廣泛的研究。然而，目前傳統(tǒng)藥物遞送系統(tǒng)載體生物相容性較差，在進(jìn)入體內(nèi)后，由于體循環(huán)中單核/巨噬細(xì)胞所構(gòu)成的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的存在，藥物與載體在血液循環(huán)過程中易于被捕獲并清除[1]，致使其血液循環(huán)時(shí)間較短，有效性顯著下降。此外，藥物與載體缺乏靶向性，在體內(nèi)廣泛分布，易于導(dǎo)致全身毒副作用。近來，基于天然微粒的仿生藥物遞送系統(tǒng)(biomimetic drug delivery systems, BDDS)的出現(xiàn)引起了研究者們的極大關(guān)注[2]，利用生物材料并根據(jù)其機(jī)制從而設(shè)計(jì)并制備模擬天然產(chǎn)物，以獲得新型藥物遞送系統(tǒng)，在治療相關(guān)疾病方面具有巨大的潛力[3]。

血小板作為體內(nèi)重要的循環(huán)細(xì)胞，已被廣泛應(yīng)用于仿生藥物遞送系統(tǒng)的構(gòu)建。相比于其他的細(xì)胞，血小板具有諸多優(yōu)勢(shì)。首先，血小板可特定黏附到出血和受傷部位；其次，血小板可借助表面CD47受體產(chǎn)生“不吃我”信號(hào)，從而避免吞噬細(xì)胞的清除[4]；由于表達(dá)腫瘤相關(guān)的特異性受體和蛋白，血小板具有精確靶向腫瘤細(xì)胞的能力；此外，血小板還參與人體免疫應(yīng)答，充當(dāng)免疫系統(tǒng)的“第一反應(yīng)者”。這些特性使得血小板藥物遞送系統(tǒng)在腫瘤、心血管疾病、炎癥、細(xì)菌感染等方面具有廣泛的應(yīng)用潛力[5]。本文綜述了基于血小板仿生藥物遞送系統(tǒng)在多種疾病治療領(lǐng)域的研究與應(yīng)用。

1 血小板的生理特性及應(yīng)用方式

血小板廣泛分布于人類血液之中，主要由巨核細(xì)胞衍生分化形成。血小板無細(xì)胞核結(jié)構(gòu)，其胞質(zhì)內(nèi)含有多種細(xì)胞器和血小板顆粒，包括線粒體、溶酶體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、α顆粒及致密顆粒等[6]。通常血液循環(huán)中的血小板計(jì)數(shù)為(100～300)×109/L，半衰期為8～10 d，衰老的血小板主要經(jīng)過肝臟和脾臟的Kupffer巨噬細(xì)胞降解代謝。血小板具有多種生理功能：保持毛細(xì)血管內(nèi)皮完整性、在血管內(nèi)皮出現(xiàn)破損時(shí)啟動(dòng)初級(jí)凝血機(jī)制、促進(jìn)新生血管的形成、促進(jìn)組織修復(fù)、參與主動(dòng)和被動(dòng)免疫反應(yīng)、參與炎癥反應(yīng)過程以及促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和免疫逃逸等。

血小板表面分布有豐富的膜蛋白，并在相關(guān)蛋白的介導(dǎo)下可發(fā)揮特異性的生理功能，例如膜糖蛋白：GPⅠ b、GPⅣ、GPⅤ、GPⅥ等；整合素蛋白：αⅡb、α2、α5、β1、β3等；免疫相關(guān)蛋白：CD47、CD55、CD62等。此外，這些膜相關(guān)蛋白也參與了許多疾病的發(fā)生和發(fā)展，例如整合素蛋白αⅡb表達(dá)于血小板和腫瘤細(xì)胞的膜表面，介導(dǎo)兩者與血漿纖維蛋白原及血友病因子之間的黏附；血小板表面的P-選擇素可以與腫瘤細(xì)胞表面的CD44受體相互識(shí)別，從而使得血小板能夠靶向多種腫瘤細(xì)胞系，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在血管內(nèi)的遷移和黏附，進(jìn)而在繼發(fā)部位定植和生長(zhǎng)，影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展等[7]。

2 血小板仿生藥物遞送系統(tǒng)的構(gòu)建

目前，血小板仿生藥物遞送系統(tǒng)根據(jù)其不同的載藥和組裝方式可分為血小板膜修飾的仿生載體、血小板直接包封藥物的仿生載體、血小板“搭便車”仿生載體(圖1)。

圖1 血小板仿生藥物遞送系統(tǒng)的構(gòu)建

2.1 血小板膜修飾的仿生載體

通過凍融或滲透壓等方法獲得血小板膜，并借助擠出或超聲等方法均勻包覆于載體的表面，賦予載體“偽裝”涂層。制備的血小板膜表面保留了完整血小板的相關(guān)受體，通過血小板膜的包裹，納米顆?？赡M體內(nèi)細(xì)胞運(yùn)輸?shù)男袨?。但納米顆粒的粒徑和形狀可能會(huì)影響血小板膜修飾的仿生載體的形態(tài)與功能，這可能導(dǎo)致其被吞噬細(xì)胞吞噬和清除[8]。

2.2 血小板直接包封藥物的仿生載體

通過低滲法、電穿孔法、脂質(zhì)融合等途徑，將藥物包封于完整血小板中，可提高其穩(wěn)定性，并通過血小板的生理特性，增強(qiáng)藥物遞送效率和治療效果。比如，Xu等[9]通過開放的微管系統(tǒng)將多柔比星載入血小板中，提高了多柔比星在血液中的循環(huán)時(shí)間與治療效果。

2.3 血小板“搭便車”仿生載體

在內(nèi)皮受損或腫瘤微環(huán)境中，通過如整合素蛋白αⅡ b、膜糖蛋白GPⅠ b和P-選擇素等受體的表達(dá)上調(diào)，血小板的黏附性提高。因此，可通過藥物與完整血小板之間的共價(jià)耦聯(lián)作用，將藥物結(jié)合或修飾于血小板膜表面，制備血小板“搭便車”藥物遞送系統(tǒng)。其可利用血小板與病變部位的特殊親和力和靶向結(jié)合特性，選擇性將藥物遞送至靶部位，增強(qiáng)治療效果[10]。值得注意的是，血小板“搭便車”的效率依賴于受體-配體相互作用，需注意潛在的脫靶效應(yīng)。

這些借助了血小板生理特性所構(gòu)建的仿生藥物遞送系統(tǒng)廣泛應(yīng)用于腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、血栓、細(xì)菌感染等疾病的治療。

3 血小板仿生藥物遞送系統(tǒng)在癌癥中的應(yīng)用

3.1 化學(xué)藥物治療

化學(xué)藥物治療(化療)是治療癌癥最常用的方法之一，一般通過特定的化學(xué)物質(zhì)作為藥物，達(dá)到抑制或消除腫瘤的目的。在近期的研究中，血小板仿生藥物遞送系統(tǒng)在化療中展現(xiàn)出獨(dú)特的應(yīng)用，如Chi等[11]利用血小板膜(platelet membrane，PM)包裹負(fù)載多西紫杉醇(docetaxel，DTX)的聚乳酸-羥基乙酸共聚物(polylactic-co-glycolic acid，PLGA)納米顆粒(PM/PLGA/DTX)。體外藥物釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，相比于無血小板膜包裹的對(duì)照組(PLGA/DTX)，PM/PLGA/DTX藥物釋放速率顯著下降近50%。隨后，研究者們證實(shí)PM/PLGA/DTX具有優(yōu)異的體內(nèi)靶向腫瘤部位的能力，有利于DTX在腫瘤部位的蓄積。這主要由于血小板膜的雙重作用：一方面，血小板膜包裹降低了DTX從載體的釋放速率，避免在循環(huán)過程中過早的釋放；另一方面，血小板膜可能通過其獨(dú)特的腫瘤靶向性，使載體更多地聚集在腫瘤部位。類似地，Wang等[12]設(shè)計(jì)了殼寡糖(chitosan，CS)-PLGA共聚物載體，并采用血小板膜包裹(PM-CS-PLGA)。通過蛋白質(zhì)印跡實(shí)驗(yàn)證實(shí)，PM-CS-PLGA上的血小板膜保留了膜蛋白CD47和P-選擇素。前者通過發(fā)出“不吃我”信號(hào)避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬，后者可與腫瘤細(xì)胞表面CD44受體特異性識(shí)別結(jié)合，二者都有利于PM-CS-PLGA在腫瘤部位的蓄積。因此，基于血小板膜的仿生納米載體是一種極具吸引力的腫瘤靶向策略。

除了血小板膜上的具有免疫調(diào)節(jié)功能的CD47以及具有腫瘤靶向功能的P-選擇素可在腫瘤靶向中發(fā)揮作用，進(jìn)一步地，發(fā)現(xiàn)血小板膜包裹的載體可通過與被破壞的血管間的定向黏附作用在腫瘤部位蓄積。Li等[13]利用血小板膜包裹的介孔二氧化硅納米顆粒負(fù)載血管干擾劑(vascular disruption agents，VDA)和抗血管生成藥物(anti-angiogenic drug，AAD)。血小板膜對(duì)血管內(nèi)皮損傷部位以及繼發(fā)性微血栓具有趨向性；在腫瘤部位，該載體可進(jìn)一步局部損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使更多的載體聚集，形成正反饋效果。通過相互促進(jìn)的腫瘤內(nèi)血管破裂和抗血管生成，從而阻斷腫瘤血供，并發(fā)揮其抗腫瘤作用。上述結(jié)果表明，血小板膜包裹的納米顆粒應(yīng)用于腫瘤化療極具前景，有利于未來的臨床轉(zhuǎn)化。

3.2 光熱療法

光熱療法通過具有吸收光能力(通常是近紅外光)的光熱劑，以產(chǎn)生熱量，從而消融腫瘤細(xì)胞。雖然該方法具有無創(chuàng)、高效等特點(diǎn)，但光熱劑的免疫原性與靶向性仍舊是其臨床使用的阻礙。而血小板膜通過其獨(dú)特生理性質(zhì)可為光熱劑的遞送提供更加安全、有效的方式。例如，Chen等[14]設(shè)計(jì)了血小板膜偽裝的介孔二氧化硅包裹鉍納米棒(biomimetic mesoporous silica-coated bismuth nanorod，BMSNR)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，包裹的血小板膜可降低網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中巨噬細(xì)胞的內(nèi)吞作用，增強(qiáng)BMSNR的免疫逃逸；與裸露的BMSNR相比，血小板膜可增強(qiáng)其腫瘤靶向能力，產(chǎn)生更好的腫瘤殺傷效果。

另外，血小板膜被證實(shí)不會(huì)對(duì)光熱劑在腫瘤部位的釋放產(chǎn)生影響。Ding等[15]將光熱劑吲哚菁綠(indocyanine green，ICG)負(fù)載至硒化鉍(bismuth selenide，BS)納米顆粒，并利用血小板膜包裹，構(gòu)建載體PM@BS-ICG。在荷瘤小鼠模型中，血小板膜被證實(shí)可防止ICG的滲漏，延長(zhǎng)PM@BS-ICG在血液中的循環(huán)時(shí)間，并增強(qiáng)其在腫瘤部位的蓄積。而在近紅外光照射下，血小板膜將被高溫破壞，同時(shí)ICG可迅速?gòu)腜M@BS-ICG釋放，通過光熱作用產(chǎn)生抗腫瘤效果。綜上，利用血小板膜包裹光熱劑消融腫瘤是一種提高光熱療法治療效果的有效策略，并且對(duì)腫瘤局部的定位治療可減少對(duì)治療動(dòng)物造成全身的不良反應(yīng)。

3.3 免疫療法

免疫療法是抗腫瘤的另一種有效方法。在腫瘤生長(zhǎng)過程中，腫瘤將抑制免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的識(shí)別與殺傷作用，逃避免疫反應(yīng)。免疫療法則幫助恢復(fù)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而清除腫瘤細(xì)胞。

如前所述，血小板膜可參與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移過程，故在免疫療法中可利用血小板靶向腫瘤細(xì)胞。瑞喹莫德(resiquimod，R848)作為免疫調(diào)節(jié)藥物，與Toll樣受體7/8結(jié)合后，可通過激活中心轉(zhuǎn)錄因子核因子κB產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。但其游離藥物的腫瘤靶向性不佳，在臨床研究中已被證實(shí)可引起諸多不良反應(yīng)。最近，Bahmani等[16]利用血小板膜包裹的聚乳酸納米顆粒靶向遞送R848，實(shí)驗(yàn)證實(shí)血小板膜可保留與腫瘤細(xì)胞相互作用的P-選擇素、整合素蛋白αⅡb和膜糖蛋白GPⅠb，并去除可引起血栓的凝血酶和二磷酸腺苷。相比于聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)修飾的載體，血小板膜包裹的載體與腫瘤細(xì)胞的親和力顯著提升，其腫瘤內(nèi)蓄積為PEG修飾的3倍。此外，Jiang等[17]通過組裝負(fù)載柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine，SAS)的介孔磁性納米顆粒Fe3O4和血小板膜，制備了仿生磁性納米顆粒Fe3O4-SAS@PLT，證實(shí)該載體通過抑制谷氨酸-胱氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)Xc-通路而觸發(fā)腫瘤細(xì)胞鐵死亡。其中，血小板膜通過表面表達(dá)的P-選擇素與腫瘤細(xì)胞表面CD44結(jié)合，可增強(qiáng)鐵死亡導(dǎo)致的細(xì)胞毒性。鐵死亡進(jìn)一步激起免疫反應(yīng)，促進(jìn)T細(xì)胞殺死其余腫瘤細(xì)胞，同時(shí)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的極化，產(chǎn)生聯(lián)合的抗腫瘤作用。因此，血小板膜包裹與免疫治療的結(jié)合有望在抗腫瘤的臨床治療中提供巨大的潛力。

3.4 基因療法

除化學(xué)藥物、光熱劑、免疫調(diào)節(jié)藥物之外，研究人員還通過基因遞送治療腫瘤。比如小干擾RNA(small interfering RNA，siRNA)可用于基因沉默，但體內(nèi)的治療應(yīng)用面臨如穩(wěn)定性不佳、靶向性不佳等諸多困境，而血小板膜或許可改善該情況。基于此，Zhuang等[18]設(shè)計(jì)了血小板膜包裹的多孔金屬-有機(jī)骨架負(fù)載siRNA，用于抑制乳腺癌中Survivin基因的表達(dá)，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。血小板膜賦予該載體良好的生物相容性，降低其與巨噬細(xì)胞的相互作用，同時(shí)保證了siRNA的高度完整性。與游離siRNA相比，該遞送系統(tǒng)內(nèi)的siRNA幾乎沒有降解。顯而易見，使用血小板膜包裹的納米載體有利于核酸類藥物的有效遞送，推動(dòng)之后的臨床轉(zhuǎn)化。

4 血小板仿生藥物遞送系統(tǒng)在心血管疾病中的應(yīng)用

4.1 動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性血管炎癥性疾病。當(dāng)血管微環(huán)境改變時(shí)，血小板被快速激活，與內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞等相互作用，參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展[19]。Song等[20]制備血小板膜包裹的PLGA納米顆粒用于治療動(dòng)脈粥樣硬化，血小板膜的包裹可將載體靶向遞送至動(dòng)脈粥樣硬化的斑塊部分。在膠原結(jié)合實(shí)驗(yàn)和纖維蛋白結(jié)合實(shí)驗(yàn)中，血小板膜包裹的PLGA納米顆粒的熒光強(qiáng)度分別是裸PLGA納米顆粒的8.34倍和9.61倍，說明其具有更好的黏附性，并更易在斑塊內(nèi)聚集。最近，Ma等[21]設(shè)計(jì)了血小板膜包裹的聚丙烯酸-正辛胺(polyacrylic acid-n-octylamine，PAAO)膠束。血小板膜被證實(shí)有利于載體特異性靶向巨噬細(xì)胞衍生泡沫細(xì)胞，這是早期動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的標(biāo)志和主要成分。因此，在治療動(dòng)脈粥樣硬化領(lǐng)域，血小板膜包裹的納米顆粒可為研究人員提供新的思路和方向，具有廣闊的發(fā)展前景。

4.2 血栓

血栓形成是急性心肌梗死、腦梗死等多種致命性疾病的主要病因之一。然而，抗血栓藥物由于靶向性較低導(dǎo)致療效不佳，同時(shí)對(duì)凝血系統(tǒng)的不良反應(yīng)可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，血栓內(nèi)含有大量纖維蛋白，是血小板血栓靶向的靶點(diǎn)之一。基于此，Wang等[22]構(gòu)建了負(fù)載蚓激酶(lumbrukinase，LBK)的PLGA載體，并利用血小板膜包裹(PM-PLGA-LBK)，通過小鼠頸動(dòng)脈血栓模型證實(shí)了由血小板膜導(dǎo)致的血栓親和力。此外，藥效結(jié)果顯示，與游離LBK相比，在相同劑量下，PM-PLGA-LBK展現(xiàn)出更優(yōu)異的溶栓效果，并對(duì)凝血系統(tǒng)的不良反應(yīng)小，降低了出血風(fēng)險(xiǎn)。最近，Zhao等[23]合成過氧化氫(H2O2)可降解聚合物香草醇-草酸共聚物(poly vanillyl alcohol-co-oxalate，PVAX)作為負(fù)載阿加曲班(argatroban，Arg)的納米核心，并在外層包裹血小板膜(PM-PVAX-Arg)。血小板膜具有血栓歸巢特性，使載體聚集于血栓部位。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，PM-PVAX-Arg能迅速靶向血栓形成的血管，顯著抑制氯化鐵誘導(dǎo)的小鼠頸動(dòng)脈血栓形成。同時(shí)，載體能敏感響應(yīng)血栓部位高濃度的H2O2，降解并釋放包封的藥物，同時(shí)通過氧化過程能夠清除環(huán)境中過表達(dá)的H2O2。以上結(jié)果表明，合理設(shè)計(jì)的基于血小板膜包裹的藥物遞送系統(tǒng)將為血栓治療提供充滿前景的治療平臺(tái)。

4.3 心肌缺血再灌注損傷

再灌注治療是利用溶栓藥物、外科治療或介入治療等手段疏通閉塞血管，使缺血組織恢復(fù)血液供應(yīng)的一種治療方法。但當(dāng)血管被阻斷一段時(shí)間(缺血)，然后恢復(fù)血液供應(yīng)(再灌注)時(shí)，可能導(dǎo)致心肌缺血再灌注損傷[24]。

干細(xì)胞如心肌干細(xì)胞或基質(zhì)細(xì)胞可通過旁分泌途徑分泌細(xì)胞因子，可緩解心肌細(xì)胞損傷。但由于干細(xì)胞的保存率和存活率低，保存困難，不利于應(yīng)用[25]。為了解決這些問題，Su等[26]制備了血小板膜仿生的可激發(fā)納米細(xì)胞(platelet-inspired nanocell，PINC)，其核心是負(fù)載治療性心肌干細(xì)胞分泌組(stem cell secretome)的PLGA納米顆粒。PINC可利用血小板膜天然的梗死歸巢能力以及與受損心肌細(xì)胞上過表達(dá)的PGE2受體的相互作用，靶向損傷部位。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，靜脈注射PINC可緩解小鼠心臟重構(gòu)，并增加循環(huán)心肌細(xì)胞。同時(shí)，研究者們發(fā)現(xiàn)，在冷凍保存3個(gè)月后，PINC仍能發(fā)揮作用，表明其具有良好的穩(wěn)定性并更易保存。

除此之外，血小板膜可用于包裹對(duì)比劑，輔助超聲造影技術(shù)，可對(duì)心肌缺血再灌注損傷進(jìn)行早期診斷。Xu等[27]設(shè)計(jì)了血小板膜包裹的多孔PLGA納米顆粒(PM-PLGA)，其中負(fù)載全氟丙烷。與紅細(xì)胞膜(red blood cell membrane，RM)包裹的載體(RM-PLGA)相比，PM-PLGA在體外對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和Ⅳ型膠原的黏附性顯著增強(qiáng)，在超聲成像方面表現(xiàn)出良好的可用于檢測(cè)的特性。綜上，血小板膜包裹的納米載體可多方面應(yīng)用于心肌缺血再灌注損傷，包括其診斷與后續(xù)治療。

5 血小板仿生藥物遞送系統(tǒng)在細(xì)菌感染中的應(yīng)用

抗生素的廣泛使用導(dǎo)致耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)。以耐藥金黃色葡萄球菌為例，其可分泌α-毒素并破壞生物細(xì)胞膜。因此清除或中和其毒素可成為救治患者的一種策略。Kim等[28]制備了血小板膜包裹的PLGA納米顆粒作為誘餌，不僅可減少毒素導(dǎo)致的體內(nèi)血小板損傷，從而維持血小板的抗菌活性；也可減少吞噬細(xì)胞受耐藥金黃色葡萄球菌的攻擊，從而產(chǎn)生更多活性氧和一氧化氮，使其更有效殺菌。除此之外，血小板膜與紅細(xì)胞膜融合而成的雜化膜可賦予載體更復(fù)雜的生物學(xué)功能而被深入研究，結(jié)果顯示，金黃色葡萄球菌分泌的毒素具有靶向紅細(xì)胞的傾向，而細(xì)菌自身可與血小板特異結(jié)合，雜化膜修飾的載體可同時(shí)靶向細(xì)菌并清除其分泌的毒素，從而更好地保護(hù)機(jī)體[29]。以上結(jié)果表明，血小板膜應(yīng)用于抗感染領(lǐng)域值得更深入細(xì)致的探索。

6 血小板仿生藥物遞送系統(tǒng)在自身免疫性疾病中的應(yīng)用

自身免疫性疾病是指自身抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)卻損傷自身組織的一種免疫反應(yīng)，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、免疫性血小板減少性紫癜等。而血小板膜對(duì)于這些疾病的治療可能具有潛在的應(yīng)用。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一般特征為手足小關(guān)節(jié)的對(duì)稱性以及侵襲性關(guān)節(jié)炎癥。He等[30]證實(shí)血小板膜包裹的PLGA納米顆粒在炎性滑膜組織具有明顯的蓄積，他們提出這可能由于血小板膜蛋白GPⅥ與Ⅳ型膠原的相互作用以及P-選擇素與滑膜組織中過表達(dá)的CD44結(jié)合有關(guān)。負(fù)載模型藥物FK506后，證實(shí)了該載體具有良好的應(yīng)用前景。

免疫性血小板減少性紫癜大部分由于單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)免疫介導(dǎo)的致敏血小板過度破壞所致。Wei等[31]使用血小板膜包裹PLGA納米顆粒作為誘餌，可特異性中和模型動(dòng)物體內(nèi)的抗血小板抗體，使體內(nèi)的血小板數(shù)量保持在正常水平，達(dá)到治療血小板減少性紫癜的目的。綜上所述，血小板仿生載體可作為治療多種自身免疫性疾病的有效平臺(tái)，其后續(xù)的轉(zhuǎn)化仍需要深入的探索。

7 展望

近年來，血小板仿生藥物遞送系統(tǒng)引起了研究者們的極大關(guān)注。內(nèi)源性的血小板及血小板膜的修飾顯著改善了傳統(tǒng)合成藥物遞送系統(tǒng)生物相容性不足、半衰期較短和靶向性低等缺陷。這為仿生藥物載體的開發(fā)提供了新穎的設(shè)想并具有廣泛的應(yīng)用前景。

目前，血小板仿生藥物遞送系統(tǒng)絕大部分研究聚焦于膜包被的納米載體。然而，盡管天然細(xì)胞膜包覆策略能夠優(yōu)化納米給藥系統(tǒng)的體內(nèi)分布和代謝過程，但其安全性和有效性仍受到有限的生物相容性和靶點(diǎn)選擇性不足的挑戰(zhàn)。例如，膜包覆納米顆粒可在肝、脾、肺等正常組織中因尺寸效應(yīng)而積聚，尤其是在肝、脾、腎等組織中不連續(xù)的內(nèi)皮屏障可達(dá)1 μm，血管內(nèi)皮間隙較大，造成不可避免的毒性。同時(shí)，血小板所表達(dá)的能夠介導(dǎo)免疫逃逸及靶向病變部位的受體主要分布在血小板膜的外側(cè)，因此在制備過程中，如何確保血小板膜正確的包覆是另一重要的問題，否則在循環(huán)系統(tǒng)中，載體仍然易于被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬和清除?？紤]到上述問題，本課題組開發(fā)了基于完整細(xì)胞“鬼影”的新型血小板膜仿生藥物遞送系統(tǒng)。在保留了血小板完整的微米級(jí)結(jié)構(gòu)及膜表面蛋白的同時(shí)，去除了血小板中易于引起凝血相關(guān)反應(yīng)的顆粒，并在空腔中包封納米級(jí)中空金納米粒用于乳腺癌的靶向治療。這種血小板“鬼影”復(fù)合載體與傳統(tǒng)的膜包覆仿生納米制劑相比，具有更強(qiáng)的腫瘤靶向性，并能通過微米級(jí)的尺寸效應(yīng)，限制中空金納米粒在正常組織中的蓄積，提高了安全性，這種探索也有望推廣至其他復(fù)合藥物遞送系統(tǒng)的構(gòu)建。

此外，如何將血小板仿生藥物遞送系統(tǒng)應(yīng)用于臨床以服務(wù)患者，仍然面臨較大的挑戰(zhàn)。目前血小板仿生藥物遞送系統(tǒng)還處于臨床前的研究中，血小板來源、個(gè)體化差異、工業(yè)化生產(chǎn)困難、血小板易于被激活及工藝穩(wěn)定性較差等問題亟待解決。如何更好地開發(fā)和應(yīng)用血小板仿生藥物遞送系統(tǒng)還需更深入地探究。