李強(qiáng)

氫溴酸山莨菪堿注射液為抗膽堿能藥，兼具M(jìn) 受體拮抗與非M 受體拮抗作用，臨床上廣泛應(yīng)用于中毒性休克、平滑肌痙攣等，療效顯著。氫溴酸山莨菪堿注射液的臨床給藥途徑為靜脈滴注、肌注或靜脈推注等［1-2］。靜脈用藥是風(fēng)險(xiǎn)最高的給藥途徑之一，其溶媒選擇可能存在配伍禁忌或不良相互作用等風(fēng)險(xiǎn)，按照不合理醫(yī)囑配制的靜脈用藥極大地增加了臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)［3］。有研究證實(shí)，配伍溶液pH＜5.9 時(shí)，誘發(fā)外周靜脈血管炎風(fēng)險(xiǎn)為50%～100%［4］。葡萄糖注射液的臨床使用率較高，氫溴酸山莨菪堿注射液說明書中也建議與葡萄糖注射液配伍使用，但大量研究及臨床實(shí)踐均提示葡萄糖注射液與很多藥物之間存在配伍禁忌［5-6］。臨床上，氫溴酸山莨菪堿注射液可與氯化鈉、5%葡萄糖、10%葡萄糖、5%葡萄糖氯化鈉及10%葡萄糖氯化鈉注射液等溶媒配伍［7-8］，其中與氯化鈉注射液配伍使用率最高，但目前暫無二者配伍穩(wěn)定性的相關(guān)報(bào)道。本研究考察了氫溴酸山莨菪堿注射液與氯化鈉注射液的配伍穩(wěn)定性，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 材料

1.1 藥品與試劑

氫溴酸山莨菪堿注射液（成都第一制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H51021970，規(guī)格1ml∶10mg，批號(hào)210302）；氯化鈉注射液（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H51021157，規(guī)格250ml∶2.25g）；氫溴酸山莨菪堿對(duì)照品（成都第一制藥有限公司，批號(hào)20901DZ，純度99.1%）；乙腈（色譜純，美國(guó)TEDIA 有限公司）；磷酸、磷酸二氫鉀（分析純，成都科隆化學(xué)試劑有限公司）。

1.2 儀器

LC-2030 高效液相色譜儀（日本島津公司）；Welch Ultimate AQ-C18色譜柱（4.6mm×250mm，5μm）；GWF-8JD 微粒分析儀（天津天河分析儀器有限公司）；YB-2 澄明度檢測(cè)儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；FE28 型pH 計(jì)（瑞士梅特勒-托利多公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件

Welch Ultimate AQ-C18 色譜柱（4.6mm×250mm，5μm）；流動(dòng)相為乙腈-30mmol/L KH2PO4（用磷酸調(diào)節(jié)pH 至6.0），比例為15∶85；檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm；柱溫為35℃；流速為1.0ml/min。

2.2 溶液制備

2.2.1 對(duì)照品溶液的制備

精密稱取氫溴酸山莨菪堿對(duì)照品20mg，加流動(dòng)相溶解并定容至100ml，即得0.20mg/ml 的氫溴酸山莨菪堿對(duì)照品溶液。

2.2.2 專屬性試驗(yàn)供試品溶液的制備

精密量取氫溴酸山莨菪堿注射液1ml，加入氯化鈉注射液稀釋并定容至250ml，即得供試品溶液。

2.2.3 穩(wěn)定性試驗(yàn)供試品溶液的制備

按照表1 配制穩(wěn)定性試驗(yàn)所用供試品溶液。其中，性狀和不溶性微粒檢測(cè)用配伍溶液在百級(jí)層流罩下配制。

表1 穩(wěn)定性試驗(yàn)供試品溶液配制表

2.3 專屬性試驗(yàn)

精密量取流動(dòng)相、氯化鈉注射液、“2.2.1”項(xiàng)下對(duì)照品溶液各20μl，精密量取“2.2.2”項(xiàng)下供試品溶液100μl 注入液相色譜儀，按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果表明，流動(dòng)相、氯化鈉注射液對(duì)氫溴酸山莨菪堿的檢測(cè)無干擾，該方法專屬性良好，色譜圖見圖1。

圖1 流動(dòng)相（A）、對(duì)照品（B）、氯化鈉注射液（C）和樣品（D）的HPLC 圖

2.4 精密度試驗(yàn)

精密量取“2.2.2”項(xiàng)下供試品溶液100μl，連續(xù)進(jìn)樣6 次。測(cè)得氫溴酸山莨菪堿峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）為0.06%。

2.5 配伍溶液穩(wěn)定性考察

精密吸取“2.2.3”項(xiàng)下的供試品溶液。其中，P001、P002 分別于0、2、4、6、8、24、30h 取樣，P003 分別于0、2、4、6、8h 取樣，檢測(cè)待測(cè)樣品的性狀、pH、可見異物、不溶性微粒、總雜質(zhì)和氫溴酸山莨菪堿含量。結(jié)果見表2、表3 和表4。

表4 P003 配伍溶液穩(wěn)定性考察結(jié)果統(tǒng)計(jì)表

P001 模擬了最高濃度的泵注溶液，即20mg氫溴酸山莨菪堿與3ml 氯化鈉注射液配伍。由表2可知，該配伍溶液在30h 內(nèi)，性狀無異常，未出現(xiàn)氣泡、沉淀和顏色變化；pH 在4.61～5.27 范圍內(nèi)波動(dòng)，RSD 為4.73%，與氫溴酸山莨菪堿注射液使用pH 范圍（3.5～5.5）一致；2020 年版《中國(guó)藥典》的氫溴酸山莨菪堿注射液標(biāo)準(zhǔn)和不溶性微粒測(cè)定法中規(guī)定，不溶性微粒標(biāo)準(zhǔn)為每50ml 中含10μm 及以上的微粒數(shù)不得過6000 粒、含25μm 及以上的微粒數(shù)不得過600 粒，P001 的不溶性微粒含量在合格范圍內(nèi)波動(dòng)；含量（理論值為4.00mg/ml）穩(wěn)定。該結(jié)果表明P001 溶液在30h 內(nèi)理化性質(zhì)穩(wěn)定，山莨菪堿無明顯降解。

表2 P001 配伍溶液穩(wěn)定性考察結(jié)果

P002 模擬了最低濃度的泵注溶液，即40mg氫溴酸山莨菪堿與46ml 氯化鈉注射液配伍。由表3 可知，該配伍溶液在30h 內(nèi)，性狀無異常，未出現(xiàn)氣泡、沉淀和顏色變化；pH 在5.20～5.50 范圍內(nèi)波動(dòng)，RSD 為2.48%，與氫溴酸山莨菪堿注射液使用pH 范圍（3.5～5.5）一致；不溶性微粒標(biāo)準(zhǔn)與P001 相同，P002 的不溶性微粒含量在合格范圍內(nèi)波動(dòng)；含量（理論值為0.80mg/ml）穩(wěn)定。該結(jié)果表明P002 溶液在30h 內(nèi)理化性質(zhì)穩(wěn)定，山莨菪堿無明顯降解。

表3 P002 配伍溶液穩(wěn)定性考察結(jié)果

P003 模擬了最高濃度的靜脈滴注溶液，即10mg 氫溴酸山莨菪堿與250ml 氯化鈉注射液配伍。由表4 可知，配伍溶液在8h 內(nèi)，性狀無異常，未出現(xiàn)氣泡、沉淀和顏色變化；pH 在5.72～5.88 范圍內(nèi)波動(dòng)，RSD＜5.0%，與氫溴酸山莨菪堿注射液使用pH 范圍（3.5～5.5）接近；不溶性微粒標(biāo)準(zhǔn)為每1ml 中含10μm 及以上的微粒數(shù)不得過25 粒，含25μm 及以上的微粒數(shù)不得過3 粒，P003 的不溶性微粒含量在合格范圍內(nèi)波動(dòng)；含量（理論值為0.04mg/ml）很穩(wěn)定。該結(jié)果表明P003 溶液在8h內(nèi)理化性質(zhì)穩(wěn)定，山莨菪堿無明顯降解。

3 討論

氫溴酸山莨菪堿注射液處方工藝穩(wěn)定，且工藝輔料僅有pH 調(diào)節(jié)劑，因此本研究只選擇1 批樣品進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。本研究中的氫溴酸山莨菪堿注射液與氯化鈉注射液配伍溶液在30h 內(nèi)穩(wěn)定性良好，表明在0.04～4.0mg/ml 濃度范圍內(nèi)，氫溴酸山莨菪堿注射液與氯化鈉注射液可配伍使用。其中，在考察20mg 氫溴酸山莨菪堿與3ml 氯化鈉注射液配伍溶液的穩(wěn)定性時(shí)，30h 后該溶液不溶性微粒略高，但仍遠(yuǎn)低于2020 年版《中國(guó)藥典》中不溶性微粒標(biāo)準(zhǔn)的限度要求，即每1ml 中含10μm 及以上的微粒數(shù)不得過25 粒，含25μm 及以上的微粒數(shù)不得過3粒。該配伍常用于臨床泵注，給藥時(shí)間為24h，推測(cè)用藥時(shí)其不溶性微粒始終處于較低水平，安全性較高。

中藥注射劑與臨床常用溶媒或注射劑配伍的靜脈滴注用溶液的穩(wěn)定性不僅影響藥物療效，還可能導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的發(fā)生［9］。本研究以性狀、pH、顏色變化、成份含量等為指標(biāo)，結(jié)合易引發(fā)不良反應(yīng)的安全性指標(biāo)不溶性微粒，全面考察了氫溴酸山莨菪堿注射液與氯化鈉注射液的配伍穩(wěn)定性，結(jié)果表明二者配伍使用的穩(wěn)定性和安全性均較高，值得臨床推廣使用。