賈海盼，黃曉婧，王麗，付中華，趙成龍，方鳳琴，馬培志*

2018年7月10日，國家衛(wèi)生健康委員會辦公廳、國家中醫(yī)藥管理局辦公室及中央軍委后勤保障部辦公廳聯(lián)合印發(fā)《醫(yī)療機構(gòu)處方審核規(guī)范》［1］（以下簡稱《規(guī)范》）?！兑?guī)范》中明確指出：藥師是處方審核工作的第一責(zé)任人。處方審核與臨床合理用藥密切相關(guān)。本院于2018 年5 月開展處方前置審核工作。為提升藥師的處方審核能力，加快藥師轉(zhuǎn)型，本院聯(lián)合河南省藥學(xué)會對省內(nèi)69 家醫(yī)療機構(gòu)的藥師進(jìn)行處方審核能力培訓(xùn)，兒科藥物處方審核要點是培訓(xùn)課程之一。本研究通過對2020 年7 月～2020 年9 月期間69 所醫(yī)療機構(gòu)的500 張兒科不合理處方進(jìn)行回顧性綜合分析，探討臨床兒科用藥不合理類型，以期幫助藥師掌握兒科用藥的審核要點，提升處方審核能力，促進(jìn)兒科臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集審方培訓(xùn)班藥師提交的530 張兒科不合理處方。培訓(xùn)后1 個月內(nèi)再次審核評價，最終納入69所醫(yī)療機構(gòu)，共計500 張兒科不合理處方。納入標(biāo)準(zhǔn)：①處方規(guī)范，前記、正文和后記均清晰、完整。② 有處方原版圖片，案例真實。③患者年齡＜18 歲。④ 審方專家組判定為不合理。

1.2 研究方法

1.2.1 點評標(biāo)準(zhǔn)

參考《醫(yī)療機構(gòu)處方審核規(guī)范》、國內(nèi)外相關(guān)藥品說明書、《中國國家處方集（兒童版）》（2013 年版）、《兒科學(xué)》（第9 版）以及國內(nèi)外相關(guān)指南、專家共識，如《益生菌兒科臨床應(yīng)用循證指南》《抗組胺H1受體藥在兒童常見過敏性疾病中應(yīng)用的專家共識》等。

1.2.2 審方專家組

專家組成員由具有中級以上藥學(xué)專業(yè)技術(shù)資格的兒科臨床藥師或通過兒科臨床藥師師資培訓(xùn)并長期開展兒科臨床藥學(xué)工作的臨床藥師、處方審核授課師資等組成，各成員均具有較豐富的臨床用藥經(jīng)驗和合理用藥專業(yè)知識。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Excel 2013 軟件對處方中的患兒年齡、藥品種類、不合理類型等內(nèi)容進(jìn)行梳理，計數(shù)資料以n（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 患兒年齡情況

500 張?zhí)幏街校純耗挲g最小者10 天，最大者15 歲；新生兒患者20 例（4.0%）；1 個月～5 歲患兒最多，共385 例（77.0%）。詳見表1。

表1 患兒年齡分布情況

2.2 藥品種類

500 張?zhí)幏缴婕暗乃幤贩N類包括抗感染藥、中成藥、激素、復(fù)方感冒藥、退熱藥及平喘藥。其中，抗感染藥最多（163 例次，27.0%），中成藥次之（124例次，20.5%）。詳見表2。

表2 藥品種類分布情況

2.3 處方不合理類型分布情況

500 張?zhí)幏街?，不合理類型主要是超適應(yīng)癥用藥（212 例次，40.5%），其次是用法用量不適宜（191 例次，36.5%），包括劑量不適宜（84 例次，16.1%）、給藥頻次不適宜（89 例次，17.0%）和給藥途徑不適宜（18 例次，3.4%）。詳見表3。

表3 處方用藥不合理類型分布情況 n（%）

3 討論

3.1 超適應(yīng)癥用藥

臨床診斷是用藥是否適宜的主要判斷依據(jù)。本研究結(jié)果提示抗感染藥的超適應(yīng)癥用藥占比最高。如處方診斷為皰疹性咽峽炎、手足口病、輪狀病毒感染時開具了抗感染藥，但事實上并不是所有的病毒感染性疾病均需使用抗感染藥，當(dāng)患者具有外周白細(xì)胞計數(shù)升高、咳黃痰、咽部紅腫等細(xì)菌感染指征時才可考慮使用［2］。因此針對該類患者，建議在處方診斷中增加細(xì)菌感染。對于診斷為發(fā)熱、感冒、咳嗽的處方，開具抗感染藥亦屬于超適應(yīng)癥用藥。引起發(fā)熱的因素可能是感染，也可能是其他疾病，如風(fēng)濕性疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)或自身體溫調(diào)節(jié)中樞功能失常等［3］。對于不明原因?qū)е碌陌l(fā)熱，盲目開具抗感染藥會加重藥物濫用，也容易引發(fā)藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）。邰新娟等［4］分析762 例3 歲及以下兒童的ADR 后發(fā)現(xiàn)，抗感染藥引起的ADR 居首位（465 例，61.02%），其次為中成藥（120 例，15.75%）。周光宇等［5］對2527 例兒童ADR 進(jìn)行分析并指出，引起ADR 最多的藥物種類是抗感染藥（23.13%）?？垢腥舅帪E用不僅會引發(fā)ADR，還可誘導(dǎo)耐藥菌的產(chǎn)生。2018年《CHINET 中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測報告》［6］指出，兒童細(xì)菌耐藥問題日趨嚴(yán)重，且多重耐藥菌株主要出現(xiàn)于兒童患者分離菌株。

除抗感染藥外，超適應(yīng)癥用藥處方中占比較高的是中成藥和微生態(tài)制劑。隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化的發(fā)展，中成藥在兒童中的使用也日益廣泛。兒童處于生長發(fā)育階段，身體各系統(tǒng)功能尚不健全，且部分中成藥說明書中缺乏兒童用藥信息，臨床不合理使用更容易導(dǎo)致ADR［7］。中成藥的藥品說明書中對應(yīng)于適應(yīng)癥的是“功能主治”，而非西醫(yī)的“疾病診斷”［8］。例如醒脾養(yǎng)兒顆粒可醒脾開胃、養(yǎng)血安神、固腸止瀉，用于脾氣虛所致的兒童厭食、腹瀉便溏、煩躁盜汗、遺尿夜啼。部分醫(yī)師不能準(zhǔn)確辨證，對呼吸道感染、生長發(fā)育遲緩等患兒也開具此藥。臨床不能僅根據(jù)西醫(yī)診斷選用中成藥，而應(yīng)將臨床診斷與中醫(yī)辨證相結(jié)合后再選用相應(yīng)的中成藥。微生態(tài)制劑利用對宿主有益的正常微生物可維持或調(diào)整微生態(tài)平衡、防治疾病和增進(jìn)宿主健康。消化系統(tǒng)疾病在兒童群體中較為常見，其治療用藥中有濫用微生態(tài)制劑傾向。2020 年我國兒科微生態(tài)制劑超說明書用藥調(diào)查結(jié)果顯示，微生態(tài)制劑超適應(yīng)癥用藥占比高達(dá)86.38%［9］。國內(nèi)微生態(tài)制劑說明書適應(yīng)癥多數(shù)集中在腹瀉、功能性消化不良及便秘等方面，本研究中有部分處方將其用于治療新生兒黃疸，但《中國微生態(tài)調(diào)節(jié)劑臨床應(yīng)用專家共識》（2020版）并未將新生兒黃疸納入微生態(tài)制劑適應(yīng)癥。有研究表明，微生態(tài)制劑可能會縮短黃疸患兒的光療時間［10-11］，因此建議在開具此類處方時，應(yīng)向醫(yī)療機構(gòu)進(jìn)行超說明書用藥備案。

3.2 用法用量不適宜

500 張兒科不合理處方中，用法用量不適宜處方（191 例次，36.5%）占比僅次于超適應(yīng)癥用藥，主要包含給藥頻次不適宜、劑量不適宜以及給藥途徑不適宜。其中抗感染藥的用法用量不適宜占比較高，如美羅培南用于新生兒細(xì)菌性腦膜炎的推薦劑量為40mg，q8h，而處方中僅給予20mg 或30mg，劑量不足可能會導(dǎo)致腦脊液中的藥物濃度無法達(dá)到抑菌水平，治療效果不佳。頭孢呋辛給藥頻次推薦q12h 或者q8h，部分處方中存在bid或者tid給藥，殺菌時間不能24h 全覆蓋，容易導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生。退熱藥如布洛芬、對乙酰氨基酚用于發(fā)熱患兒時推薦必要時（prn）用藥，而不是tid。給藥途徑方面，主要問題是注射劑的霧化吸入使用，如部分處方中開具鹽酸氨溴索注射液、硫酸特布他林注射液用于兒童霧化吸入。注射劑無法達(dá)到有效霧化顆粒要求，無法經(jīng)呼吸道清除，可能沉積在肺部，進(jìn)而增加肺部感染發(fā)生率，甚至可能因?qū)Ψ谓M織的刺激導(dǎo)致?lián)p傷，故不推薦霧化吸入使用［12］。兒童用中成藥的劑量和頻次趨向于成人化也較常見。由于中成藥說明書中兒童用法用量缺項嚴(yán)重，常見遵醫(yī)囑、小兒酌減等，臨床醫(yī)師根據(jù)經(jīng)驗開具處方容易引發(fā)用藥安全隱患。王磊［13］在某三甲醫(yī)院兒童中成藥的應(yīng)用調(diào)查中指出，中成藥劑量、頻次不適宜的處方在中成藥不合理處方類型中占比達(dá)20.33%；郭菡等［14］在3000 張兒童中成藥處方調(diào)查分析中指出，兒童中成藥用法用量不適宜的處方在中成藥不合理處方類型中占比達(dá)31.18%。中成藥成份復(fù)雜，且兒童臨床試驗研究結(jié)果尚不明確，用藥劑量和頻次不合理可能會導(dǎo)致兒童體內(nèi)有害成份蓄積，使ADR 發(fā)生率較成人更高。醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)利用處方審核平臺加強對中成藥用法用量的嚴(yán)格管理，降低用藥風(fēng)險。

3.3 重復(fù)用藥

500 張兒科不合理處方中，重復(fù)用藥的處方比例為11.7%，主要涉及藥品為復(fù)方感冒制劑和中成藥。兒童上呼吸道感染疾病的門診發(fā)生率極高，感冒藥使用較為普遍。復(fù)方感冒制劑品種繁多，且商品名不同的復(fù)方感冒制劑常含有同一成份。常用復(fù)方感冒制劑的成份主要為減充血劑、抗組胺藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)咳藥或祛痰藥。患兒同時使用2種及以上感冒藥就可能導(dǎo)致重復(fù)用藥、過量用藥，不僅不能提高療效，還會增加ADR 發(fā)生率。對乙酰氨基酚具有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用，多種復(fù)方感冒制劑中都含有該成份，如部分處方中同時開具對乙酰氨基酚和氨酚麻美，患兒服用后易因乙酰氨基酚過量而增加肝損傷風(fēng)險。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）警告，過量服用對乙酰氨基酚會導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡，特別是兒童的器官功能發(fā)育不全，藥物代謝較慢，過量服用危害較大［15］。偽麻黃堿作為減充血劑，也是復(fù)方感冒制劑中的常見成份，過量服用會導(dǎo)致患者中樞神經(jīng)興奮、血壓升高、心動過速等，嚴(yán)重的會導(dǎo)致休克［16］。本研究中有1 例2 歲患兒同時服用復(fù)方福爾可定口服溶液和氨酚麻美干混懸劑，偽麻黃堿單次總劑量為22.5mg，這超出了2～6 歲兒童服用偽麻黃堿的最大每次劑量（15mg）。中成藥重復(fù)用藥是處方點評的難點，目前關(guān)于中成藥重復(fù)用藥的標(biāo)準(zhǔn)并不明確。本院在處方審核中判定中成藥重復(fù)用藥的主要依據(jù)是功能主治，如蒲地藍(lán)消炎口服液和藍(lán)芩口服液都可用于清熱解毒、消腫利咽。兒科處方中常見的中成藥重復(fù)用藥主要涉及清熱解毒類、止咳化痰類藥物。用于兒童上呼吸道感染的小兒豉翹清熱顆粒和小柴胡顆粒中均含有清熱類中成藥，兩者聯(lián)合使用或使用不當(dāng)可損傷患兒脾胃，對消化系統(tǒng)、免疫功能等產(chǎn)生負(fù)面影響［17］。臨床可能會發(fā)現(xiàn)2種及以上功效相近的中成藥聯(lián)用比單獨使用效果更好的案例，并逐漸積累形成用藥經(jīng)驗［18］，但中成藥的重復(fù)用藥目前尚缺乏理論和實踐共識，重復(fù)用藥前后的臨床真實有效性和安全性亦缺乏相關(guān)研究，因此仍建議臨床醫(yī)師謹(jǐn)慎開具聯(lián)用藥物處方。

3.4 其他不合理類型

500 張兒科不合理處方中，除了超適應(yīng)癥用藥、用法用量不適宜、重復(fù)用藥外，還存在兒童用藥禁忌、溶媒和配伍濃度不適宜等問題。

兒童用藥禁忌涉及類型包括氟喹諾酮類避免用于18 歲以下未成年人、中成藥的兒童服用禁忌?！犊咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015 年版）指出，18歲以下未成年患者應(yīng)避免使用氟喹諾酮類藥物，且大多氟喹諾酮類藥品說明書中規(guī)定了避免用于或禁用于18 歲以下的小兒及青少年。本研究在審核處方時參考《氟喹諾酮類抗菌藥物在兒童應(yīng)用中的專家共識》（2017 年版）［19］對用藥是否合理進(jìn)行分析。例如，莫西沙星禁用于兒童急性上呼吸道感染，但用于耐多藥結(jié)核病患兒時則為合理；外用的氟喹諾酮制劑如0.5%左氧氟沙星滴眼液，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)其可用于治療1 歲以上兒童的細(xì)菌性結(jié)膜炎等。中成藥的兒童用藥禁忌包括喜炎平注射液禁用于1 歲以下兒童、痰熱清注射液禁用于2 歲及以下兒童等。

溶媒不適宜主要涉及中藥注射液和抗感染藥，如臨床開具熱毒寧注射液時用小兒電解質(zhì)補給注射液做溶媒。建議使用中藥注射液時嚴(yán)格按照說明書的溶媒要求，否則引發(fā)ADR 的風(fēng)險可能升高；抗感染藥的溶媒離子可能與藥物成份結(jié)合形成不溶性化合物而引發(fā)ADR，如頭孢曲松鈉注射液使用復(fù)方氯化鈉注射液做溶媒，復(fù)方氯化鈉注射液中的鈣離子可與頭孢曲松結(jié)合形成沉淀物。

其他不合理處方問題還包括配伍濃度不適宜，如注射用阿奇霉素，說明書要求其配伍時濃度不高于2mg/ml；痰熱清注射液說明書要求濃度不得超過0.1ml/ml。建議臨床應(yīng)用時嚴(yán)格按照說明書要求進(jìn)行配伍和配制。

4 小結(jié)

兒童是一個生長發(fā)育呈動態(tài)的群體，生長發(fā)育對兒童體內(nèi)藥物代謝、藥理作用發(fā)揮和治療效果有顯著影響，這使得兒童合理用藥的難度高于成人。目前兒科不合理用藥問題仍然比較突出，兒科處方的審核仍需進(jìn)一步重視，藥師的實踐能力也亟需提高。

本研究綜合69 所醫(yī)療機構(gòu)的兒科不合理用藥處方案例，確保處方真實、客觀，分析有理有據(jù)，可為兒科的處方審核工作提供一定參考和借鑒，但本研究尚存在不足。首先，參與培訓(xùn)的醫(yī)療機構(gòu)級別參差不齊，所收集的處方案例主要集中在三級醫(yī)院，二級醫(yī)院的處方樣本量較少，更多的不合理類型可能無法完全覆蓋；其次，本研究所收集案例以門急診不合理處方為主，住院醫(yī)囑的不合理處方較少。兒科醫(yī)囑審核是處方審核中較難的部分，需結(jié)合患者住院期間病歷及各種檢驗檢查結(jié)果去評判。隨著信息技術(shù)的發(fā)展，藥師可不斷完善和優(yōu)化兒童處方及醫(yī)囑知識庫，充分利用合理用藥軟件協(xié)助臨床處方審核，降低用藥差錯發(fā)生率，加強兒科處方管理，積極推動兒科臨床合理用藥，保障兒童用藥安全。