徐娜，馮旭，軒靜靜，王文華，王紹迪，馮志軍

隨著人口老齡化的加快以及環(huán)境污染的持續(xù)，我國肺炎發(fā)病率和死亡率升高，且急診發(fā)病率占呼吸系統(tǒng)疾病的67.29%［1］。肺炎起病隱匿、進展迅速、病情危重且伴隨著全身炎癥反應，極易引發(fā)嚴重的感染性并發(fā)癥，如感染性休克、敗血癥、器官功能衰竭等，嚴重威脅患者的生命安全［2］。臨床研究發(fā)現(xiàn)［3］，盡管重癥肺炎病原學統(tǒng)計結果中革蘭陽性菌占比低于革蘭陰性菌，但革蘭陽性菌感染重癥肺炎患者容易產(chǎn)生耐藥性，治療難度更大，且預后相對更差。有報道指出［4］，除給予吸氧、止咳、化痰、補液等常規(guī)治療外，臨床常用利奈唑胺治療革蘭陽性菌感染重癥肺炎。利奈唑胺對多種耐藥革蘭陽性球菌有良好的抗菌作用，但是長時間應用該藥物可出現(xiàn)耐藥性，難以達到理想療效。因此，尋求一種安全、高效的用藥方案對重癥肺炎的臨床治療具有重要意義。脾多肽是一種新型免疫調(diào)節(jié)劑，其藥物有效成份能夠長時間存在于肺泡或肺間質中，用以修復局部肺泡上皮組織的免疫屏障，激活體內(nèi)的免疫調(diào)控機制，提高免疫力［5］，但其在革蘭陽性菌感染重癥肺炎患者中的治療效果尚不明確。因此，本研究特設計前瞻性對照試驗，探討脾多肽注射液聯(lián)合利奈唑胺治療革蘭陽性菌感染重癥肺炎中的臨床效果，以期找到一種更好的重癥肺炎治療方案?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2017年1月～2019年1月收治的84例革蘭陽性菌感染重癥肺炎患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組42 例。其中，男性47 例，女性37 例；年齡18～78歲，平均年齡（43.87±9.04）歲；病程3～19 天，平均病程（6.95±1.43）天；體溫37.6℃～39.2℃，平均體溫（38.60±0.83）℃；體重指數(shù)（BMI）17.33～28.15kg/m2，平均BMI（22.53±3.97）kg/m2；致病菌：溶血葡萄球菌22 例、金黃色葡萄球菌43例、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌11 例、雙重感染8 例；入院血氣分析指標：動脈氧分壓（PaO2）52～74mmHg，平均PaO2（68.48±10.20）mmHg；動脈二氧化碳分壓（PaCO2）40～53mmHg，平均PaCO2（46.60±7.29）mmHg；pH 7.2～7.4，平均pH（7.27±0.16）；氧合指數(shù)312～392mmHg，平均氧合指數(shù)（366.45±20.22）mmHg；肺炎嚴重程度（PSI）評分71～120 分，平均PSI 評分（89.87±10.30）分；重癥肺炎表現(xiàn)：意識障礙10 例、呼吸頻率≥30次/min 18 例、動脈收縮壓＜90mmHg 22 例、并發(fā)休克5 例、多肺葉或雙側肺葉受累23 例、并發(fā)呼吸衰竭14 例、并發(fā)急性腎衰竭4 例。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準（倫理批件號20160603）。本研究患者知情，并簽署知情同意書。

納入標準：①均符合《內(nèi)科學》［6］中重癥肺炎的診斷標準。② 咽拭子或痰標本細菌培養(yǎng)鑒定為革蘭陽性菌感染者，包括溶血葡萄球菌、金黃色葡萄球菌和/或耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染。

排除標準：①其他類型致病微生物感染致重癥肺炎者（如鮑曼不動桿菌、甲型流感病毒等感染）。② 合并嚴重內(nèi)分泌疾病者（如2 型糖尿病、骨質疏松癥、亞臨床甲狀腺功能減退癥等）。③原發(fā)性重要臟器功能不全者（如肝硬化、腎衰竭、心力衰竭等）。④ 伴有惡性腫瘤者（如肺癌、肝癌、胃癌等）。⑤ 伴心血管疾病或凝血功能障礙者。⑥ 近1 個月內(nèi)使用細胞毒性藥物或糖皮質激素類藥物者。

1.2 治療方法

兩組患者均給予吸氧、止咳化痰、補液平喘、糾正并維持酸堿和水電解質平衡、霧化吸入支氣管擴張劑、營養(yǎng)補充等常規(guī)治療，并隨時監(jiān)測患者一般狀態(tài)（體溫等）和各項生化指標。對照組在常規(guī)治療基礎上給予利奈唑胺葡萄糖注射液［江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20150223，規(guī)格100ml：利奈唑胺200mg 與葡萄糖4.57g（按C6H12O6計）］靜脈注射600mg/次，bid，連續(xù)治療14 天。觀察組在對照組基礎上采取靜脈滴注和注射給藥相結合的給藥方式給予脾多肽注射液（融致豐生制藥有限公司，國藥準字H22026497，規(guī)格2ml）。將10ml 脾多肽注射液溶入500ml 0.9%氯化鈉注射液中，qd，10ml/次，每瓶靜脈滴注1h，治療7 天后改為肌內(nèi)注射，2ml/次，qd，共治療14 天。

1.3 觀察指標

（1）參照《呼吸與危重癥醫(yī)學》［7］中的療效判定標準判定療效：①痊愈：影像學檢查肺部顯示正常，患者重癥肺炎表現(xiàn)均完全消失。② 顯效：影像學檢查肺部炎癥顯著改善，患者重癥肺炎表現(xiàn)均顯著緩解。③有效：影像學檢查肺部炎癥有所改善，患者重癥肺炎表現(xiàn)均有所改善。④ 無效：影像學檢查肺部病灶無明顯縮小，患者重癥肺炎表現(xiàn)并非全部改善甚至有加重趨勢。（2）對比兩組患者治療前后T 細胞亞群水平：分別于治療前和治療結束的清晨空腹抽取5ml 肘靜脈血，并置于EDTA 抗凝真空采血管于-20℃冰箱中保存；采用KDC-2046 離心機（安徽科佳科學儀器有限公司）3000r/min 離心10min（-4℃）分離血清；通過BriCyte E6 流式細胞儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）檢測T 細胞亞群中CD4+、CD8+水平，并計算CD4+/CD8+比值。（3）對比兩組患者不良反應發(fā)生情況：包括惡心、腹瀉、頭暈、頭痛、皮疹、發(fā)熱等。不良反應分為無、輕微、中度、嚴重、極重度共5 個等級［8］。將出現(xiàn)輕微不適但無需用藥緩解且不影響繼續(xù)治療者記為輕微不良反應；將有不適癥狀需用藥緩解但不影響繼續(xù)治療者計為中度不良反應；將有嚴重不適，需用藥緩解且需要中斷治療者計為嚴重不良反應；將有極重度不適，需要采取緊急措施干預，且需要停止治療者計為極重度不良反應。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS25.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗，理論頻數(shù)1～5 時，需校正；等級資料用秩和檢驗。P＜0.05 為具有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較

觀察組和對照組基線資料比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），具有可比性（見表1）。

表1 兩組患者基線資料比較 n=42，

表1 兩組患者基線資料比較 n=42，

續(xù)表

2.2 兩組患者臨床療效比較

治療后，兩組患者臨床療效比較具有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），且觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較 n=42，n（%）

2.3 兩組患者治療前后T 細胞亞群水平比較

治療前，兩組患者CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；與治療前相比，治療后，兩組患者CD4+和CD4+/CD8+水平均升高，CD8+水平降低（P＜0.05），且觀察組CD4+和CD4+/CD8+水平高于對照組（P＜0.05），CD8+水平低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 治療前后兩組患者T 細胞亞群水平 n=42，

表3 治療前后兩組患者T 細胞亞群水平 n=42，

與治療前相比，a：P＜0.05

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

觀察組發(fā)生的不良反應有：惡心2 例、頭暈1例、皮疹1 例、腹瀉1 例，不良反應總發(fā)生率為11.90%（5/42）；對照組發(fā)生的不良反應有：惡心1例、頭痛1 例、腹瀉1 例，不良反應總發(fā)生率為7.14%（3/42）。兩組不良反應總發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異（校正χ2=0.138，P=0.710）。所有不良反應均輕微，未經(jīng)特殊處理，均于停藥后自行緩解，且均未影響治療進程。

3 討論

重癥肺炎是由病原菌感染引起的嚴重呼吸道疾病，伴隨肺部組織水腫及氣道陷閉、炎癥反應、免疫失調(diào)等病理改變。研究發(fā)現(xiàn)［9］，重癥肺炎患者發(fā)病后若不及時治療，極易引發(fā)嚴重并發(fā)癥甚至致死，嚴重威脅患者的生命。利奈唑胺是臨床治療重癥肺炎的常用藥物，是一種新型噁唑烷酮類廣譜抗革蘭陽性球菌藥物，常用于革蘭陽性菌感染所致的重癥肺炎患者，但臨床并未取得令人滿意的治療效果［10］。脾多肽注射液是一種雙向免疫調(diào)節(jié)劑，能夠糾正機體免疫功能紊亂并增強免疫力，可用于呼吸道及肺部感染的治療［11］。但脾多肽注射液在革蘭陽性菌感染重癥肺炎中的具體效果尚不明確，還需要不斷深入探討。

革蘭陽性菌感染重癥肺炎患者常伴隨體溫持續(xù)性過高、咳痰和嚴重的肺部炎癥等臨床癥狀，若不能及時緩解，可能引發(fā)嚴重的生理功能紊亂和神經(jīng)功能障礙，不利于患者疾病的控制和治療［12］。觀察組治療總有效率高于對照組，說明脾多肽注射液聯(lián)合利奈唑胺能提高療效。脾多肽是取自健康小牛脾臟且相對分子質量小于6000 Da 的免疫調(diào)節(jié)劑，含有多肽、核酸、游離氨基酸等物質，可提高淋巴細胞免疫功能，增強免疫細胞表面抗原的活性與作用，提高機體抗感染能力［13］。張磊等［14］研究顯示與單用阿奇霉素相比，脾多肽注射液聯(lián)用阿奇霉素能縮短支原體肺炎患兒的退熱時間，減輕咳嗽及肺部啰音等臨床癥狀。由此可見，聯(lián)用脾多肽注射液可以提高臨床療效。

機體正常免疫功能的維持與T 細胞亞群息息相關，其中CD4+、CD8+是機體免疫的主要作用細胞，而且CD4+/CD8+水平是判斷機體免疫功能、疾病的嚴重程度和預后效果的重要指標，因此維持CD4+、CD8+及CD4+/CD8+正常水平對保證機體免疫功能尤為重要［15］。本研究中，治療后兩組患者CD4+和CD4+/CD8+水平均升高，CD8+水平降低，且觀察組CD4+和CD4+/CD8+比值高于對照組，CD8+水平低于對照組，提示脾多肽聯(lián)合利奈唑胺能夠有效調(diào)節(jié)革蘭陽性菌感染重癥肺炎患者的T 細胞亞群水平，提高機體免疫力。脾多肽作為免疫調(diào)節(jié)劑，能夠促進T 細胞成熟，激活未致敏淋巴細胞為致敏性淋巴細胞，進而改善T 細胞亞群，提高免疫功能，增強機體對病原菌的抵抗力［16］。歐陽海峰等［17］研究發(fā)現(xiàn)脾多肽注射液能夠提高重度慢性阻塞性肺病患者體內(nèi)的CD4+和CD4+/CD8+水平，改善T 細胞亞群，調(diào)節(jié)免疫功能并預防急性加重性慢性阻塞性肺病的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)脾多肽可增強利奈唑胺治療革蘭陽性菌感染重癥肺炎患者的療效。既往張鑫等［18］報道也發(fā)現(xiàn)脾多肽可增強重癥醫(yī)學科耐藥菌肺部感染抗菌治療的效果，與脾多肽增強機體免疫力有緊密聯(lián)系，提示該藥物很可能可以增強致病菌對抗菌藥物的敏感性，但仍需深入研究證實。此外，本研究發(fā)現(xiàn)觀察組和對照組不良反應總發(fā)生率相近，且經(jīng)治療或停藥后均緩解，未影響治療進程，提示脾多肽注射液聯(lián)合利奈唑胺并未引起明顯的不良反應，安全性較好。

綜上所述，脾多肽注射液聯(lián)合利奈唑胺治療革蘭陽性菌感染重癥肺炎患者，能夠增強治療效果，改善T 細胞亞群水平，提高免疫功能，安全性較高，建議進一步推廣應用。本研究還有一些不足，考慮到重癥肺炎常見致病菌中溶血葡萄球菌、金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌對利奈唑胺的敏感性強，故本研究選取上述致病菌感染的重癥肺炎患者進行臨床試驗，然而該方案是否對其他對利奈唑胺敏感的致病菌所致的重癥肺炎有效、脾多肽在重癥肺炎患者中是否有更廣適用范圍未進行研究，且脾多肽是否能夠增強革蘭陽性菌對利奈唑胺的敏感性及其作用機制也有待深入探討，未來將作為重點方向進一步研究，以更好地指導臨床合理用藥。