趙向友，陳超

（廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530021）

0 引言

尿道下裂主要表現為尿道開口不在陰莖頭正位而異位于陰莖腹側[1]。全球各地發(fā)病率雖不同，但呈逐年上升趨勢[2]。包皮和尿道的血液供應是尿道下裂成功治療的關鍵，因為它可以用于尿道重建和陰莖皮膚愈合。此外，包皮的血管解剖結構被認為是選擇手術方法的關鍵因素，可能會影響手術效果。更好地了解尿道下裂的包皮可以提高尿道下裂修復的有效性[3]。包皮形態(tài)學和血管解剖學先前已在具有正常包皮和尿道下裂的患者中記錄。此外，對于尿道下裂，術前使用睪酮可以增加陰莖的大小和血管的數量，這將有助于尿道管的無張力形成和組織愈合[4]。1999 年Koff 人表明術前應用人絨毛膜促性腺激素可刺激陰莖和尿道的生長，增加海綿體的厚度，降低陰莖曲率[5]。200 年另一項隨機對照研究提出，術前注射雙氫睪酮可顯著減少術中和術后并發(fā)癥，顯著改善尿道下裂修復術后的外觀[6]。

血管內皮生長因子（VEGF）具有高度特異性，可促進血管通透性增加、細胞外基質變性、血管內皮細胞遷移、增殖和血管化[7]。CD31 是一種血小板-內皮細胞粘附分子，在清除體內老化的中性粒細胞方面起著至關重要的作用。主要用于證明內皮細胞組織的存在和評價血管[8]。激素治療可影響 VEGF 和 CD31 的調節(jié)，它們參與正常血管微環(huán)境的重塑[9,10]。然而，據我們所知，尿道下裂激素治療后血管微環(huán)境的變化還沒有被研究過。因此，我們通過測定包皮組織中 CD31 和 VEGF 的表達來評估尿道下裂的激素治療對血管微環(huán)境的影響。此外，我們還測定了激素治療前后患兒的陰莖長度及直徑以及比較了激素組與尿道下裂組患兒的術后并發(fā)癥。

1 材料和方法

1.1 研究對象

納入了2019 年4 月至2021 年9 月共89 名兒童：37 名接受包皮環(huán)切術，30 名接受尿道下裂手術，22名接受激素和手術治療。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準

當地倫理委員會的批準以及參與者父母的知情同意。確診為尿道下裂,符合手術治療指征，此前未進行過尿道下裂手術，手術和取樣均由同一術者主刀。

1.2.2 排除標準

有慢性病、功能障礙、藥物濫用和急性傳染病，以及其他嚴重疾病無法手術者，被排除在外。

1.3 實驗設計

（1）將所有患兒其分為三組：正常組、尿道下裂組和激素治療組。正常組（A）包括37 名2 至14 歲，平均（8.65±2.54）歲，接受常規(guī)包皮環(huán)切術的健康兒童。尿道下裂組（B）包括30 名1~7 歲兒童，平均（3.23±1.17）歲，接受尿道成型術，激素治療組（C）包括22 名1 至11 歲，平均（4.12±2.63）歲。在該組中，兒童在手術前三個月口服睪酮2mg/(kg·天)，激素治療之后再進行手術。

（2）在取樣上選取陰莖背側切下最遠端的包皮作為樣本，其后用實時熒光定量PCR 測定CD31和VEGF 的表達。陰莖長度和龜頭直徑由兩名訓練有素的觀察者在睪酮治療前后測量。觀察者獨立進行測量，取兩次測量的平均值作為測量值。陰莖長度是用一把尺子放在被拉伸的陰莖背上測量的，龜頭尖端和恥骨聯合之間的距離是通過盡可能完全壓下恥骨上脂肪墊來測量的[11]。術后并發(fā)癥選定術后三個月內進行統(tǒng)計。

1.4 統(tǒng)計分析

采用 SPSS 17.0 統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示,采用t檢 驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 實時熒光定量PCR 測定各組CD31 和VEGF的表達

對于CD31 分子，正常包皮的表達值為（1.42±0.84），尿道下裂患者顯著降低至（0.87±0.38）（P＜0.05）。然而，與尿道下裂患者相比，激素治療組的平均值顯著增加至（1.47±0.35）（P＜0.05）。VEGF 分子顯示出相同的比較結果，正常組、尿道下裂組和激素治療組的值分別為（1.92±0.68）、（1.13±0.56）和（2.21±0.69）。

2.2 C 組口服激素前后陰莖長度和直徑對比

表1 口服雄激素對陰莖尺寸的影響

2.3 B 組和C 組術后并發(fā)癥比較

表2中B 組8 例（26.7%）和C 組1 例（4.5%）有尿道皮膚瘺（P＞0.05）。B 組3 例（10%）和C 組2 例（9.1%）有尿道狹窄（P＞0.05）。B 組2 例（6.7%）和C 組1 例（4.5%）有憩室（P＞0.05），兩組均無鼻道狹窄、腺體裂開或殘留脊索瘤的體征或癥狀。B組10 例，C 組2 例需要再次手術（P＜0.05）。此外，尿道下裂組術后并發(fā)癥的發(fā)生率高于激素治療組。對整體并發(fā)癥的分析顯示，尿道下裂組中分別有26.7%、10.0% 和 6.7% 的患者發(fā)現瘺管、尿道狹窄和憩室，而在激素組中分別為 4.5%、9.1% 和 4.5%的患者發(fā)現瘺管、尿道狹窄和憩室。

表2 尿道下裂組和激素組術后并發(fā)癥比較

圖1 各組微環(huán)境的測定

3 討論

在這項研究中，我們使用實時熒光定量PCR評估了組織中 CD31 和 VEGF 的表達，發(fā)現尿道下裂包皮的血管微環(huán)境水平低于正常組。但經過激素治療后，患者的VEGF 和CD31 表達均比尿道下裂組顯著增加，睪丸長度和直徑明顯改善，結果表明，尿道下裂包皮的血管微環(huán)境得到顯著改善。

Mustafa C 等人發(fā)現尿道下裂患兒的微血管密度明顯低于正常組（P＜0.05）。隨著病情加重，微血管密度逐漸降低，呈顯著負相關[12]。本研究在正常組和尿道下裂組的研究結果與上述結果一致。然而，對于尿道下裂和激素組，Menon P 等人揭示了對照組和激素組之間CD31 結果沒有差異無統(tǒng)計學意義，這與蘇木精和伊紅染色的結果相反，這可能是技術錯誤[12]。沒有研究報告激素治療后VEGF 的變化。

新血管形成或血管生成的發(fā)展在體內平衡中起著至關重要的作用，因為血管將營養(yǎng)物質輸送到組織和器官并去除分解代謝物。雖然對VEGF進行了研究，但其信號轉導的復雜性是不言而喻的[13]。尿道下裂修復的效果不僅與外科醫(yī)生的技術和矯正程序的選擇有關，還與可用陰莖組織的質量有關。因此，尿道下裂患者的血管維護對手術的成功和預后至關重要。在一些腫瘤中，VEGF 被認為是判斷預后是否良好的指標。因此，對于一些重度尿道下裂患者，我們考慮是否可以通過VEGF 來判斷其預后，從而制定更有效的治療方案。

一些環(huán)境化學物質起抗雄激素作用，直接干擾雄激素相關基因表達的作用，使先天性尿道下裂患者陰莖皮膚中雄激素受體的表達降低。此外，被破壞的雄激素和雌激素受體相互作用可能在尿道下裂患者外生殖器的發(fā)育過程中發(fā)揮作用。孕激素受體在出生后尿道下裂發(fā)展中的積極作用仍存在爭議[14-16]。我們在臨床上證實，激素治療增加了龜頭的長度和周長，降低了尿道下裂修復的并發(fā)癥和再次手術率。這與之前的一些研究結果一致[20]。在術后并發(fā)癥的比較上，無統(tǒng)計學意義；但是激素治療組的并發(fā)癥發(fā)生率是降低的，口服激素治療降低了手術并發(fā)癥發(fā)生的風險。

在臨床上，術前使用人絨毛膜促性腺激素、睪酮、雙氫睪酮等雄激素可有效減少并發(fā)癥，改善美觀[17,6,5]。然而，哪種激素更有效尚不清楚。文獻中沒有進行隨機臨床試驗，將雙氫睪酮與睪酮或絨毛膜促性腺激素或安慰劑進行比較。因此，需要進一步研究以了解激素類型的選擇。此外，激素的給藥方式和劑量也是需要考慮的問題，有局部給藥、口服給藥和胃腸外給藥三種給藥方式。研究表明，腸胃外給藥優(yōu)于局部給藥，因為它具有相同的療效，但副作用更少[18]。然而，口服和腸胃外給藥之間的區(qū)別尚不清楚。關于激素治療的劑量和時間尚無共識。在所有患者中使用固定劑量睪酮 (25 毫克/月)[19]的研究和根據兒童體重調整劑量的臨床試驗 (2 毫克/千克/周）[18]。有證據表明，這兩種治療形式都是合適的。一般而言，肌肉治療應持續(xù)三個月，包括每月使用睪酮，而局部治療應平均持續(xù)3 至4 周，每天兩次[18,19]。因此，需要根據患者類型、激素類型和給藥途徑、給藥劑量和時間等因素制定標準化的尿道下裂激素治療方案。我們的數據表明，接受激素治療的患者包皮中的微血管密度增加，臨床結果相互證實了這一點。尿道下裂的發(fā)病機制和激素作用的具體機制有待進一步研究。

4 結論

綜上所述，激素治療有效地改善了尿道下裂患者包皮的微環(huán)境。在臨床上，激素療法增加了龜頭的長度和直徑并減少了術后并發(fā)癥。