尹彥超，楊洋，肖瀟，胡迪，李娟，李飛娥

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢 420000）

0 引言

磺胺類(lèi)藥物以往是指氨苯磺胺的衍生物（圖1），而近年來(lái)，所有含有-SO2NH2結(jié)構(gòu)的藥物均被認(rèn)為是磺胺類(lèi)藥物[1]。根據(jù)其不同的藥理作用，可以分為磺胺類(lèi)抗菌藥物和磺胺類(lèi)非抗菌藥物，而磺胺類(lèi)非抗菌藥物又根據(jù)其不同的藥理活性分為磺酰脲類(lèi)、碳酸酐酶抑制劑類(lèi)、利尿類(lèi)、抗高血壓類(lèi)等（表1）。由于磺胺類(lèi)抗菌藥物過(guò)敏反應(yīng)及副作用較多[2]，其治療地位逐漸被其他各類(lèi)抗菌藥物取代。而磺胺類(lèi)非抗菌藥物如格列美脲、氫氯噻嗪、塞來(lái)昔布等在臨床有著廣泛的應(yīng)用，但是由于臨床認(rèn)識(shí)不足，許多醫(yī)生常常忽略患者磺胺藥物過(guò)敏史，忽視磺胺類(lèi)抗菌藥過(guò)敏可能不利于磺胺類(lèi)非抗菌藥物的安全使用，導(dǎo)致臨床出現(xiàn)醫(yī)患糾紛，嚴(yán)重者危及患者的生命。

表1 臨床常見(jiàn)磺胺類(lèi)非抗菌藥物

圖1 氨苯磺胺衍生物

Tzanakis N等[3]報(bào)導(dǎo)磺胺類(lèi)抗菌藥物皮試陽(yáng)性患者口服乙酰唑胺250 mg，0.5 h后出現(xiàn)過(guò)敏性休克的現(xiàn)象。Mineo MC等[4]也報(bào)道了磺胺、青霉素過(guò)敏患者服用氫氯噻嗪后出現(xiàn)呼吸困難、嚴(yán)重疲乏的現(xiàn)象。這都說(shuō)明了磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏現(xiàn)象是存在的?；前奉?lèi)藥品引起的過(guò)敏反應(yīng)分為兩種類(lèi)型，一種是由IgE介導(dǎo)的Ⅰ型超敏反應(yīng)，一般是表現(xiàn)為皮膚、黏膜過(guò)敏反應(yīng)，紅斑、蕁麻疹、皰疹、紫瘢甚毛剝脫性皮炎，濕疹等，尤其是再次接觸致敏藥物時(shí)也叮能發(fā)生更嚴(yán)重的反應(yīng)如血管性水腫、過(guò)敏性休克等。另一種是由毒性代謝物引起的反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、非特異性皮疹、肝壞死，伴有頭痛、惡心、嘔吐、肝腫大、黃疸、肝功能不良等[5,6]。但引起磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏反應(yīng)的機(jī)制，目前尚無(wú)相應(yīng)的報(bào)道，也沒(méi)有專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域的磺胺類(lèi)藥物研究共識(shí)或管理辦法，導(dǎo)致臨床醫(yī)生對(duì)此也認(rèn)識(shí)不足，指導(dǎo)臨床用藥困難。

藥品說(shuō)明書(shū)是由藥品生產(chǎn)單位提供，經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審核批準(zhǔn)，具有法律效力的文書(shū)。但是對(duì)于同一種磺胺類(lèi)藥品，不同藥品生產(chǎn)廠家給出的說(shuō)明書(shū)中描述的內(nèi)容不盡相同，造成了臨床用藥的困惑，增加了磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的概率。為解開(kāi)醫(yī)務(wù)人員對(duì)磺胺類(lèi)藥物用藥的疑惑，減少磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏發(fā)生概率，促進(jìn)臨床對(duì)磺胺類(lèi)藥物的合理應(yīng)用，本文對(duì)常用磺胺類(lèi)非抗菌藥物的藥品說(shuō)明書(shū)中磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏事項(xiàng)標(biāo)注情況進(jìn)行調(diào)查分析，為這一臨床問(wèn)題的解決提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

通過(guò)MCDEX 軟件（網(wǎng)絡(luò)版）中的“藥品說(shuō)明書(shū)”模塊，根據(jù)表1列出的磺胺類(lèi)藥物，收集國(guó)內(nèi)不同磺胺類(lèi)藥物的藥品說(shuō)明書(shū)，軟件數(shù)據(jù)更新時(shí)間為2021年8月；通過(guò)直接查閱磺胺類(lèi)藥物的藥品說(shuō)明書(shū)收集。

1.2 觀察指標(biāo)

參考《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》，將國(guó)內(nèi)常用磺胺類(lèi)藥物的藥品說(shuō)明書(shū)中磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)標(biāo)注情況分為未標(biāo)注磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)、僅標(biāo)注磺胺類(lèi)過(guò)敏禁用、僅標(biāo)注磺胺類(lèi)過(guò)敏慎用，并計(jì)算磺胺類(lèi)過(guò)敏禁用的比例。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

將所有數(shù)據(jù)提取并錄入至Excel 2013 軟件，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理歸類(lèi)。

2 結(jié)果

2.1 國(guó)內(nèi)常用磺胺類(lèi)藥物的藥品說(shuō)明書(shū)收集情況

共收集到不同廠家共758份磺胺類(lèi)藥品說(shuō)明書(shū)，其中磺酰脲類(lèi)藥品說(shuō)明書(shū)328份，利尿藥說(shuō)明書(shū)232份，非甾體抗炎藥說(shuō)明書(shū)73份，其他類(lèi)藥品說(shuō)明書(shū)125份（詳見(jiàn)表1）。

2.2 國(guó)內(nèi)常用磺胺類(lèi)藥物的藥品說(shuō)明書(shū)中磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)標(biāo)注情況統(tǒng)計(jì)

2.2.1 磺酰脲類(lèi)藥品說(shuō)明書(shū)中磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)標(biāo)注分析

磺酰脲類(lèi)藥品說(shuō)明書(shū)共收集328份，從整體來(lái)看，約48.2%的說(shuō)明書(shū)中標(biāo)記磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏禁用，16.5%的說(shuō)明書(shū)中標(biāo)記磺脲類(lèi)藥物過(guò)敏禁用，33.5%的說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注對(duì)本品過(guò)敏者禁用，6份說(shuō)明書(shū)中未標(biāo)注（見(jiàn)表2）。除甲苯磺丁脲和格列喹酮均標(biāo)注磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏禁用外，格列齊特、格列吡嗪、格列美脲、格列本脲說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏禁用比例分別為38.9%、65.9%、72.4%、26.2%。格列齊特說(shuō)明書(shū)中主要標(biāo)注的是磺脲類(lèi)藥物過(guò)敏禁用，比例達(dá)到了57.8%，格列本脲說(shuō)明書(shū)中主要標(biāo)注的是對(duì)本品過(guò)敏者禁用，比例達(dá)到了70.1%。不同廠家對(duì)于同一種磺酰脲類(lèi)藥品中磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏情況的標(biāo)注也存在較大分歧。格列齊特說(shuō)明書(shū)中存在磺胺類(lèi)藥品禁用、磺酰脲類(lèi)藥品禁用以及未提及三種情況，格列本脲中更是出現(xiàn)了磺胺類(lèi)藥品禁用、磺酰脲類(lèi)藥品禁用、對(duì)本品過(guò)敏禁用以及未提及四種情況。這也表明了在磺脲類(lèi)降糖藥說(shuō)明書(shū)中磺胺類(lèi)交叉過(guò)敏標(biāo)注情況不一致。

表2 磺脲類(lèi)藥物說(shuō)明書(shū)中磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏標(biāo)注情況(n,%)

2.2.2 利尿藥藥品說(shuō)明書(shū)中磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)標(biāo)注分析

收集了利尿藥品說(shuō)明書(shū)共232份（見(jiàn)表3），46.1%標(biāo)記磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏慎用，44.4%標(biāo)記磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏禁用，7.3%標(biāo)記對(duì)本品過(guò)敏禁用，5份藥品說(shuō)明書(shū)未提及。88.7%的呋塞米說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注對(duì)磺胺藥和噻嗪類(lèi)利尿藥過(guò)敏者慎用，9.7%的說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注對(duì)磺胺藥和噻嗪類(lèi)利尿藥過(guò)敏者禁用，有一份說(shuō)明書(shū)中未提及。在對(duì)含有氫氯噻嗪成分的藥物說(shuō)明書(shū)統(tǒng)計(jì)中發(fā)現(xiàn)：18.1%的說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注對(duì)磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏者慎用，63.8%的說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注對(duì)磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏者禁用，3.4%的說(shuō)明書(shū)未提及；并且在不同廠家的說(shuō)明書(shū)中，關(guān)于交叉過(guò)敏的描述也有較大分歧，某廠家強(qiáng)調(diào)“與磺胺類(lèi)藥物、呋塞米、布美他尼、碳酸酐酶抑制劑有交叉反應(yīng)”，而某些廠家則直接強(qiáng)調(diào)對(duì)“對(duì)其它磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏的患者”。不同廠家對(duì)于托拉塞米的磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)的標(biāo)注均一致，所有藥品說(shuō)明書(shū)中均明確標(biāo)注磺胺類(lèi)過(guò)敏禁用。在布美他尼說(shuō)明書(shū)中，81.1%的說(shuō)明書(shū)中標(biāo)記了對(duì)磺胺類(lèi)和氫氯噻嗪類(lèi)藥物過(guò)敏慎用，而18.9%的說(shuō)明書(shū)中標(biāo)記了對(duì)磺胺類(lèi)和氫氯噻嗪類(lèi)藥物過(guò)敏禁用。從統(tǒng)計(jì)結(jié)果來(lái)看，利尿藥說(shuō)明書(shū)中關(guān)于磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏標(biāo)注情況大多也不一致，且同一種成分的藥物關(guān)于過(guò)敏標(biāo)注的描述也不一致。

表3 利尿類(lèi)藥品說(shuō)明書(shū)中磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏標(biāo)注情況(n,%)

2.2.3 非甾體抗炎藥說(shuō)明書(shū)中磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)標(biāo)注分析

非甾體抗炎藥說(shuō)明書(shū)共收集73份（表4），塞來(lái)昔布和帕瑞昔布說(shuō)明書(shū)中均標(biāo)注為對(duì)磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏禁用。但是所有尼美舒利藥品說(shuō)明書(shū)中對(duì)磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏均未提及，僅標(biāo)記為對(duì)尼美舒利或本品中任何成份過(guò)敏者禁用。

表4 非甾體抗炎藥物說(shuō)明書(shū)中磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏標(biāo)注情況(n,%)

2.2.4 其他藥品說(shuō)明書(shū)中磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)標(biāo)注分析

2份抗病毒藥物達(dá)蘆那韋說(shuō)明書(shū)中均標(biāo)注磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏慎用；65份降血壓藥物吲達(dá)帕胺均標(biāo)注磺胺類(lèi)過(guò)敏禁用，標(biāo)注情況一致；15份抗痛風(fēng)藥物丙磺舒的標(biāo)注情況存在較大差異，2份說(shuō)明書(shū)標(biāo)注磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏慎用，3份說(shuō)明書(shū)標(biāo)注禁用，10份說(shuō)明書(shū)未提及，表明丙磺舒說(shuō)明書(shū)中對(duì)于磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏的現(xiàn)象存在爭(zhēng)議；碳酸酐酶抑制劑布林佐胺、乙酰唑胺、醋甲唑胺，對(duì)于磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏均有標(biāo)注，除乙酰唑胺說(shuō)明書(shū)均標(biāo)注為禁用外，其余均標(biāo)注為慎用；降血脂藥物瑞舒伐他、抗心律失常藥說(shuō)明書(shū)伊布利特、索他洛爾說(shuō)明書(shū)中均未提及磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏。

3 討論

3.1 磺胺類(lèi)藥物的藥品說(shuō)明書(shū)中過(guò)敏事項(xiàng)標(biāo)注混亂

藥品說(shuō)明書(shū)是載明藥品的重要信息的法定文件，是選用藥品的法定指南，是醫(yī)師、藥師、護(hù)師和病人治療用藥時(shí)的科學(xué)依據(jù)，也是合理用藥的基本保障，其準(zhǔn)確性和一致性直接關(guān)系到用藥安全。本研究共收集了758份國(guó)內(nèi)常用磺胺類(lèi)藥品說(shuō)明書(shū)，除磺酰脲類(lèi)藥品說(shuō)明書(shū)外，其他磺胺類(lèi)藥品中46.85%標(biāo)注磺胺類(lèi)藥品過(guò)敏者禁用，26.57%標(biāo)注磺胺類(lèi)藥品過(guò)敏者慎用，26.57%未標(biāo)注。而磺酰脲類(lèi)藥品說(shuō)明書(shū)中，約48.2%的說(shuō)明書(shū)中標(biāo)記磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏禁用，16.5%的說(shuō)明書(shū)中標(biāo)記磺酰脲類(lèi)藥物過(guò)敏禁用，33.5%的說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注對(duì)本品過(guò)敏者禁用，6份說(shuō)明書(shū)中未標(biāo)注。由此可見(jiàn)磺胺類(lèi)藥物說(shuō)明書(shū)中關(guān)于磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏事項(xiàng)標(biāo)注混亂：對(duì)于藥理作用相近的藥物，磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏的禁忌標(biāo)注明顯不同；同一種藥物的不同說(shuō)明書(shū)中關(guān)于磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏的禁忌標(biāo)注也明顯不一致，對(duì)于禁忌的描述也存在差異。但是就單個(gè)藥品來(lái)看，甲苯磺丁脲、格列喹酮、托拉塞米、塞來(lái)昔布、帕瑞昔布、吲達(dá)帕胺、丙磺舒、乙酰唑胺藥品說(shuō)明書(shū)中均全部標(biāo)注了磺胺類(lèi)藥品過(guò)敏禁用，氯噻酮、達(dá)蘆那韋、布林佐胺、醋甲唑胺藥品說(shuō)明書(shū)中均標(biāo)注了磺胺類(lèi)藥品過(guò)敏慎用，表明不同的生產(chǎn)廠家對(duì)于這些藥物關(guān)于磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏標(biāo)注的認(rèn)識(shí)較為一致，而尼美舒利、瑞舒伐他汀、伊布利特、索他洛爾藥品說(shuō)明書(shū)中均未標(biāo)注，表明不同的生產(chǎn)廠家對(duì)于這些藥物磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏的標(biāo)注認(rèn)識(shí)不足，或者還需要更多的研究來(lái)證實(shí)。

表5 其他藥物說(shuō)明書(shū)中磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏標(biāo)注情況(n,%)

3.2 磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏存在廣泛爭(zhēng)議

磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏是指由于所有磺胺類(lèi)藥物均含有磺酰胺基，因此對(duì)磺胺類(lèi)過(guò)敏的患者在使用其他磺胺類(lèi)藥物時(shí)發(fā)生過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)增加[7]?；前奉?lèi)抗菌藥引起的超敏反應(yīng)主要與其N(xiāo)1位雜環(huán)取代基和N4位芳香胺取代基有關(guān)，而其他磺胺類(lèi)非抗菌藥物幾乎都不含類(lèi)似取代基。由于化學(xué)結(jié)構(gòu)上有著較大差異，發(fā)生交叉過(guò)敏反應(yīng)的理論可能性較低，但循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)亦尚不充分。同時(shí)大量的個(gè)例[3,4,8-10]和研究顯示[11-12]，磺胺類(lèi)藥物的交叉過(guò)敏現(xiàn)象的確存在。但同樣也有研究顯示磺胺類(lèi)抗菌藥過(guò)敏史的患者使用其他磺胺類(lèi)藥物后，過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[13]。更有研究表明由于患者本身對(duì)過(guò)敏反應(yīng)易感性高，導(dǎo)致磺胺類(lèi)抗菌藥過(guò)敏患者使用磺胺類(lèi)非抗菌藥過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率較高[14,15]。同樣值得關(guān)注的是，有其他抗菌藥物過(guò)敏史的患者，對(duì)磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏的易感性也會(huì)更高[16]。由于磺胺類(lèi)抗菌藥和非抗菌藥之間交叉過(guò)敏的理論和循證依據(jù)尚不充分，導(dǎo)致對(duì)于磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏存在廣泛的爭(zhēng)議。

而本研究中磺胺類(lèi)藥物藥品說(shuō)明書(shū)中關(guān)于交叉過(guò)敏的標(biāo)注混亂，也反應(yīng)出各個(gè)藥品生產(chǎn)廠家對(duì)于磺胺類(lèi)過(guò)敏患者使用其他磺胺類(lèi)藥物時(shí)交叉過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在不同看法，這也是導(dǎo)致磺胺類(lèi)藥物說(shuō)明書(shū)對(duì)于交叉過(guò)敏現(xiàn)象標(biāo)注情況不一致的直接原因。這也會(huì)直接導(dǎo)致臨床在指導(dǎo)磺胺類(lèi)藥物使用時(shí)存在用藥安全隱患。

3.3 磺胺類(lèi)藥物的合理應(yīng)用

對(duì)于磺胺類(lèi)藥物的合理應(yīng)用，希望可以從“患者-醫(yī)生-藥師-護(hù)士-患者”四維一體建立一個(gè)完整的SOP，以此來(lái)指導(dǎo)在臨床的合理用藥。（1）在醫(yī)生端可以同信息系統(tǒng)相結(jié)合，從患者入院的第一步開(kāi)始詢問(wèn)并錄入信息系統(tǒng)，根據(jù)圖2a所示的流程，讓磺胺類(lèi)藥物的合理應(yīng)用在第一步就被牢牢把控；（2）在護(hù)士端為病區(qū)提供所有磺胺類(lèi)藥品的目錄，標(biāo)明具體的不良事件癥狀及對(duì)應(yīng)的處理措施，增強(qiáng)護(hù)理人員的培訓(xùn)，護(hù)理人員在用藥前應(yīng)詢問(wèn)患者有無(wú)磺胺藥過(guò)敏史，避免使用致敏藥物及結(jié)構(gòu)類(lèi)似的藥物；（3）在藥師端同樣可以和信息系統(tǒng)相結(jié)合（圖2b），在患者有磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏的條件下提示磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏的可能，告知主管醫(yī)生，在確認(rèn)取藥后對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)的用藥交代，同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行信息跟蹤及可能的不良反應(yīng)收集工作；（4）通過(guò)用藥科普及用藥培訓(xùn)，增加患者對(duì)磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏反應(yīng)的意識(shí)。

圖2 磺胺類(lèi)藥物合理應(yīng)用信息化流程圖（a：醫(yī)生端；b：藥師端）

4 結(jié)語(yǔ)

由于對(duì)磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏存在爭(zhēng)議，磺胺類(lèi)藥物的藥品說(shuō)明書(shū)中磺胺類(lèi)過(guò)敏事項(xiàng)標(biāo)注情況混亂，導(dǎo)致臨床對(duì)于磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏認(rèn)識(shí)不足，影響臨床用藥安全。而對(duì)于磺胺類(lèi)藥物說(shuō)明書(shū)中交叉過(guò)敏現(xiàn)象的統(tǒng)一化標(biāo)注也迫在眉睫，科研工作者、藥品生產(chǎn)企業(yè)加強(qiáng)磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏的研究，明確其機(jī)制和臨床意義，制定相應(yīng)的準(zhǔn)則，醫(yī)務(wù)人員和患者需要提高磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏的意識(shí)，為磺胺類(lèi)藥物臨床合理用藥奠定基礎(chǔ)。