魏紫薇，王瀟逸，李 珊，覃仕揚(yáng)，辛國斌，王元鳳,

(1.中國政法大學(xué)證據(jù)科學(xué)研究院，北京 100088；2.法庭毒物學(xué)公安部重點(diǎn)實驗室，北京 100192)

新精神活性物質(zhì)的濫用已席卷全球[1-3]。合成大麻素類物質(zhì)又被稱為合成大麻素受體激動劑(SCRAs)，同大麻的主要活性物質(zhì)Δ9-四氫大麻素(THC)一樣，能夠作用于人體內(nèi)的I型大麻素受體(CB1)和Ⅱ型大麻素受體(CB2)，是一類重要的人工合成的精神活性物質(zhì)[4-5]。自2008年歐洲毒品和毒癮監(jiān)測中心(EMCDDA)首次發(fā)現(xiàn)摻雜在Spice煙草產(chǎn)品中的JWH-018以來，合成大麻素類物質(zhì)的種類迅速繁衍，已成為世界范圍內(nèi)禁毒工作的重點(diǎn)[6-8]。

我國國家毒品實驗室的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，在2017～2019年繳獲的疑似毒品樣品中，合成大麻素類物質(zhì)的占比從19%攀升至72%[9]。對此，我國禁毒管理部門做出積極回應(yīng)。前期通過《關(guān)于公布麻醉藥品和精神藥品品種目錄的通知》(2013年，以下簡稱《精麻藥品目錄》)、《非藥用類麻醉藥品和精神藥品列管辦法》(2015年，以下簡稱《非藥用精麻藥品目錄》)及相關(guān)增補(bǔ)目錄，對JWH-018等53種合成大麻素類物質(zhì)進(jìn)行有效列管。自2021年7月1日起，我國對合成大麻素類物質(zhì)進(jìn)行整類列管，這對合成大麻素類毒品的變異和濫用形成了有效的制約。

雖然國內(nèi)外學(xué)者已針對個別合成大麻素類毒品的精神活性原理[10-12]，系統(tǒng)檢驗方法[13-15]，以及體內(nèi)代謝情況等開展了深入研究[16-18]。但是，前述禁毒政策的變革仍然亟需毒品檢測技術(shù)的支持：一方面，應(yīng)抓住骨架列管范圍內(nèi)的重點(diǎn)，對現(xiàn)階段濫用度高的重點(diǎn)毒品實現(xiàn)有效檢測，呼應(yīng)禁毒法律的改革，對新型毒品犯罪現(xiàn)象實現(xiàn)震懾[19]；另一方面，應(yīng)了解合成大麻素類毒品種類的衍變規(guī)律，掌握該類毒品的共性特征，對潛在的新型毒品變化趨勢實現(xiàn)預(yù)防[20-21]。

本文將選取27種合成大麻素，其中既包括近年來流行度較高的新型合成大麻素[22-23]，如3，3-二甲基-2-[1-(5-氟戊基)吲哚-3-甲酰胺基]丁酸甲酯(5F-MDMB-PICA)，也包括尚未見報道但是基于合成大麻素的結(jié)構(gòu)衍變趨勢推斷的潛在毒品，如3,3-二甲基-2-[1-(5-氯戊基)吲唑-3-甲酰氨基]丁酸甲酯進(jìn)行系統(tǒng)研究，希望為基于質(zhì)譜解析路徑的新型合成大麻素類物質(zhì)的種類識別以及毒品變異的防范提供技術(shù)支持。

1 實驗部分

1.1 儀器及試劑

GCMS-QP2020氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀：日本島津公司產(chǎn)品。

實驗使用的27種合成大麻素標(biāo)準(zhǔn)品信息列于表1。其中，1～7號合成大麻素標(biāo)準(zhǔn)品：英國LGC公司產(chǎn)品；8～27號合成大麻素標(biāo)準(zhǔn)品：上海原思標(biāo)物科技有限公司產(chǎn)品；甲醇(色譜純)：美國 Fisher公司產(chǎn)品。

表1 27種合成大麻素的基本信息Table 1 General information of 27 synthetic cannabinoids

1.2 實驗樣品

疑似合成大麻素類毒品，外形呈電子煙狀，內(nèi)壁上殘留有少量油狀物，共計10支，示于圖1。使用潔凈的注射器吸取少量的甲醇液體，注射至煙彈內(nèi)的注液腔中，振蕩提取后供GC-MS分析。

圖1 疑似合成大麻素類毒品的外觀Fig.1 Package of the seized synthetic cannabinoids

1.3 實驗條件

1.3.1色譜條件 色譜柱：J&W DB-5 石英毛細(xì)管柱(30 m×0.25 mm×0.25 μm)；升溫程序：140 ℃保持3 min，以20 ℃/min升至280 ℃，保持15 min；載氣(He)流速1.0 mL/min，壓力88.5 kPa，進(jìn)樣量1.0 μL；分流比50∶1。

1.3.2質(zhì)譜條件 電子轟擊電離(EI)；電子能量70 eV；傳輸線溫度250 ℃；離子源溫度200 ℃；質(zhì)量掃描范圍m/z35～500。

2 結(jié)果與討論

2.1 新型合成大麻素類毒品的概況

注：X代表N或CH；Y代表NH或無任何原子圖2 常見的合成大麻素類毒品結(jié)構(gòu)示意圖Fig.2 Skeleton structure of common synthetic cannabinoids

不法分子通過簡易調(diào)整合成路徑的方式便可以生產(chǎn)出游離于法律管控之外的“合法毒品”。為此，Kikura-Hanajiri等[24]提出了由母核(core)、鏈接(linker)、取代基(linked group)和側(cè)鏈(sidechain)4部分組成的合成大麻素結(jié)構(gòu)體系，對該類毒品的結(jié)構(gòu)變異進(jìn)行了較好的概括，并得到了德國《新精神活性物質(zhì)法案》(Neue psychoaktive Stoffe Gesetz, NpSG)等禁毒法律的引用。在合成大麻素類物質(zhì)十余年的泛濫過程中，其結(jié)構(gòu)衍變主要呈現(xiàn)以吲哚或吲唑為母核，以甲?；蛘呒柞０窞殒溄?，側(cè)鏈和取代基的多元化變異趨勢。

本文遴選早期合成大麻素、近期流行合成大麻素以及推測的潛在合成大麻素，共計27種。依據(jù)經(jīng)典合成大麻素類物質(zhì)的結(jié)構(gòu)體系，基于母核與鏈接部分的結(jié)構(gòu)特征將其分為甲?；胚犷?Ⅰ類)、甲酰胺基吲哚類(Ⅱ類)和甲酰胺基吲唑類(Ⅲ類)三大類，其結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)特征列于表2。雖然潛在的合成大麻素結(jié)構(gòu)逾千種，但是受違法成本和新型禁毒法律的限制，近年來部分合成大麻素類毒品已消失，新發(fā)現(xiàn)的合成大麻素數(shù)量逐年下降，合成大麻素種類趨于穩(wěn)定。這主要表現(xiàn)在以下幾方面：第一，母核以吲哚或吲唑雜環(huán)為主，并逐漸呈現(xiàn)由吲哚環(huán)向吲唑環(huán)過渡的趨勢。由于向雜環(huán)上引入取代基的合成成本過高，所以新型合成大麻素類物質(zhì)的母核并不會發(fā)生太大變化。第二，鏈接以?；蝓０窞橹?，并逐漸穩(wěn)定于甲酰胺。由于?；蝓０返幕钚赃m中且反應(yīng)路徑成熟，從萘甲?；胚犷惖谝淮铣纱舐樗氐竭胚蝓０奉惖诎舜铣纱舐樗鼐怎；蝓０窞殒溄?。第三，取代基的靈活度較高，早期以萘環(huán)為主(如JWH-018和JWH-073)；后期萘環(huán)對位出現(xiàn)甲基、乙基或甲氧基取代(如JWH-210和JWH-081)；環(huán)丙烷、金剛烷基等非常規(guī)取代基曾經(jīng)閃現(xiàn)于合成大麻素類物質(zhì)，但又迅速淡出(如RR-144和FUB-APINACA)；近期，丁酰胺、丁酸甲酯等非環(huán)狀基團(tuán)占據(jù)主流(如MDMB-4en-PINACA和ADB-BUTINACA)。第四，側(cè)鏈以4/5個碳的烷烴為主，碳鏈末端的鹵素取代和雙鍵引入也較為頻繁，取代芐基出現(xiàn)在少量合成大麻素的側(cè)鏈部分(如ADB-FUBINACA和AMB-FUBINACA)。

表2 27種合成大麻素的結(jié)構(gòu)信息Table 2 Structural information of 27 synthetic cannabinoids

2.2 三類合成大麻素的碎裂規(guī)律推測

上述27種吲哚/吲唑甲酰胺類物質(zhì)共同的骨架和相似的分子結(jié)構(gòu)展現(xiàn)了新型合成大麻素的發(fā)展趨勢，總結(jié)EI碎裂規(guī)律有助于司法實踐領(lǐng)域?qū)π滦投酒返淖R別。

總體而言，Ⅰ類合成大麻素易形成穩(wěn)定的共軛結(jié)構(gòu)，分子離子峰豐度相對較高；Ⅱ類和Ⅲ類合成大麻素則因酰胺取代基雜原子數(shù)量較多未形成穩(wěn)定的共軛體，結(jié)構(gòu)容易碎裂，準(zhǔn)分子離子峰豐度相對較低。從構(gòu)成合成大麻素類物質(zhì)的4部分結(jié)構(gòu)出發(fā)，其總體裂解特征如下：1) 母核部分穩(wěn)定性較好，不易發(fā)生內(nèi)部斷裂；2) 鏈接部分的羰基容易在正電荷的誘導(dǎo)下發(fā)生兩端斷裂；3) 側(cè)鏈R1部分因吲哚/吲唑N原子發(fā)生α斷裂而出現(xiàn)中性丟失；4) 取代基R2的斷裂情況較復(fù)雜，除取代及未取代的苯基、萘基外，其他類型的取代基R2內(nèi)部結(jié)構(gòu)多元化，常含有叔丁基、酯基、酰胺等部分，易發(fā)生一系列的內(nèi)部斷裂。對于吲哚/吲唑甲酰胺類物質(zhì)，由于N原子有較強(qiáng)的給電子能力，其產(chǎn)生的巨大驅(qū)動力使α斷裂反應(yīng)占主導(dǎo)地位。

2.2.1甲?；胚犷?Ⅰ類) 甲?；胚犷愂鞘着霈F(xiàn)的合成大麻素類物質(zhì)，也是我國早期《藥用精麻藥品目錄》和《非藥用精麻藥品目錄》重點(diǎn)管控的物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)規(guī)律性較強(qiáng)。該類合成大麻素的側(cè)鏈R1部分多為戊基(如JWH-250)，偶爾也出現(xiàn)丁基或5-氟戊基(如AM-2210)；其取代基R2部分多為萘基，有時也存在4位取代萘基(如JWH-210)?？傮w而言，當(dāng)R2部分取代基為苯環(huán)或萘環(huán)可與甲酰基吲哚形成較高程度的共軛結(jié)構(gòu)時，其分子離子豐度往往最高，而且碎片離子較豐富。

該類物質(zhì)的質(zhì)譜斷裂容易發(fā)生在鏈接部分的羰基兩端以及吲哚環(huán)上N原子處，其基本碎裂路徑如下：1) 吲哚N原子端上取代基發(fā)生部分中性丟失或完全丟失；2) 萘環(huán)與吲哚環(huán)之間通過鏈接部分成環(huán)后形成穩(wěn)定的共軛體；3) 羰基與取代或未取代的苯環(huán)/萘環(huán)之間的化學(xué)鍵斷裂。本文所研究的7種Ⅰ類合成大麻素的主要特征碎片列于表3。

表3 7種甲?；胚犷?Ⅰ類)合成大麻素的主要特征碎片信息Table 3 Main fragment ions information for 7 synthetic cannabinoids (type Ⅰ) with formyl indole

以JWH-018為例，其可能的碎裂途徑示于圖3，由于萘甲?；胚峤Y(jié)構(gòu)的共軛程度較高，且萘環(huán)上沒有取代基，所以其分子離子峰m/z341具有較高的豐度。一方面，分子離子因羰基脫氧形成m/z324，隨后吲哚N原子端側(cè)鏈發(fā)生中性丟失形成m/z254；另一方面，由于N原子較強(qiáng)的給電子能力，與其直接相連的C原子易發(fā)生α斷裂得到m/z284，進(jìn)一步發(fā)生消除并γ氫重排可得到m/z270。此外，分子離子在羰基誘導(dǎo)下于鏈接部分發(fā)生α斷裂得到m/z186、155，羰基不飽和雜原子引發(fā)的另一種α斷裂則導(dǎo)致產(chǎn)生酰鎓離子m/z214 和萘環(huán)游離基碎片m/z127，其中m/z214發(fā)生側(cè)鏈中性丟失并γ氫重排得到吲哚酰鎓離子m/z144。在7種甲?；胚犷愇镔|(zhì)中，JWH-250的碎裂模式呈現(xiàn)顯著差異，這主要是由于取代基R2由鄰甲氧基芐基構(gòu)成，母核、鏈接與取代基之間未能形成穩(wěn)定的共軛結(jié)構(gòu)。

圖3 EI-MS中，JWH-018可能的碎裂途徑Fig.3 Proposed fragmentation pathways of JWH-018 in EI-MS mode

2.2.2甲酰胺基吲哚類(Ⅱ類) 甲?；胚犷愇镔|(zhì)是近年來流行度較高的合成大麻素，如5F-EMB-PICA、4F-MDMB-BUTICA、5F-MDMB-PICA。該類物質(zhì)除具有共同的吲哚母核以及甲酰胺鏈接外，其常見的側(cè)鏈R1為4-氟丁基、4-戊烯基和5-氟戊基，R2部分為含有取代基的丁酸甲(乙)酯。此外，實驗室根據(jù)合成大麻素類物質(zhì)的結(jié)構(gòu)衍變趨勢，擬合了N-(1-氨甲?；?2-甲基丙基)-1-(4-戊烯基)吲哚-3-甲酰胺(HCDM002)、N-(1-金剛烷基)-1-(4-戊烯基)吲哚-3-甲酰胺(HCDM003)、N-(1-甲基-1-苯基乙基)-1-(4-戊烯基)吲哚-3-甲酰胺(HCDM005)3種甲酰基吲哚類合成大麻素。

由8種甲?；胚犷愇镔|(zhì)的質(zhì)譜檢測結(jié)果可知，其重要的碎片質(zhì)荷比均為偶數(shù)，符合吲哚甲酰胺類物質(zhì)偶數(shù)氮的情形，列于表4。此外，由于該類物質(zhì)取代基R2部分的活性比側(cè)鏈R1部分的高，所以質(zhì)譜圖中主質(zhì)荷比結(jié)構(gòu)均由R2部分碎裂產(chǎn)生，包括帶有側(cè)鏈R1的吲唑甲酰胺離子(圖4a)、帶有側(cè)鏈R1的吲唑酰鎓離子、丟失側(cè)鏈的吲唑酰鎓離子以及吲哚環(huán)離子，示于圖4。由于該類合成大麻素取代基部分雜原子數(shù)量較多、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性差，所以分子離子峰豐度相對較低。

注：a.帶有側(cè)鏈R1的吲唑甲酰胺離子；b.帶有側(cè)鏈R1的吲唑酰鎓離子；c.丟失側(cè)鏈的吲唑酰鎓離子；d.吲哚環(huán)離子圖4 EI-MS中，甲?；胚犷惡铣纱舐樗氐?種主要特征碎片F(xiàn)ig.4 Main fragment ions for synthetic cannabinoids with indole carboxamide in EI-MS mode

表4 8種甲酰胺基吲哚類(Ⅱ類)合成大麻素的主要特征碎片信息Table 4 Main fragment ions information for 8 synthetic cannabinoids (type Ⅱ) with indole carboxamide

以5F-MDMB-PICA為例(圖5)，m/z376分子離子峰具有一定的豐度，m/z144吲哚酰鎓離子也較明顯。質(zhì)譜圖中主質(zhì)荷比結(jié)構(gòu)由鏈接部位C—N鍵的α斷裂產(chǎn)生，產(chǎn)物為N-氟戊基-吲唑酰鎓離子m/z232，m/z232會因進(jìn)一步丟失側(cè)鏈氟戊基而產(chǎn)生m/z144。此外，在取代基R2內(nèi)部裂解過程中，[M+·]因叔丁基的中性丟失而產(chǎn)生m/z320，該碎片因酯基電荷中心引發(fā)誘導(dǎo)斷裂i而產(chǎn)生m/z260碎片，m/z320碎片會因羰基α斷裂丟失甲氧基而產(chǎn)生[M-terbutyl-OCH3]碎片m/z288；[M+·]會因吲哚側(cè)鏈斷裂丟失C5H9F而產(chǎn)生m/z288，m/z116碎片疑似為吲哚環(huán)產(chǎn)生。

圖5 EI-MS中，5F-MDMB-PICA可能的碎裂途徑Fig.5 Proposed fragmentation pathways of product ions for 5F-MDMB-PICA in EI-MS mode

2.2.3甲酰胺基吲唑類(Ⅲ類) 在合成大麻素類物質(zhì)列管范圍逐漸擴(kuò)大的背景下，不法分子嘗試使用吲唑母核替代吲哚母核，并延續(xù)相似的合成路徑制造新型毒品。本文遴選12種吲唑甲酰胺類合成大麻素，包括8種國內(nèi)外濫用度較高的毒品以及4種實驗室擬合的潛在毒品，其常見的側(cè)鏈R1為4-氟丁基、4-戊烯基和5-氟戊基，R2部分則包括含有取代基的丁酰胺和丁酸甲(乙)酯兩大類。總體而言，甲酰胺基吲唑類合成大麻素的碎裂路徑與甲酰胺基吲哚類的相似度較高，但是前者的分子結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性較差，EI-MS中分子離子峰的相對強(qiáng)度更低。本文所研究的12種Ⅲ類合成大麻素的主要特征碎片列于表5。

表5 12種甲酰胺基吲唑類(Ⅲ類)合成大麻素的主要特征碎片信息Table 5 Main fragment ions information for 12 synthetic cannabinoids (type Ⅲ) with indazole carboxamide

續(xù)表5

當(dāng)R2為丁酸甲酯(如MDMB-4en-PINACA)時，取代基上β位C和γ位C之間的斷裂優(yōu)先，準(zhǔn)分子離子失去叔丁基；隨后，鏈接部分甲酰胺的α位C—N在游離中心的作用下引發(fā)裂解，氫重排到N原子上并伴隨鄰鍵斷裂，形成較為穩(wěn)定的偶電子離子；最后，吲哚/吲唑環(huán)失去π電子形成游離基中心，誘導(dǎo)吲哚/吲唑環(huán)與側(cè)鏈R1間化學(xué)鍵發(fā)生α斷裂形成吲唑酰鎓離子，示于圖6。

圖6 EI-MS中，吲唑甲酰胺類合成大麻素的裂解途徑Fig.6 Proposed fragmentation pathways of product ions for synthetic cannabinoids with indazole carboxamide in EI-MS mode

當(dāng)R2為丁酰胺(如ADB-BUTINACA)時，其裂解途徑大體相同，但是，取代基R2內(nèi)部系列裂解順序略有差異。由于酰胺的羰基與氨基之間的C—N鍵穩(wěn)定性較低，所以易首先發(fā)生源內(nèi)裂解丟失氨基；隨后，酰胺α位C和β位C之間斷裂后丟失羧基；最后，發(fā)生叔丁基的中性丟失。上述裂解途徑促使共同特征碎片峰[C8H5N2O]+(m/z145)的產(chǎn)生，其EI譜圖中最強(qiáng)離子峰會因側(cè)鏈R1的不同而存在差異。

取代基R2部位因叔丁基或異丙基取代而產(chǎn)生的碎片特征信息較豐富，可用于區(qū)分吲唑甲酰胺、吲哚甲酰胺類目標(biāo)物。例如，HCDM007與4F-MDMB-BUTINACA的結(jié)構(gòu)相似，且均會因丟失取代基R2部分而得到帶有側(cè)鏈氟丁基的吲唑酰鎓離子m/z219。在此過程中，HCDM007丟失的取代基碎片為m/z130，4F-MDMB-BUTINACA丟失的取代基碎片為m/z144，二者的差異因取代基中叔丁基與異丙基而產(chǎn)生。

此外，當(dāng)吲唑N原子端側(cè)鏈R1為氟芐基時，容易發(fā)生中性丟失形成氟代卓鎓離子[C7H6F]+，并導(dǎo)致m/z109碎片成為主質(zhì)荷比結(jié)構(gòu)。在前述裂解過程中，由于多種碎片離子中存在π共軛體系，所以正電荷離域于整個共軛體系中，N原子取代基易發(fā)生γ-H重排。

2.3 實際樣品檢測

2021年8月，北京市某區(qū)公安局查獲部分疑似合成大麻素類毒品殘余物。經(jīng)GC-MS分析可知，其中主要含有ADB-BUTINACA成分，并摻雜有少量的MDMB-4en-PINACA，這與2021年以來北京地區(qū)查獲的多數(shù)合成大麻素類毒品的有效成分基本相似。除電子煙外，以煙葉、煙油、糖果、巧克力等形式出現(xiàn)的合成大麻素類毒品也較為普遍，消費(fèi)者需要對非正規(guī)渠道獲得的食品保持警惕。

3 結(jié)論

本文基于GC-MS法分析了27種合成大麻素，并梳理了該類毒品由甲酰基吲哚類結(jié)構(gòu)逐漸衍變?yōu)檫胚?吲唑甲酰胺類結(jié)構(gòu)的變化趨勢。由于合成大麻素類物質(zhì)具有相似的分子結(jié)構(gòu)，即母核、鏈接、取代基和側(cè)鏈四部分，所以其EI裂解途徑規(guī)律包括：1) 依據(jù)最大烷基丟失規(guī)則，吲哚/吲唑母核N原子端側(cè)鏈易發(fā)生中性丟失；2) 鏈接部位的羰基兩側(cè)易發(fā)生α斷裂；3) 吲哚/吲唑甲酰胺類合成大麻素易產(chǎn)生吲哚/吲唑酰鎓離子，可以通過m/z144或m/z145的存在予以判斷；4) 當(dāng)主質(zhì)荷比碎片離子大于m/z144(或m/z145)時，可以通過二者之間的質(zhì)量差推測側(cè)鏈R1的類型；5)隨著取代基R2結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度的提升，支化度較高的叔丁基、含有負(fù)電中心的氧烷基都可以形成穩(wěn)定的中性產(chǎn)物。依據(jù)推測結(jié)構(gòu)制備的7種合成大麻素與22種國內(nèi)外濫用合成大麻素的碎裂規(guī)律相似。整類列管規(guī)定出臺后，基于7種列管骨架的合成大麻素類物質(zhì)的結(jié)構(gòu)變異逐漸遞減，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性日趨增強(qiáng)。本文總結(jié)的合成大麻素類毒品結(jié)構(gòu)衍變規(guī)律與質(zhì)譜解析信息，將為整類列管的合成大麻素類毒品的定性分析和快檢方法的研究提供依據(jù)。