王愷晨，柳正植，彭 煜，云雪林*

(1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽 550002；2.長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 長春 130000)

流行病學(xué)調(diào)查顯示，非小細(xì)胞肺癌患病率約占肺癌總?cè)藬?shù)的75.0%～80.0%，其中70.0%以上的患者確診時已處于無法進(jìn)行手術(shù)的晚期狀態(tài)[1-2]，以鉑類為基礎(chǔ)的化療是目前臨床首選方案，能有效遏制腫瘤細(xì)胞增殖[3-4]，但部分患者整體療效不理想，易產(chǎn)生骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險。近年來，中醫(yī)在整體觀念指導(dǎo)下對晚期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行辨證施治，具有多靶點、多層次的特點，認(rèn)為本病屬于“肺積”“息賁”范疇，為本虛標(biāo)實、虛實夾雜證，正氣不足、血瘀痰聚是其主要病機(jī)，治療宜固護(hù)正氣，調(diào)節(jié)陰陽，化瘀祛毒[5-6]。

參赭鎮(zhèn)氣湯出自《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》，主治陰陽兩虛、喘逆迫促，可起到氣血雙補(bǔ)的作用[7]，但在晚期非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用鮮有報道。前期報道，胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7(IGFBP-7)、Lemur酪氨酸激酶3(LMTK-3)與非小細(xì)胞肺癌患者化療療效密切相關(guān)[8]，但上述因子在判斷參赭鎮(zhèn)氣湯的療效尚不明確。因此，本研究探討參赭鎮(zhèn)氣湯聯(lián)合順鉑和培美曲塞對晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年2月至2019年5月收治于長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院的86例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組43例，2組一般資料見表1，可知差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 2組一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between the two groups

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合《2015歐洲專家組建議：非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的診斷程序》[9]中非小細(xì)胞肺癌相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實為非小細(xì)胞肺癌；(2)臨床分期ⅢB期～Ⅳ期；(3)預(yù)計生存期≥6個月；(4)化療前具有影像學(xué)可測量實體病灶，患者無法或不愿意接受手術(shù)治療；(5)患者了解本研究，簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)既往有順鉑、培美曲塞等藥物過敏史；(2)Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評分[10]<70分；(3)合并嚴(yán)重凝血機(jī)制紊亂、活動性出血或血液系統(tǒng)疾??；(4)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(5)合并肝腎等重要臟器器質(zhì)性病變；(6)合并嚴(yán)重慢性感染、肺感染、肺水腫；(7)存在化療禁忌證；(8)處于妊娠期、產(chǎn)褥期或哺乳期等特殊時期；(9)合并精神行為異常。

1.4 治療手段 2組均于用藥前7 d開始每天口服葉酸片(江西制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H36020872，0.4 mg)400 μg，直至治療結(jié)束，并肌肉注射維生素B12(黑龍江省格潤藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H23022198，1 mL/0.1 mg)1 mg，同時用藥前1 d、當(dāng)天及第2天口服地塞米松片(廣西兩面針億康藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H45020401，0.75 mg)4.5 mg，每天2次。

1.4.1 對照組 采用順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021358，10 mg)+培美曲塞[海南錦瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143014，0.5 g(以培美曲塞計)]，第1天開始靜脈滴注培美曲塞500 mg/m2，持續(xù)10 min，同時靜脈滴注順鉑70 mg/m2，以21 d為1個周期。連續(xù)治療4個周期。

1.4.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上采用參赭鎮(zhèn)氣湯，組方藥材黨參12 g、生赭石18 g(先下)，芡實15 g、山藥15 g、山萸肉18 g、生龍骨18 g(先下)、生牡蠣18 g(先下)、白芍12 g、紫蘇子9 g，水煎取汁200 mL，每天1劑，分早晚2次溫水服用，以21 d為1個周期。連續(xù)治療4個周期。

1.5 指標(biāo)檢測 (1)血清腫瘤標(biāo)志物，包括癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段(CYFRA21-1)、鱗狀細(xì)癌抗原(SCC-Ag)，取患者空腹肘靜脈血9 mL，1 000×g離心15 min(離心半徑6 cm)，分離取血清，在-20 ℃下保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，操作嚴(yán)格按照相關(guān)試劑盒說明書(北京健平九星生物醫(yī)藥科技有限公司)進(jìn)行；(2)細(xì)胞免疫功能指標(biāo)，包括CD3+、CD4+、CD4+/CD8+，采用流式細(xì)胞儀檢測，操作嚴(yán)格按照相關(guān)試劑盒說明書(常州必達(dá)科生物科技有限公司)進(jìn)行；(3)IGFBP-7、LMTK-3水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，操作嚴(yán)格按照相關(guān)試劑盒說明書(北京健平九星生物醫(yī)藥科技有限公司)進(jìn)行；(4)KPS評分、歐洲癌癥研究治療組織研發(fā)癌癥患者生存質(zhì)量評定量表(EORTC QLQ-C30)[11]，前者包括體力狀況、功能狀況，總分0～100分，得分與生存質(zhì)量呈正相關(guān)，而后者包括整體生存質(zhì)量量表、功能量表、癥狀量表、單項測試項目，整體生存質(zhì)量量表、功能量表評分越高，質(zhì)量或功能越佳，癥狀量表、單項測試項目評分越高，對應(yīng)癥狀越嚴(yán)重；(5)不良反應(yīng)發(fā)生率，包括骨髓抑制[血紅蛋白95～109 g/L，白細(xì)胞(3.0～3.9)×109/L，粒細(xì)胞(1.5～1.9)×109/L，血小板(75～99)×109/L，伴有瘀點為I級；血紅蛋白80～94 g/L，白細(xì)胞(2.0～2.9)×109/L，粒細(xì)胞(1.0～1.4)×109/L，血小板(50～74)×109/L，輕度失血為Ⅱ級；血紅蛋白65～79 g/L，白細(xì)胞(1.0～1.9)×109/L，粒細(xì)胞(0.5～0.9)×109/L，血小板(25～49)×109/L，明顯失血為Ⅲ級]、胃腸道反應(yīng)[惡心、短暫腹瀉(<2 d)為I級；暫時性嘔吐，腹瀉能忍受(>2 d)為Ⅱ級；嘔吐需治療，腹瀉不能忍受為Ⅲ級]、肝功能損傷[膽紅素(1.26～2.5)×N，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(1.26～2.5)×N為I級；膽紅素(2.6～5)×N，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(2.6～5)×N為Ⅱ級；膽紅素(5.1～10)×N，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(5.1～10)×N為Ⅲ級]。

1.6 療效評價 采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[12]，(1)完全緩解，腫瘤完全消失，至少維持4周；(2)部分緩解，腫瘤最大直徑與其最大垂直徑的乘積減少50%以上，至少維持4周；(3)穩(wěn)定，介于部分緩解與進(jìn)展之間；(4)進(jìn)展，腫瘤最大直徑與其最大垂直徑的乘積增加25%以上，或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率=完全緩解率+部分緩解率，疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+穩(wěn)定率。

2 結(jié)果

2.1 客觀緩解率、疾病控制率 2組客觀緩解率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組疾病控制率高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組客觀緩解率、疾病控制率比較[例(%)，n=43]Tab.2 Comparison of objective response rates and disease control rates between the two groups[case(%),n=43]

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物 治療后，2組CEA、CYFRA21-1、SCC-Ag水平降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表3。

表3 2組血清腫瘤標(biāo)志物比較Tab.3 Comparison of serum tumor markers between the two

2.3 細(xì)胞免疫功能指標(biāo) 治療后，對照組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+降低(P<0.05)，而觀察組無明顯變化(P>0.05)；觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 2組細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of cellular immune function indices between the two

2.4 IGFBP-7、LMTK-3水平 治療后，2組IGFBP-7水平升高(P<0.05)，LMTK-3水平降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表5。

表5 2組IGFBP-7、LMTK-3水平比較Tab.5 Comparison of IGFBP-7 and LMTK-3 levels between the two

2.5 KPS評分、EORTC QLQ-C30評分 治療后，2組KPS評分降低(P<0.05)，而觀察組高于對照組(P<0.05)；2組整體生存質(zhì)量量表、功能量表評分降低(P<0.05)，癥狀量表、單項測試項目評分升高(P<0.05)，而觀察組前兩者高于對照組(P<0.05)，后兩者更低(P<0.05)，見表6。

表6 2組KPS評分、EORTC QLQ-C30評分比較Tab.6 Comparison of KPS scores and EORTC QLQ-C30 scores between the two groups

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 觀察組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、乏力發(fā)生率低于對照組(P<0.05)；2組肝功能損傷發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表7。

表7 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)，n=43]Tab.7 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups[case(%),n=43]

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，晚期非小細(xì)胞肺癌病機(jī)在于飲食無節(jié)、情志失常、外感六淫，致使內(nèi)臟功能紊亂，毒氣入內(nèi)，正氣損耗，又因氣血瘀滯、痰濕凝集，時久則成積塊，故滋補(bǔ)氣血、滋陰補(bǔ)腎是其治療關(guān)鍵[13-14]。CEA、CYFRA21-1、SCC-Ag均為臨床常見腫瘤標(biāo)志物，可用于評估非小細(xì)胞肺癌化療療效及判斷預(yù)后改善[15-16]，本研究發(fā)現(xiàn)，在順鉑和培美曲塞的基礎(chǔ)上加用參赭鎮(zhèn)氣湯后可有效下調(diào)血清三者水平，疾病控制率達(dá)88.37%，其中機(jī)制可能為參赭鎮(zhèn)氣湯中黨參能抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，減輕腫瘤耐受性；芡實富含硒，可參與輔酶Q與輔酶A的合成，抑制過氧化物產(chǎn)生，抵抗致癌物質(zhì)；山藥多糖具有良好的抗突變活性作用，可阻斷正常細(xì)胞癌變，同時順鉑和培美曲塞可抑制胸苷酸合成酶及其他多個重要的葉酸依賴性輔酶，阻斷腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制，影響腫瘤細(xì)胞DNA、RNA合成，三者發(fā)揮協(xié)同增效作用，進(jìn)一步加快腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，延長生命周期。

另外，參赭鎮(zhèn)氣湯對減輕順鉑和培美曲塞所致細(xì)胞免疫功能低下具有一定積極效應(yīng)，這可能是因為該方富含芡實、山藥多糖、山茱萸多糖等成分，可不同程度提高T淋巴細(xì)胞增殖能力、NK細(xì)胞活性，增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能，改善特異性細(xì)胞免疫功能。此外，治療2、4個周期后IGFBP-7、LMTK-3優(yōu)于治療前，其中聯(lián)合用藥后IGFBP-7高于僅用順鉑和培美曲塞后，LMTK-3更低，其中IGFBP-7與肺癌發(fā)生存在負(fù)相關(guān)性，可通過競爭性抑制IGF-1與其受體互相結(jié)合，參與細(xì)胞增殖、腫瘤血管構(gòu)建及腫瘤侵襲等過程[17]；LMTK-3可催化蛋白質(zhì)磷酸化，在眾多細(xì)胞信號通路傳導(dǎo)及細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)移等過程中扮演重要角色[18]，其機(jī)制可能為參赭鎮(zhèn)氣湯能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，阻斷腫瘤新生血管生成，選擇性抑制腫瘤細(xì)胞浸潤與黏附，從而達(dá)到抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的目的。另外，聯(lián)合用藥可有效降低骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、乏力發(fā)生率，提高生存質(zhì)量。

綜上所述，參赭鎮(zhèn)氣湯聯(lián)合順鉑和培美曲塞可降低晚期非小細(xì)胞肺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能，改善IGFBP-7、LMTK-3水平，提高疾病控制率，提高安全性和生存質(zhì)量。