計(jì) 成，饒惠珍，朱巧玲，李友佳，葛衛(wèi)紅**

1 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 藥學(xué)部，南京 210008;2 中國(guó)藥科大學(xué)南京鼓樓醫(yī)院，南京 210008;3 西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院 藥學(xué)部，陜西西安710004

甲狀腺癌發(fā)病率逐年上升，是最常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤。分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）發(fā)病率占甲狀腺癌的94%～95%，其主要治療方式包括全甲狀腺切除術(shù)和/或頸淋巴結(jié)清掃術(shù)、術(shù)后放射性碘消融治療及促甲狀腺激素（TSH）抑制治療[1]。DTC 術(shù)后維持用藥20 年生存期可達(dá)97%，30 年生存期達(dá)95%。但由于未能接受規(guī)范的術(shù)后管理及依從性較差等原因，部分患者仍有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而缺乏合理用藥的專業(yè)化指導(dǎo)是引起DTC 患者用藥依從性差、疾病控制率低等的重要因素。目前并沒(méi)有找到一個(gè)可靠而穩(wěn)定的預(yù)測(cè)因子來(lái)計(jì)算左旋甲狀腺素（L-T4）的劑量[1]。如若能通過(guò)人工智能化技術(shù)研究甲狀腺癌術(shù)后患者的達(dá)標(biāo)情況，探究L-T4 替代劑量與相關(guān)因素的把控，推導(dǎo)出準(zhǔn)確度較高的L-T4 替代劑量預(yù)測(cè)方程，不僅可方便臨床給藥，且重要的是保證患者在盡可能短的時(shí)間內(nèi)達(dá)標(biāo)，從而減小復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高醫(yī)療精準(zhǔn)度，最終使患者受益。本研究擬基于智能化機(jī)器人展開(kāi)深入的設(shè)計(jì)和探索，為提升DTC 患者術(shù)后左甲狀腺素的給藥方案、促進(jìn)相應(yīng)健康教育的開(kāi)展、改善患者就診體驗(yàn)，最終為提高DTC 知曉率、治療率、控制率和減少治療費(fèi)用提供有效、關(guān)鍵的設(shè)計(jì)指導(dǎo)和策略參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019 年1 月至2020 年1 月本院甲狀腺乳腺外科行甲狀腺切除術(shù)的患者，經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為分化型甲狀腺癌。排除年齡小于18 周歲，術(shù)后一年內(nèi)妊娠及合并嚴(yán)重心、腎功能不全的患者。由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的臨床藥師按實(shí)驗(yàn)方案采用統(tǒng)一的指導(dǎo)語(yǔ)向符合條件的患者介紹本研究的目的和意義，在患者知情同意的情況下填寫“管理計(jì)劃告知書(shū)”。如實(shí)記錄患者信息，并輸入人工智能管理系統(tǒng)。該系統(tǒng)對(duì)患者按錄入順序編號(hào)，患者出院后根據(jù)編號(hào)隨機(jī)分為干預(yù)組與對(duì)照組，隨訪1 年。

1.2 DIC 術(shù)后管理人工智能系統(tǒng)的建立

根據(jù)臨床藥師工作特點(diǎn)及甲狀腺癌術(shù)后管理，設(shè)計(jì)人工智能管理系統(tǒng)，主要含“檔案建立與隨訪”和“多功能服務(wù)”兩大模塊。

“檔案建立與隨訪”中包括①初診信息：用于記錄患者術(shù)前的基礎(chǔ)信息，內(nèi)容有基本信息、既往病史、檢查數(shù)據(jù)、治療方案及個(gè)體化隨訪方案；②復(fù)診信息模塊：用于記錄患者參加隨訪、復(fù)診過(guò)程中檢查數(shù)據(jù)的變化，治療方案的調(diào)整，以及評(píng)估左甲狀腺素抑制治療的達(dá)標(biāo)情況；③評(píng)估系統(tǒng)模塊：用于患者在治療的各個(gè)階段疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、抑制治療危險(xiǎn)度的評(píng)估；④隨訪系統(tǒng)模塊：提取患者的聯(lián)系方式，根據(jù)臨床藥師制定的隨訪周期，在患者需要隨訪時(shí)自動(dòng)跳出提示語(yǔ)，及時(shí)提醒對(duì)其隨訪；⑤數(shù)據(jù)管理模塊：幫助臨床藥師對(duì)患者治療的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，定期繪制該患者的甲狀腺功能變化曲線，以及監(jiān)測(cè)L-T4 治療劑量的變化；⑥檢索統(tǒng)計(jì)模塊：該系統(tǒng)導(dǎo)出患者的診療及每次隨訪信息，用于科學(xué)研究，同時(shí)便于臨床藥師對(duì)患者治療方案做出有效性、合理性、安全性評(píng)價(jià)等。

“多功能服務(wù)”模塊中包括①知識(shí)教育：有獨(dú)立的飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物教育，除此之外，還有專門的新手專供、左甲狀腺素鈉教育專區(qū)、媽媽專區(qū)，以及熱門推薦、患友故事、漫畫趣味板塊。該板塊有視頻、文字等服務(wù)，加強(qiáng)疾病知識(shí)教育。②趣味測(cè)評(píng)：設(shè)游戲板塊，可通過(guò)小游戲評(píng)估患者疾病掌握情況，讓其基本了解疾病程度，同時(shí)機(jī)器人獲知患者病情，予其科學(xué)合理的飲食、運(yùn)動(dòng)等的指導(dǎo)。③交流面對(duì)面：可讓患者選擇AI 以病友、醫(yī)生、護(hù)士、藥師、營(yíng)養(yǎng)師、運(yùn)動(dòng)師、心理咨詢家或親友角色進(jìn)行交流，形似iphone的“Siri”功能。患者可與AI“小白”交流，寄托情感。主要包括初診信息、復(fù)診信息、評(píng)估系統(tǒng)、隨訪系統(tǒng)、數(shù)據(jù)管理、檢索統(tǒng)計(jì)等6 大部分（見(jiàn)圖1）。

圖1 人工智能管理系統(tǒng)主要模塊

1.3 研究方法

成立有藥師負(fù)責(zé)管理的DTC 管理小組與人工智能系統(tǒng)聯(lián)動(dòng)的DTC 術(shù)后管理團(tuán)隊(duì)，由鼓樓醫(yī)院臨床藥師負(fù)責(zé)新管理團(tuán)隊(duì)的分工及培訓(xùn)，制作SOP，藥師對(duì)所有納入研究的患者進(jìn)行基線評(píng)估，并根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為干預(yù)組和對(duì)照組。根據(jù)前期研究的DTC 術(shù)后患者L-T4 替代的個(gè)體化給藥方程：納入患者年齡、體重和BMI；根據(jù)方程L-T4（μg·kg-1）=2.971-0.033×BMI-0.005×年齡，制作相應(yīng)程序，對(duì)患者制定個(gè)體化的藥物治療以及健康照護(hù)的方案執(zhí)行藥物治療計(jì)劃，對(duì)患者有針對(duì)性進(jìn)行藥物使用、注意事項(xiàng)、劑量調(diào)整等用藥教育。研究方法的流程見(jiàn)圖2。

圖2 研究方法流程圖

干預(yù)組：由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的新管理團(tuán)隊(duì)對(duì)患者進(jìn)行DTC 術(shù)后自我管理指導(dǎo)及個(gè)體化左甲狀腺素鈉劑量設(shè)定和調(diào)整、使用技術(shù)評(píng)估、注意事項(xiàng)等用藥指導(dǎo)，并對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化飲食指導(dǎo)；機(jī)器人利用人工智能系統(tǒng)動(dòng)態(tài)監(jiān)護(hù)DTC 術(shù)后患者的控制水平，及時(shí)指示臨床藥師對(duì)干預(yù)組的DTC 術(shù)后患者進(jìn)行電話隨訪，告知其DTC 術(shù)后控制指標(biāo)并提醒患者按時(shí)隨訪。

對(duì)照組：除不接受智能化機(jī)器人幫助以外，其余運(yùn)作同干預(yù)組。

兩組均根據(jù)患者的甲狀腺功能指標(biāo)對(duì)患者進(jìn)行DTC 術(shù)后控制評(píng)估，從而制定隨訪周期。DTC 術(shù)后控制差、中等、良好、優(yōu)秀的患者隨訪時(shí)間分別為4、8、12、24 周，并與患者確定下次隨訪日期，及時(shí)記錄在慢性病管理系統(tǒng)中。對(duì)拒絕隨訪的患者，記錄失訪原因，定期小結(jié)匯總，完善DTC 術(shù)后規(guī)范化綜合診療模式。

1.4 觀察指標(biāo)

①達(dá)標(biāo)情況：患者入組后，記錄其每次診療結(jié)果，根據(jù)DTC 診治指南，TSH 抑制治療初治期（術(shù)后1 年內(nèi)）控制目標(biāo)為：促甲狀腺激素（TSH）＜0.1 mIU·L-1，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）在正常范圍?；颊咝g(shù)后甲狀腺功能復(fù)查數(shù)據(jù)達(dá)到TSH 抑制治療目標(biāo)，并且維持3 個(gè)月以上即可認(rèn)定患者達(dá)標(biāo)（TSH 正常范圍0.27～4.2 mIU·L-1，F(xiàn)T3 正常范圍3.1～6.8 pmol·L-1，F(xiàn)T4 正常范圍12～22 pmol·L-1）。

②達(dá)標(biāo)時(shí)間：患者達(dá)標(biāo)后，根據(jù)其出院日期及達(dá)標(biāo)日期計(jì)算達(dá)標(biāo)時(shí)間，即患者出院第1 天起至甲狀腺功能第1 次達(dá)到TSH 抑制治療目標(biāo)值。

③藥物不良反應(yīng)：用藥期間患者有持續(xù)震顫、焦慮、失眠、畏熱、大汗、心悸等高代謝癥狀，藥物減量后可好轉(zhuǎn)，同時(shí)排除其他因素引起，即為出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。

④用藥依從性：患者用藥依從性評(píng)價(jià)采用“Morisky 評(píng)價(jià)量表”，評(píng)估其用藥依從性?？偡? 分，患者依從性≥6 分則為依從性較好；否則為依從性較差[2]。

⑤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等：記錄患者隨訪期間是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；復(fù)查情況，記錄患者隨訪期間是否定期復(fù)查甲狀腺B 超。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，兩組達(dá)標(biāo)時(shí)間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，達(dá)標(biāo)情況、依從性及藥物不良反應(yīng)比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線情況比較

入組患者139 人，干預(yù)組72 人（男17 人，女55人）；對(duì)照組67 人（男17 人，女50 人）。兩組平均年齡分別為45.39 歲（21～72 歲）、47.40 歲（26～71 歲）。平均身高分別為162.97 cm、163.57 cm；平均體重分別為64.68 kg、65.67 kg。干預(yù)組BMI 為（24.26±3.64）kg·m-2，對(duì)照組BMI 為（24.47±3.95）kg·m-2，P=0.742，兩組患者基線情況無(wú)顯著差異。

2.2 兩組隨訪1 年后甲狀腺功能達(dá)標(biāo)情況比較

見(jiàn)表1。

表1 兩組隨訪1 年后甲狀腺功能達(dá)標(biāo)比較

2.3 兩組甲狀腺功能達(dá)標(biāo)時(shí)間比較

見(jiàn)表2。

表2 兩組甲狀腺功能達(dá)標(biāo)時(shí)間比較

2.4 兩組用藥依從性比較

見(jiàn)表3。

表3 兩組用藥依從性比較

2.5 兩組發(fā)生不良反應(yīng)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況比較

見(jiàn)表4、表5。

表4 兩組發(fā)生不良反應(yīng)比較

表5 兩組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況比較

2.6 兩組B 超復(fù)查情況比較 見(jiàn)表6。

表6 兩組B 超復(fù)查情況比較

3 討論

3.1 人工智能系統(tǒng)對(duì)DTC 患者術(shù)后健康管理的作用

由于DTC 病程進(jìn)展緩慢，其中在術(shù)后管理方面的差距尤為明顯，術(shù)后規(guī)范化的治療與隨訪是降低患者復(fù)發(fā)率和提高存活率的關(guān)鍵[3]，也是DTC 患者診治中的重要組成部分。臨床藥師建立人工智能對(duì)DTC 術(shù)后患者進(jìn)行長(zhǎng)期管理，監(jiān)測(cè)甲狀腺功能替代及抑制治療情況、監(jiān)測(cè)復(fù)查及轉(zhuǎn)移等情況，及時(shí)監(jiān)測(cè)L-T4 替代不足或過(guò)量。臨床藥師利用信息管理技術(shù)參與患者健康管理在國(guó)內(nèi)外已逐漸開(kāi)展并取得了顯著的成效[4，5]。內(nèi)分泌科的臨床藥師從患者健康管理角度出發(fā)，基于DTC 術(shù)后管理的特點(diǎn)，開(kāi)發(fā)了一款適用于臨床藥師的人工智能管理系統(tǒng)，對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、健康教育、制定個(gè)體化隨訪方案并及時(shí)提醒對(duì)患者隨訪。本研究表明，建立科學(xué)化、規(guī)范化的DTC 術(shù)后健康管理體系，指導(dǎo)患者術(shù)后的治療及隨訪，可對(duì)術(shù)后甲狀腺功能進(jìn)行評(píng)估，及時(shí)調(diào)整左甲狀腺素劑量，對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶，及時(shí)干預(yù)。

3.2 人工智能系統(tǒng)對(duì)DTC 患者術(shù)后健康管理的影響

臨床藥師使用人工智能管理系統(tǒng)對(duì)比僅進(jìn)行常規(guī)藥學(xué)服務(wù)（不接受智能化機(jī)器人幫助以外，其他和干預(yù)組相同）對(duì)DTC 患者術(shù)后管理水平的影響，由研究發(fā)現(xiàn)：①干預(yù)組的72 位患者經(jīng)隨訪一年后，64 位達(dá)標(biāo)，8 位未達(dá)標(biāo)；而對(duì)照組67 位患者僅49 位達(dá)標(biāo)，18 位仍未達(dá)標(biāo)，干預(yù)組達(dá)標(biāo)比例明顯高于對(duì)照組，P＜0.05，有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明規(guī)范的管理體系有助于提高患者的甲狀腺功能達(dá)標(biāo)率。②干預(yù)組平均達(dá)標(biāo)時(shí)間93.86 天，而對(duì)照組為129.98 天，干預(yù)組的達(dá)標(biāo)時(shí)間顯著縮短，這表明臨床藥師使用人工智能管理系統(tǒng)能夠大大縮短患者的甲狀腺功能達(dá)標(biāo)的時(shí)間。個(gè)體化的隨訪方案可以及時(shí)監(jiān)測(cè)患者的甲狀腺功能變化，適時(shí)調(diào)整劑量，避免了L-T4 替代不足或過(guò)量，進(jìn)而縮短了患者達(dá)標(biāo)時(shí)間。③在干預(yù)組中22 位患者出現(xiàn)了藥物不良反應(yīng)，發(fā)生率為30.56%；在對(duì)照組中，21 位患者出現(xiàn)了藥物不良反應(yīng)，發(fā)生率為31.34%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。L-T4 抑制治療使患者處于亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)，是藥物不良反應(yīng)發(fā)生的主要原因，亞臨床甲亢狀態(tài)不僅會(huì)導(dǎo)致震顫、焦慮、失眠、畏熱、心悸等高代謝癥狀，還會(huì)導(dǎo)致絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松、心律異常等[6]。④在依從性評(píng)價(jià)中，干預(yù)組有9 位患者依從性不好，占12.50%；對(duì)照組有18 位患者依從性不好，占26.87%，干預(yù)組的依從性明顯好于對(duì)照組?；颊咭缽男缘奶岣哂欣卺t(yī)務(wù)人員精確的控制甲狀腺激素抑制治療的程度，及時(shí)做出正確的劑量調(diào)整，最終使患者受益?；颊咭缽男栽礁?，臨床治療效果越好。⑤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況評(píng)價(jià)：干預(yù)組7 位患者出現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對(duì)照組58位患者出現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，干預(yù)組未轉(zhuǎn)移患者比例明顯高于對(duì)照組。這表明接受臨床藥師使用的人工智能管理系統(tǒng)給予個(gè)體化治療，并及時(shí)隨訪能夠顯著的降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。⑥復(fù)查B 超情況評(píng)價(jià)：干預(yù)組中6 位患者未復(fù)查B 超，對(duì)照組中5 位患者未復(fù)查B 超，兩組B 超復(fù)查情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 臨床藥師使用人工智能系統(tǒng)是DTC 患者術(shù)后健康管理的有效方式

本研究表明，臨床藥師發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢(shì)，同時(shí)使用人工智能管理系統(tǒng)對(duì)DTC 術(shù)后患者進(jìn)行管理，不僅提高了甲狀腺功能的達(dá)標(biāo)率，還大大縮短了該項(xiàng)的達(dá)標(biāo)時(shí)間，改善了患者的依從性，明顯降低了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。

臨床藥師參與DTC 術(shù)后管理的方式有：①入院時(shí)將患者基本信息錄入人工智能管理系統(tǒng)中，并進(jìn)行入院教育，內(nèi)容包括：攝入均衡營(yíng)養(yǎng)的膳食；養(yǎng)成健康的生活習(xí)慣，將有益的體育運(yùn)動(dòng)融入到日常生活中；正確認(rèn)識(shí)分化型甲狀腺癌，減少心理負(fù)擔(dān)，選擇合適的治療方案。②住院期間為患者提供藥學(xué)咨詢，及時(shí)解決患者及家屬在藥物治療方面的問(wèn)題；定期集中講解DTC 術(shù)后的用藥知識(shí)、藥物不良反應(yīng)及處理措施等，指導(dǎo)患者家屬妥善照顧患者。③藥師對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)教育，并制定隨訪計(jì)劃，教育患者術(shù)后定期隨訪、按時(shí)服藥。④臨床藥師根據(jù)人工智能系統(tǒng)提示，定期對(duì)患者進(jìn)行隨訪，監(jiān)測(cè)其甲狀腺功能抑制情況、藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況及用藥依從性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等，并提醒患者定期門診復(fù)診；患者門診復(fù)查后，臨床藥師將本次復(fù)查結(jié)果錄入人工智能管理系統(tǒng)，根據(jù)控制情況進(jìn)行個(gè)體化指導(dǎo)。

目前，臨床藥師參與DTC 患者術(shù)后管理尚無(wú)確切而完善的體系，DTC 患者的術(shù)后管理對(duì)于預(yù)防復(fù)發(fā)、監(jiān)測(cè)患者控制情況尤為重要；隨著臨床藥學(xué)和信息技術(shù)的不斷發(fā)展，臨床藥師結(jié)合自主研發(fā)的人工智能系統(tǒng)來(lái)管理DTC 術(shù)后患者，為臨床提供了一種新的管理模式。但由于隨訪時(shí)間較短，樣本量較小，本研究還存在論證上的某些偏頗。故進(jìn)一步完善臨床藥師參與DTC 術(shù)后管理流程尤為必要，以期今后推廣應(yīng)用到其他疾病的術(shù)后管理上。