楊 陽，周秋云，宋映容，童維佳

南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院/南京市胸科醫(yī)院 藥學(xué)部，南京210029

特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種原因不明、慢性進(jìn)行性肺間質(zhì)疾病，通?；颊弑辉\斷后平均壽命為3～5 年，僅在歐洲每年大約有4 萬例新IPF 病例被確診[1]，在我國IPF 患者保守估計(jì)約50 萬例，且發(fā)病率呈逐年上升的趨勢[2]。肺移植目前被認(rèn)為是唯一能有效提高IPF 患者預(yù)期壽命的干預(yù)措施，然而受器官供體的數(shù)量、患者經(jīng)濟(jì)、年齡和共病等多因素影響，往往極少數(shù)患者能實(shí)現(xiàn)治療希望[3，4]。目前IPF 藥物主要通過延緩肺功能下降速度來減慢IPF進(jìn)展，其中代表藥物為Intermune 公司和鹽野義共同研發(fā)的吡非尼酮以及勃林格殷格翰研發(fā)的尼達(dá)尼布，2015 年美國胸科協(xié)會(huì)、歐洲呼吸協(xié)會(huì)等多個(gè)協(xié)會(huì)在IPF 的臨床實(shí)踐更新指南中有條件推薦使用兩藥，2016 年我國IPF 診斷和治療專家共識(shí)推薦為酌情使用藥物[5]。吡非尼酮與尼達(dá)尼布分別于2013 年和2017 年在我國上市。近年來關(guān)于吡非尼酮與尼達(dá)尼布不良反應(yīng)報(bào)道在逐年增加，因此了解兩種藥物上市后不良反應(yīng)發(fā)生情況對于臨床安全用藥具有重要意義。

美國openFDA 是美國FDA 于2014 年6 月啟動(dòng)一項(xiàng)在線公眾健康項(xiàng)目，截止到2021 年12 月已開放了1400 余萬份不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)據(jù)，公眾可從中獲取藥品不良事件、藥品說明書、國家藥品編碼和召回報(bào)告等相關(guān)數(shù)據(jù)[6]，本研究通過對openFDA 數(shù)據(jù)庫中吡非尼酮和尼達(dá)尼布不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行比較分析，以期為臨床用藥提供借鑒。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究基于美國openFDA 藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫，在openFDA 平臺(tái)不良反應(yīng)應(yīng)用程序接口（APIs）模塊選擇目標(biāo)藥物，查詢其不良反應(yīng)。

1.2 研究方法

在不良反應(yīng)端點(diǎn)選擇數(shù)據(jù)庫交互式圖表板塊（Explore the API with an interactive chart），檢索時(shí)間為2004 年1 月1 日至2021 年12 月24 日，分別在字段“patient.drug.medicinalproduct”中搜索吡非尼酮關(guān)鍵詞“Esbriet、Pirespa、Etuary、Pirfenidone”和尼達(dá)尼布關(guān)鍵詞“Ofev、Vargatef、BIBF1120、Nintedanib”（包含商品名和通用名），在自定義參數(shù)輸入框和View 選擇框中選擇不同的字段如報(bào)告國家、性別、職業(yè)分布和不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)等獲取本次相關(guān)的研究數(shù)據(jù)[6]。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)

截止到2021 年12 月24 日數(shù)據(jù)庫共檢索到吡非尼酮和尼達(dá)尼布不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)分別為27753和13621 份，2014 年前兩種藥物的不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)較少，其中吡非尼酮的各年度的不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)明顯多于尼達(dá)尼布。見圖1。

圖1 吡非尼酮和尼達(dá)尼布的不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)年度分布

2.2 報(bào)告者職業(yè)和國家的分布

從不良反應(yīng)的報(bào)告職業(yè)分析，吡非尼酮不良反應(yīng)的報(bào)告者主要為消費(fèi)者或非專業(yè)人員，衛(wèi)生專業(yè)人員的報(bào)告者比例相對較少，尼達(dá)尼布的不良反應(yīng)報(bào)告中消費(fèi)者與衛(wèi)生專業(yè)人員相差不大，藥劑師在兩種藥物的不良反應(yīng)報(bào)告中比例較低。從不良反應(yīng)報(bào)告的國家分布來看，2 種藥物均以美國為主，其余國家報(bào)告例數(shù)相對較少，見表1 和表2。

表1 吡非尼酮與尼達(dá)尼布不良反應(yīng)報(bào)告者職業(yè)分布[n（%）]

表2 吡非尼酮與尼達(dá)尼布不良反應(yīng)的報(bào)告國家分布

2.3 不良反應(yīng)年齡和性別分布

吡非尼酮組報(bào)告了681 例患者的年齡分布，尼達(dá)尼布組報(bào)告了3117 例患者年齡分布，兩組藥物均以老年患者為主。

兩組患者不良反應(yīng)在性別分布上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表3。

表3 吡非尼酮與尼達(dá)尼布不良反應(yīng)的性別分布[n（%）]

2.4 藥物適應(yīng)癥

由數(shù)據(jù)顯示，吡非尼酮和尼達(dá)尼布的主要適應(yīng)癥為IPF，未知適應(yīng)癥也占據(jù)較大的比例，部分不良反應(yīng)報(bào)告中填寫了較多共病相關(guān)的診斷。見表4。

表4 吡非尼酮和尼達(dá)尼布適應(yīng)癥的分布

2.5 不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)與嚴(yán)重不良反應(yīng)類型

從吡非尼酮和尼達(dá)尼布常見不良反應(yīng)數(shù)據(jù)來看，胃腸道反應(yīng)為兩藥常見的不良反應(yīng)，多為腹瀉、惡心、嘔吐和食欲下降等；此外疲勞、呼吸困難和體重下降等不良反應(yīng)也占據(jù)較大的比例。見表5。從嚴(yán)重不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來看，吡非尼酮組嚴(yán)重不良事件占54%，尼達(dá)尼布組占73%，主要為死亡和導(dǎo)致住院，其原因尚待分析。見表6。

表5 吡非尼酮與尼達(dá)尼布常見不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)（n，%）

表6 吡非尼酮與尼達(dá)尼布嚴(yán)重不良反應(yīng)事件分布

3 討論

3.1 不良反應(yīng)報(bào)告情況分析

由于openFDA 是自發(fā)的數(shù)據(jù)上報(bào)，且不要求報(bào)告者判斷藥物與不良反應(yīng)的因果關(guān)系[7]，因此難以判定少部分不良反應(yīng)是藥物導(dǎo)致還是IPF 疾病本身進(jìn)展所致，其報(bào)告方法可能導(dǎo)致兩藥的總體不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)偏多。從圖1 來看，尼達(dá)尼布不良反應(yīng)各年度報(bào)告數(shù)均少于吡非尼酮，但無法據(jù)此說明尼達(dá)尼布的安全性高于吡非尼酮。早期多項(xiàng)研究表明吡非尼酮與尼達(dá)尼布不良反應(yīng)的發(fā)生率概況相似，在不良反應(yīng)導(dǎo)致的用藥中斷方面，吡非尼酮相對于尼達(dá)尼布稍顯優(yōu)勢[8，9]，美國一項(xiàng)基于醫(yī)療保健成本的隊(duì)列研究顯示，吡非尼酮組的醫(yī)療成本低于尼達(dá)尼布組[10]。兩藥均在2014 年被美國FDA 批準(zhǔn)上市，但吡非尼酮研發(fā)較早于尼達(dá)尼布，綜合上述因素，吡非尼酮在臨床選擇優(yōu)勢高于尼達(dá)尼布，這可能導(dǎo)致吡非尼酮不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)多于尼達(dá)尼布。

3.2 不良反應(yīng)報(bào)告者職業(yè)和國家分布

從表1 來看，吡非尼酮和尼達(dá)尼布主要報(bào)告者為消費(fèi)者和非專業(yè)衛(wèi)生人員。在大數(shù)據(jù)時(shí)代的背景下，美國多職業(yè)的不良反應(yīng)上報(bào)普及性能有效降低藥物上市后的用藥風(fēng)險(xiǎn)。從不良反應(yīng)的報(bào)告國家來看，美國的不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)顯著多于其他國家，早期IPF 全球發(fā)病率顯示，歐洲和北美洲發(fā)病率較高，亞洲和南美洲發(fā)病率較低[11]，Pleasants R 等[12]報(bào)道的基于索賠算法美國目前IPF 發(fā)病率為5.6 例/10萬人/年，在老年患者中發(fā)病率更高，從報(bào)告總數(shù)也間接反映了美國公眾對藥品不良反應(yīng)的重視程度。

3.3 藥品不良反應(yīng)與年齡、性別關(guān)系

由于缺失吡非尼酮與尼達(dá)尼布不良反應(yīng)的年齡分布完整數(shù)據(jù)，因此無法判斷兩藥的不良反應(yīng)與年齡是否相關(guān)，通常IPF 在60 歲以上的男性老年吸煙患者中較為常見[12]，因此吡非尼酮與尼達(dá)尼布在老年患者中應(yīng)用較多，而老年患者因肝腎功能的減退更易發(fā)生藥物的不良反應(yīng)，這與openFDA 現(xiàn)有兩藥不良反應(yīng)年齡分布結(jié)果相一致。在總體不良反應(yīng)發(fā)生事件中，男性多于女性，趙艷艷等[13]研究也表明，尼達(dá)尼布的胃腸道反應(yīng)好發(fā)于男性患者。

3.4 藥品適應(yīng)癥

從表4 來看，數(shù)據(jù)中出現(xiàn)了較多與吡非尼酮、尼達(dá)尼布無關(guān)的適應(yīng)癥，目前FDA 官網(wǎng)中最新版吡非尼酮說明書的適應(yīng)癥為IPF；尼達(dá)尼布適應(yīng)癥包括IPF、進(jìn)行性表型的慢性纖維化間質(zhì)性肺病和減慢系統(tǒng)性硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺病的肺功能下降，兩藥的適應(yīng)癥與國內(nèi)藥品說明書基本一致。因不良反應(yīng)報(bào)告者未區(qū)分藥物適應(yīng)癥和共病診斷，盡管統(tǒng)計(jì)結(jié)果存在一定的偏差，但對了解IPF 共病提供了參考。Kreuter M 等[14]研究表明，在IPF 患者中，58%存在1～3 個(gè)共病，30%存在4～7 個(gè)共病，其中肺動(dòng)脈高壓、糖尿病、胃食管反流病、肺癌、呼吸睡眠障礙和心血管相關(guān)疾病都是IPF 患者常見的共病[15]，這與本研究統(tǒng)計(jì)的結(jié)果基本相符。

3.4 藥品不良反應(yīng)分析

吡非尼酮是一種細(xì)胞因子抑制劑，可能是通過減少炎癥細(xì)胞的積聚、減弱成纖維細(xì)胞增殖和纖維化蛋白的產(chǎn)生、細(xì)胞外基質(zhì)的合成與聚集來產(chǎn)生抗纖維化及抗炎作用。尼達(dá)尼布是小分子的酪氨酸激酶抑制劑，可作用于多個(gè)靶點(diǎn)來抑制成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和轉(zhuǎn)化[2]，盡管兩者作用機(jī)制不同，但從表5 來看，多數(shù)常見的不良反應(yīng)較為相似，其中吡非尼酮以惡心最為常見，尼達(dá)尼布以腹瀉居多，但數(shù)據(jù)顯示，尼達(dá)尼布的腹瀉發(fā)生率遠(yuǎn)低于說明書中多個(gè)臨床試驗(yàn)中65.7%～79.9%的發(fā)生率。對于兩藥導(dǎo)致的腹瀉通常發(fā)生在治療的早期階段，絕大多數(shù)輕癥患者在給與止瀉藥物如洛哌丁胺對癥支持后無需中斷治療，中、重度腹瀉應(yīng)減少劑量或暫停服藥，當(dāng)癥狀改善后可逐步恢復(fù)劑量。對于惡心癥狀可考慮在進(jìn)餐時(shí)或進(jìn)餐后服用藥物或者使用促胃動(dòng)力治療方法[16，17]。鑒于兩藥在服藥后可能出現(xiàn)喉頭水腫、憋喘而導(dǎo)致呼吸困難，建議在有陪護(hù)人員時(shí)服用藥物，并定期做好體重監(jiān)測。相對于尼達(dá)尼布，皮膚相關(guān)的光敏反應(yīng)是吡非尼酮獨(dú)特的不良反應(yīng)，這可能是吡非尼酮在皮膚組織中可吸收紫外光，從而產(chǎn)生活性氧和脂質(zhì)過氧化物，這在動(dòng)物模型中顯示光毒性與吡非尼酮血漿濃度有關(guān)[18]。從統(tǒng)計(jì)來看，吡非尼酮所致的皮膚損害顯著低于說明書中51.7%的皮膚光過敏發(fā)生率，此類不良反應(yīng)通常是可控可防，因此服用吡非尼酮期間應(yīng)告知患者避免陽光照射和強(qiáng)烈的人工光源，建議服藥期間若外出使用防曬霜并穿戴防護(hù)服。尼達(dá)尼布作為小分子酪氨酸激酶抑制劑，日本藥品和醫(yī)療器械局于2016 年將該類藥物較常見的血小板減少癥納入其臨床重大不良反應(yīng)，因此合并心血管疾病患者在IPF 治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎選用尼達(dá)尼布。肝功能損害是吡非尼酮和尼達(dá)尼布共同的不良反應(yīng)，但此次未在不良反應(yīng)的報(bào)告之列，原因可能是肝損害早期無明顯臨床癥狀和體征，患者難以發(fā)現(xiàn)，輕度表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝衰竭，目前多個(gè)國家警告關(guān)于兩藥致嚴(yán)重肝損害的風(fēng)險(xiǎn)，輕度表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝衰竭，因此在治療前后均應(yīng)監(jiān)測患者的肝功能。

從嚴(yán)重不良反應(yīng)類型來看，兩種藥物以死亡和導(dǎo)致住院為主，這與吡非尼酮和尼達(dá)尼布的多項(xiàng)臨床研究結(jié)果并不相符，美國FDA 尚未發(fā)布過關(guān)于兩藥高致死率的藥物警戒，吡非尼酮和尼達(dá)尼布只能一定程度緩解IPF 進(jìn)展，而IPF 高死亡率和共病導(dǎo)致的死亡可能是導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)結(jié)果異常的主要原因；但排除死亡病例后，尼達(dá)尼布的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率仍顯著高于吡非尼酮，相對于尼達(dá)尼布，吡非尼酮的安全性更高。Takehara K 等[19]研究指出，尼達(dá)尼布組通常因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而停藥，而吡非尼酮組通常因?yàn)榧膊∵M(jìn)展而停藥，但若在尼達(dá)尼布治療期間細(xì)致管理不良事件將有利于延長尼達(dá)尼布的治療時(shí)間，從而使IPF 患者獲得更好的預(yù)后效果。

綜上，基于美國openFDA 對吡非尼酮和尼達(dá)尼布不良反應(yīng)數(shù)據(jù)挖掘?qū)Π踩盟幪峁┝司咀饔?，其上市后的不良反?yīng)發(fā)生率與早期的臨床試驗(yàn)存在較大的差異，這將對藥物的選擇和治療產(chǎn)生重大的意義；然而受不良反應(yīng)登記方法以及部分重要信息的缺失等相關(guān)因素的影響，其統(tǒng)計(jì)結(jié)果可能存在一定的偏倚，其次，兩種藥物的不良反應(yīng)報(bào)告主要來自北美洲和歐洲，缺乏亞洲人群不良反應(yīng)報(bào)告，對于不良反應(yīng)在種族之間是否存在差異，尚需要進(jìn)一步論證。在IPF 治療時(shí)應(yīng)綜合患者基礎(chǔ)情況合理選擇吡非尼酮與尼達(dá)尼布，并加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)以促進(jìn)安全用藥。