王新敏，于丹丹，黃倩倩，李 堯，馬丹華，李 明*，侯永芳

1 江蘇省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，南京 210002；2 國家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心，北京100022

隨著我國人口老齡化進(jìn)程加快以及疾病譜變化，慢性病患者的長期用藥需求日益增加。為規(guī)范長期處方管理，推進(jìn)分級(jí)診療，滿足慢性病患者長期用藥需求，2021 年8 月10 日，國家衛(wèi)生健康委、國家醫(yī)保局聯(lián)合發(fā)布《長期處方管理規(guī)范（試行）》（簡稱“《規(guī)范》”）[1]?！兑?guī)范》多項(xiàng)條款涉及藥物警戒（PV）和藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測(cè)的內(nèi)容，例如《規(guī)范》第三十一條對(duì)ADR 報(bào)告作出規(guī)定，要求“醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立安全用藥監(jiān)測(cè)與報(bào)告制度。發(fā)生藥品嚴(yán)重不良事件后，應(yīng)當(dāng)積極救治患者，立即向醫(yī)務(wù)和藥學(xué)部門報(bào)告，做好觀察與記錄，按照有關(guān)規(guī)定向有關(guān)部門報(bào)告ADR 等信息?！薄兑?guī)范》的實(shí)施方便了慢性病患者用藥；但患者在長達(dá)4～12 周的用藥過程中，沒有PV 活動(dòng)介入和定期的病情監(jiān)測(cè)，會(huì)對(duì)患者健康造成不利影響。對(duì)此，分析開展慢性病患者PV 活動(dòng)和ADR 監(jiān)測(cè)的必要性，并探討長期處方政策給慢性病患者用藥安全帶來的挑戰(zhàn)，提出加強(qiáng)慢性病患者PV 活動(dòng)和ADR 監(jiān)測(cè)的相關(guān)建議和做法。

1 慢性病患者開展PV 活動(dòng)和ADR 監(jiān)測(cè)的必要性

1.1 慢性病長期用藥，導(dǎo)致自我用藥安全隱患加大

慢性病即慢性非傳染性疾病，是對(duì)一類起病隱匿，病程長，病因復(fù)雜，缺乏確切的傳染性生物病因證據(jù)，有些尚未完全被確認(rèn)的疾病的概括性的總稱，主要表現(xiàn)為逐漸的或進(jìn)行性的器官功能下降[2]。由于慢性病是一種長期存在的疾病狀態(tài)，其進(jìn)程難以估計(jì)、多數(shù)不可治愈等的臨床特點(diǎn)，決定了大部分慢性病患者需要長期、甚至終身服藥。慢性病患者在長期用藥的過程中，由于用藥時(shí)間長，易導(dǎo)致用藥差錯(cuò)率升高，甚至?xí)捎谶z忘或者擔(dān)心長期用藥發(fā)生不良反應(yīng)而擅自調(diào)整藥物劑量及停藥、漏服藥物等不合理用藥情況[3]，故與短時(shí)間用藥相比，長時(shí)間用藥安全隱患增大，需加強(qiáng)安全性監(jiān)測(cè)活動(dòng)。

1.2 慢性病患者多為老年人，是嚴(yán)重藥品不良事件發(fā)生的主要人群

隨著年齡的增長，老年人的身體狀況趨差，慢性病患病率升高，失能增加。根據(jù)全國第六次衛(wèi)生服務(wù)統(tǒng)計(jì)調(diào)查報(bào)告稱：有59.1%的老年人患有至少1 種慢性病，明顯高于全人群的34.3%[4]。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2020 年）[5]稱：該年藥品不良反應(yīng)/事件（ADR/ADE），從年齡分布看，65 歲及以上老年患者占30.3%。

老年人因年齡大，身體各器官功能均有不同程度的衰退，易發(fā)生ADR，例如，老年人應(yīng)用主要經(jīng)肝臟代謝的藥物，如普萘洛爾、洋地黃毒苷時(shí)，藥物代謝減慢，作用時(shí)間延長，容易導(dǎo)致藥物蓄積中毒[6]。許多老年人同時(shí)患有多種疾病，多病共存需要多藥合用治療，使其更容易發(fā)生ADR[7]。根據(jù)全國第六次衛(wèi)生服務(wù)統(tǒng)計(jì)調(diào)查報(bào)告，我國老年人口多病共患的情況較多，有23.8%的老年人患有2 種及以上慢性病，其中，患有2 種慢性病占16.3%，患有3 種及以上慢性病占7.5%[8]。由于多種藥物的聯(lián)合使用，藥物間相互作用，競爭或抑制藥物代謝酶，可能增加藥物的毒副作用，藥物合用越多，其發(fā)生ADR 的概率越高[9]。

1.3 慢性病治療藥物繁多，需要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，以識(shí)別潛在的安全性問題

因市場潛力巨大，近年來降壓藥、降糖藥研發(fā)火熱，如降壓藥沙庫巴曲纈沙坦、降糖藥達(dá)格列凈于2017 年在我國上市?；仡櫵幬锏陌l(fā)展歷史，培高利特1988 年在美國上市，用于改善震顫和運(yùn)動(dòng)緩慢癥狀，因使用者發(fā)生心臟瓣膜嚴(yán)重?fù)p害的概率加大，于2007 年撤市，歷時(shí)29 年；酮康唑于1976 年合成，是第一款口服活性唑類抗真菌藥物，因存在嚴(yán)重肝毒性，于2013 年撤市[10]，歷時(shí)37 年。藥品安全性問題的識(shí)別和評(píng)估，需要一定量的使用人群和一段時(shí)間積累的數(shù)據(jù)，新上市的一些慢性病治療藥物都需要通過加強(qiáng)ADR 監(jiān)測(cè)，才可發(fā)現(xiàn)上市前沒有發(fā)現(xiàn)或確認(rèn)的安全性問題。

2 長期處方政策給慢性病患者用藥安全帶來的挑戰(zhàn)

2.1 醫(yī)患溝通頻率減少，患者出現(xiàn)病情變化或ADR 難以識(shí)別與處置

慢性病發(fā)生、發(fā)展及變化趨勢(shì)具有多樣性和復(fù)雜性的特點(diǎn)，并不是如想象中那樣穩(wěn)定，而是存在一些危險(xiǎn)因素，所以慢性病患者需要進(jìn)行一定的用藥方案評(píng)估[11]，醫(yī)生需要細(xì)致評(píng)估，以甄別是否為慢性病患者，以判定不須反復(fù)門診、給予開具長期處方。由于長期處方政策下，醫(yī)患溝通頻率減少，相較于短期處方形態(tài)，醫(yī)生弱化了對(duì)慢性病患者的病情監(jiān)測(cè)，難以識(shí)別病情復(fù)發(fā)或變化的早期癥狀或ADR，無法及時(shí)調(diào)適治療方案，不利于患者的治療與用藥安全。

2.2 長時(shí)間缺少醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥教育，患者用藥依從性難以保證

慢性病患者在就醫(yī)過程中，醫(yī)生及藥師宣傳正確且全面的藥物相關(guān)知識(shí)，對(duì)藥物服用方法、用藥時(shí)間與劑量、用藥注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)等方面進(jìn)行詳細(xì)講解，可引導(dǎo)患者糾正不良用藥行為，提高用藥依從性[12]。根據(jù)《規(guī)定》十一條，慢性病患者在實(shí)行長期處方后，一次處方長達(dá)4～12 周，患者長時(shí)間缺少用藥指導(dǎo)，用藥依從性難以保證，若患者未能嚴(yán)格按處方規(guī)律用藥，難以保證臨床治療效果，容易導(dǎo)致病情波動(dòng)和意外傷害。

3 長期處方下，加強(qiáng)慢性病患者PV 活動(dòng)和ADR 監(jiān)測(cè)的相關(guān)建議

3.1 醫(yī)務(wù)人員應(yīng)細(xì)致評(píng)估患者長期處方的適宜性，把好處方開具關(guān)

《規(guī)定》第十一條、第十九條都強(qiáng)調(diào)醫(yī)生在開具長期處方前，應(yīng)當(dāng)對(duì)患者的依從性等方面進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)估和患者教育等活動(dòng)，并通過簽字確認(rèn)等方式提高患者自我用藥安全意識(shí)。醫(yī)生應(yīng)全面、細(xì)致評(píng)估患者病情，僅對(duì)符合要求的患者開具長期處方。對(duì)于老年慢性病患者，由于其對(duì)某些藥物敏感性升高、肝腎功能相對(duì)下降而影響藥物代謝，初始治療時(shí)宜從小劑量開始，逐步增加至病情控制平穩(wěn)一段時(shí)間。對(duì)于病情穩(wěn)定者，需要有適當(dāng)?shù)呐R床觀察與基本用藥評(píng)估來保障藥物使用的安全性和有效性，再考慮開具長期處方。老年人群多病共存、用藥種類繁多是普遍現(xiàn)象，多藥并用可能成倍增加嚴(yán)重藥品不良事件的發(fā)生[13]。研究顯示，使用藥品種類、頻次過多易降低患者用藥依從性[14]，所以醫(yī)生為慢性病患者制定用藥方案時(shí)應(yīng)合理妥當(dāng)，治療方案應(yīng)盡量簡化，以提高老年人用藥的依從性。例如，在高血壓治療中，選擇復(fù)方制劑、長效制劑，減少服用藥物的單次藥物數(shù)量和日服用次數(shù)，遵循“最少數(shù)量藥物、最小有效劑量”的原則給藥，減少藥品不良事件的發(fā)生。

3.2 藥師提升自身能力，把好處方審核和用藥指導(dǎo)關(guān)

《規(guī)范》第二十六條規(guī)定，藥師對(duì)長期處方進(jìn)行審核，并對(duì)患者進(jìn)行用藥指導(dǎo)和用藥教育，發(fā)放用藥教育資料；《規(guī)范》二十七條規(guī)定，藥師發(fā)現(xiàn)藥物治療相關(guān)問題或患者存在用藥安全隱患時(shí)，可與醫(yī)師溝通，進(jìn)行長期處方調(diào)整、藥物重整等干預(yù)。這一規(guī)定與藥師“以患者為中心”的服務(wù)模式的轉(zhuǎn)型要求相符合，凸顯了藥品立足于患者用藥安全的專業(yè)價(jià)值。鑒于目前現(xiàn)狀而言，藥師偏重于藥學(xué)理論，臨床醫(yī)學(xué)知識(shí)相對(duì)較少，故參與臨床診治不足，用藥建議和用藥指導(dǎo)僅能依據(jù)說明書做出簡單評(píng)價(jià)，業(yè)務(wù)能力已經(jīng)不能滿足長期處方下患者的服務(wù)要求。建議醫(yī)院針對(duì)長期處方審核的藥師進(jìn)行專門培訓(xùn)，考核合格方可進(jìn)行長期處方的審核，以有效攔截臨床開具不適宜處方，履行對(duì)長期處方患者進(jìn)行專業(yè)且具有針對(duì)性的用藥指導(dǎo)。

3.3 藥品上市許可持有人把好藥品質(zhì)量關(guān)，落實(shí)藥品安全主體責(zé)任

2019 年1 月，國務(wù)院辦公廳印發(fā)了《國務(wù)院辦公廳關(guān)于印發(fā)國家組織藥品集中采購和使用試點(diǎn)方案的通知》（國辦發(fā)[2019]2 號(hào)）[15]，截至目前，國家組織藥品集中帶量采購共6 批，中選藥品平均降價(jià)53%，涵蓋高血壓、糖尿病、高血脂、慢性乙肝等慢性病和常見病的主流用藥[16]?！兑?guī)范》第十四條提出，醫(yī)療機(jī)構(gòu)開具長期處方，鼓勵(lì)優(yōu)先選擇國家基本藥物、國家組織集中采購中選藥品以及國家醫(yī)保目錄的藥品。在國家?guī)Я坎少彽男蝿?shì)下，藥品上市許可持有人面臨著質(zhì)量和成本的挑戰(zhàn)，無論是原研藥還是通過一致性評(píng)價(jià)的仿制藥，都首先需要保證藥品質(zhì)量，確保藥價(jià)降低、質(zhì)量不低。同時(shí)，由于帶量采購，藥品使用量加大，適用人群更廣泛，藥品上市許可持有人應(yīng)加強(qiáng)PV 工作，對(duì)藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)、識(shí)別、評(píng)估和控制，必要時(shí)制定藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，主動(dòng)開展藥品上市后研究，落實(shí)藥品全生命周期安全責(zé)任。

3.4 多種形式、多方合力，提高患者安全用藥依從性

中國高血壓控制現(xiàn)狀調(diào)查顯示[17]，有40.4%的高血壓患者漏服降壓藥；有60.1%口服降糖藥的患者，只有47.0%依照處方用藥[18]。慢性病患者需要長期規(guī)律用藥，依從性差直接影響臨床治療效果，引發(fā)用藥安全性問題。為此《規(guī)定》要求醫(yī)生、藥師在診療和配藥時(shí)要對(duì)慢性病患者進(jìn)行用藥教育。建議醫(yī)務(wù)人員加強(qiáng)與慢性病患者及其親屬的溝通，互相配合，提高慢性病患者依從性。建立以社區(qū)為主導(dǎo)的慢性病長期處方患者用藥跟跟蹤、隨訪機(jī)制，對(duì)病情穩(wěn)定的長期處方患者，由社區(qū)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行診治，并由他們定期電話隨訪、預(yù)約上門服務(wù)，若在隨訪中患者出現(xiàn)不適或意外情況，督促其及時(shí)就醫(yī)并將相關(guān)情況報(bào)告醫(yī)生。也可采用手機(jī)短信、電子藥盒等信息化方式，定時(shí)提醒患者正確服藥，提高長期處方的慢性病患者用藥依從性。

3.5 加強(qiáng)慢性病患者ADR 監(jiān)測(cè)

《規(guī)范》第三十一條對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)針對(duì)慢性病患者開具長期處方發(fā)生的ADR 報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作作出規(guī)定，要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立安全用藥監(jiān)測(cè)與報(bào)告制度，按照有關(guān)規(guī)定向上級(jí)部門報(bào)告ADR 信息。醫(yī)療機(jī)構(gòu)是ADR 的直接接觸者和救治者，在我國ADR監(jiān)測(cè)工作中發(fā)揮著積極的作用，近兩年，醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)告數(shù)量占總報(bào)告量的85%以上，是ADR 報(bào)告的主要來源[6]；但是，醫(yī)療機(jī)構(gòu)的ADR 的報(bào)告數(shù)量和質(zhì)量上仍有很大提升空間。目前醫(yī)療機(jī)構(gòu)的報(bào)告質(zhì)量良莠不齊，嚴(yán)重報(bào)告占比低，漏報(bào)現(xiàn)象嚴(yán)重[19]，部分報(bào)告完整性和準(zhǔn)確性上存在偏差，導(dǎo)致數(shù)據(jù)可利用度不高，無法為因果關(guān)系評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警、信號(hào)檢測(cè)提供完整、翔實(shí)、準(zhǔn)確的資料[20]。為做好長期處方慢性病患者藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)進(jìn)一步提高報(bào)告的數(shù)量和質(zhì)量，建立規(guī)章制度，明確職責(zé)，落實(shí)到人，同時(shí)對(duì)本單位的相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)，提升其對(duì)ADR 的認(rèn)知和敏感性，以保證及時(shí)掌握患者用藥信息，及時(shí)識(shí)別ADR，正確、全面地收集信息予以上報(bào)。

根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2020年），該年藥品經(jīng)營企業(yè)提交的報(bào)告數(shù)出現(xiàn)了增長，占比從2019 年的6.6%，上升為10.6%。這說明經(jīng)營企業(yè)報(bào)告ADR 的積極性已逐步提高[5]。《規(guī)范》規(guī)定“醫(yī)師開具長期處方后，患者可以自主選擇在醫(yī)療機(jī)構(gòu)或者社會(huì)零售藥店進(jìn)行調(diào)劑取藥”，這在一定程度上方便了患者的需求，借助長期處方制度落地的契機(jī)，零售藥店可與患者建立更加穩(wěn)定的互信關(guān)系，處方外流市場也會(huì)變得更加平穩(wěn)。從便利性、經(jīng)濟(jì)性等方面看，藥店具有不可比擬的優(yōu)勢(shì)?？梢灶A(yù)見，在《規(guī)范》引導(dǎo)下，長期處方外流會(huì)大大增加藥店的流量，無形之中強(qiáng)化了零售藥店在基本醫(yī)療服務(wù)體系中的地位和作用。零售藥店執(zhí)業(yè)藥師應(yīng)充分發(fā)揮專業(yè)技術(shù)能力，提升ADR 的認(rèn)知和鑒別能力，例如在審核處方或銷售藥品時(shí)，針對(duì)性的詢問患者用藥后有無不適，是否有發(fā)熱、寒顫、皮膚瘙癢、紅斑，以及血壓、呼吸、心率和心律變化等情況，以便捕捉ADR 的苗頭，并采取對(duì)應(yīng)的措施。同時(shí)定期通過電話、短信等方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，詢問病況和有無ADR，及時(shí)記錄并上報(bào)。

4 結(jié)語

近年來，隨著生活方式和環(huán)境的改變，我國老年人罹患高血壓、糖尿病等慢性病的發(fā)生率不斷增高，嚴(yán)重影響公眾的健康和安全[8]。黨的十九大報(bào)告提出實(shí)施“健康中國戰(zhàn)略”，要為人民群眾提供全方位全周期健康服務(wù)，而積極應(yīng)對(duì)人口老齡化是健康中國建設(shè)的重要任務(wù)之一。

新修訂的《藥品管理法》明確了國家實(shí)施藥物警戒制度，PV 活動(dòng)和ADR 監(jiān)測(cè)正成為全社會(huì)共同關(guān)心的熱點(diǎn)，許多與藥品安全有關(guān)的問題通過開展PV 活動(dòng)和ADR 監(jiān)測(cè)而被識(shí)別、發(fā)現(xiàn)。新藥上市后ADR 監(jiān)測(cè)在早期預(yù)警信號(hào)、識(shí)別藥品安全隱患、控制藥品安全風(fēng)險(xiǎn)等方面起到了重要作用，已經(jīng)成為藥品安全監(jiān)管不可或缺的重要組成。慢性病患者是用藥最頻繁、也是用藥安全最為突出的群體，在長期處方政策下其用藥安全性面臨挑戰(zhàn)，需要醫(yī)生、藥師、上市許可持有人、患者及醫(yī)療機(jī)構(gòu)等相關(guān)方，各司其職、相互協(xié)作，密切監(jiān)測(cè)慢性病患者的ADR，兼顧患者用藥方便，在確保用藥安全、合理的前提下使長期處方受益于廣大慢性病患者。