邢明泉，葛洪峰，吳維霞，孫曉星，馬蘭

1亳州市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，安徽亳州 236800；2亳州市人民醫(yī)院影像中心，安徽亳州 236800；3亳州市人民醫(yī)院感染內(nèi)科，安徽亳州 236800

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組源于造血干細胞且具有很強異質(zhì)性的惡性克隆性疾病，其中位發(fā)病年齡約70歲［1］。骨髓病態(tài)造血及無效造血致外周血一系或多系細胞減少為其主要特征，主要表現(xiàn)為貧血、發(fā)熱、出血等，并有轉(zhuǎn)化為急性白血病的風(fēng)險。意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）是漿細胞疾病的一種，屬于來源于成熟B細胞的惡性疾病，是多發(fā)性骨髓瘤（MM）的發(fā)病前期階段。MGUS臨床常無明顯癥狀，易被忽略，每年1%～3%的MGUS可通過漿細胞克隆性增殖演變?yōu)镸M或者轉(zhuǎn)化為其他骨髓造血系統(tǒng)惡性腫瘤［2］。MGUS通過單克隆蛋白沉積在組織與器官，造成多漿膜腔積液、腎臟損傷、血細胞損傷等臨床表現(xiàn)。MDS及MGUS同屬多發(fā)于老年人群的惡性血液系統(tǒng)疾?。?］，MDS合并MGUS的發(fā)生概率較低，國內(nèi)外文獻以個案報道居多，國外一項研究統(tǒng)計了長達14年診治的MDS患者，其中合并MGUS的患者較少［4］。兩種疾病分別來源于髓系及B細胞的異常克隆性表達，其共同的發(fā)病機制可能為存在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的固有易感性基因及致病條件，共同的骨髓微環(huán)境改變，骨髓生態(tài)位中的信號在骨骼和血液譜系的分化中促進兩種異常克隆的形成［5］?，F(xiàn)報告亳州市人民醫(yī)院收治的1例MDS合并MGUS老年患者，以期提高對該病的認(rèn)識，為廣大臨床醫(yī)生做參考。

1 病例資料

1.1 基本資料 患者女，71歲，主因“頭暈乏力伴胸悶氣短1年余”于2021年9月入住亳州市人民醫(yī)院血液內(nèi)科。患者5年前行卵巢良性腫瘤手術(shù)，既往存在盆腔積液、胸腔積液。手術(shù)住院期間多次檢查血常規(guī)，結(jié)果顯示白細胞及血紅蛋白減少、球蛋白增高、白球比例倒置；血清固定電泳+蛋白電泳顯示單克隆免疫球蛋白（M蛋白）陰性，免疫球蛋白未見明顯異常，乳酸脫氫酶及鐵蛋白明顯增高；骨髓檢查可見少量單克隆增生的漿細胞，占有核細胞的1.72%，意義不明，骨髓活檢見約占有核細胞5%的克隆性增生性漿細胞，染色體為正常核型；骨髓涂片未見原始細胞，考慮漿細胞疾病可能，但MGUS診斷證據(jù)不足。隨著疾病進展，患者多次復(fù)查白細胞及血紅蛋白，均進行性下降且白球比例倒置，頭暈乏力伴胸悶癥狀明顯，血紅蛋白下降較前明顯，輸血效果變差?；颊呒韧鶡o高血壓、糖尿病等慢性疾病。

1.2 實驗室檢查及診斷 入院時血常規(guī)檢查結(jié)果顯示：白細胞1.13×109/L，血紅蛋白43 g/L，血小板80×109/L，白 球 比 例 為 1.02。 血 β2微 球 蛋 白3.37 mg/L，血鈣正常。骨髓細胞學(xué)：原始細胞占有核細胞的5%，漿細胞占有核細胞的2%，骨髓增生活躍，粒系、紅系、巨核系可見病態(tài)造血。骨髓流式細胞學(xué)：髓系區(qū)域細胞約占有核細胞的58.5%，據(jù)免疫表型分析，其中可見約1%的細胞表達CD38、CD56、CD19、CD27、CD138、clambda等，考慮異常的漿細胞；其余約57.5%為髓系細胞，未見明顯發(fā)育異常。原始區(qū)域細胞約占有核細胞的4.5%，分布稍集中，主 要 表 達 HLA-DR、CD11b、CD13、CD15、CD33、CD34、CD117、CD123（圖1）。骨髓病理診斷：造血組織容量為60 VOL（造血組織60%，脂肪組織40%），呈骨髓增生較活躍，造血組織粒系、紅系增生，粒系、紅系比例大致正常。粒系前體細胞可見，中晚階段細胞散在或成堆可見。紅系原、早階段細胞偶見，以中晚階段細胞為主，散在或小堆可見。巨核細胞2～6個/HPF，部分為多葉核，可見單圓核及多圓核，淋巴細胞可見，漿細胞可見，可見小堆，吞噬含鐵血黃素顆粒細胞可見，纖維組織灶性增生（圖2）。血清免疫固定電泳結(jié)果：ELP上有一條M蛋白帶，與抗L形成的特異性反應(yīng)沉淀帶略顯異常（圖3）。尿本周氏蛋白電泳結(jié)果：ELP上有一條M蛋白帶，與抗L和抗Lf形成特異性反應(yīng)沉淀帶（圖4）。染色體為正常核型，白血病43種融合基因及MDS相關(guān)突變基因未見異常。綜上，根據(jù)既往史、現(xiàn)病史及實驗室檢查結(jié)果，依據(jù)2019年《骨髓增生異常綜合征診斷與治療專家共識》［6］及《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2017年修訂）》［7］，該患者診斷為：①MDS伴原始細胞增多（IPSS評分為中危-1；IPSS-R評分為高危；WPSS評分為高危）；②MGUS。

圖1 免疫分型

圖2 骨髓病理檢查

圖3 血清免疫固定電泳結(jié)果

圖4 尿本周氏蛋白電泳結(jié)果

1.3 治療與預(yù)后 患者住院期間合并重癥感染、敗血癥，予鹽酸依替米星聯(lián)合哌拉西林他唑巴坦抗感染治療，沙利度胺100 mg，每日一次，長期服用；雄激素類十一酸睪酮促造血，起始劑量120 mg，每日一次，3周后改為80 mg，每日一次，長期服用。加強支持治療，治療過程中出現(xiàn)血紅蛋白及血小板重度減少及其他不適時，給予成分輸血及對癥支持治療。后患者感染得到控制，炎癥指標(biāo)較前明顯下降，在無輸血情況下連續(xù)1周血常規(guī)監(jiān)測血紅蛋白均高于60 g/L?；颊邽镸DS高危患者，原始細胞較高，建議規(guī)律應(yīng)用去甲基化聯(lián)合阿糖胞苷的聯(lián)合化療方案，對于MGUS加強隨訪及評估，如發(fā)現(xiàn)M蛋白沉積相關(guān)癥狀及時臨床干預(yù)。

患者拒絕化療后出院，于2021年12月份再次對患者隨訪，患者病情穩(wěn)定，院外多次復(fù)查血常規(guī)，白細胞均高于3×109/L，血紅蛋白高于60 g/L，血小板在正常范圍以內(nèi)，再次建議患者定期聯(lián)合化療，定期復(fù)查骨髓象，家屬仍拒絕。

2 討論

患者自2017年9月至我院就診，主因盆腔大量積液及胸腔積液、卵巢占位，后行手術(shù)切除治療后證實為卵巢良性囊性病變。因查血常規(guī)白細胞及血紅蛋白明顯減少，白球比例倒置，于我科進一步完善骨髓穿刺檢查，可見少量單克隆增生的漿細胞，占有核細胞的1.72%，意義不明，骨髓活檢見約占有核細胞5%的克隆性增生性漿細胞，考慮漿細胞疾病可能?；颊吆蠖啻斡谖铱菩休斞按僭煅葘ΠY治療，多次復(fù)查白球比例倒置，尿β微球蛋白陽性?；颊?021年以來血細胞下降明顯，感頭暈、乏力伴胸悶癥狀加重，輸血次數(shù)增多，故于我科再次完善骨髓相關(guān)檢查，最終診斷為MDS合并MGUS，予調(diào)節(jié)免疫、促造血等治療，患者血象及臨床癥狀較前有改善，建議患者定期化療，患者拒絕。

從患者近5年就醫(yī)歷程來看，患者首先出現(xiàn)異常漿細胞后異常漿細胞克隆演變?yōu)镸GUS，后合并MDS。有研究表明，與普通人群相比，MGUS會增加MDS的發(fā)生風(fēng)險，風(fēng)險增加大約1.8倍，且這類患者預(yù)后往往較差［8］。該患者為MGUS在前MDS在后。對于高危MDS患者，應(yīng)用去甲基化治療會較傳統(tǒng)治療有更高的疾病緩解率和更高的生存期。尤其對于不適合行造血干細胞移植的老年患者更有應(yīng)用價值［9］。該患者依從性較差，目前主要應(yīng)用傳統(tǒng)MDS治療方案，雖短期內(nèi)取得一定效果，但如不規(guī)律行聯(lián)合化療，則疾病進展可能性大，預(yù)后差。

MDS和MGUS均來源于骨髓造血細胞的惡性克隆性疾病，均進展緩慢，前者屬于髓系造血干細胞來源的惡性增殖性疾病，后者屬于成熟B細胞來源的惡性腫瘤，兩種疾病均發(fā)生在同一患者身上較少見，國內(nèi)外以個案報道居多，如栗瑞敏等［10］報道1例MDS合并 MGUS疾??；劉紅娟等［11］也報道了 1例MDS合并MGUS疾??；智峰等［12］報道了1例MDS合并MM。目前研究沒有發(fā)現(xiàn)此兩種惡性疾病起源于同一種突變，但是近年來國內(nèi)外研究認(rèn)為相似的早期干細胞遺傳性缺陷可能是其發(fā)病的主要原因［13］。有研究表明，MDS本質(zhì)原因可追溯到免疫系統(tǒng)的異常，而長期異常的免疫系統(tǒng)抗原刺激也可能使?jié){細胞出現(xiàn)發(fā)育不良，致單克隆漿細胞的發(fā)生發(fā)展，而單克隆漿細胞反過來會分泌參與骨髓細胞分化發(fā)育的細胞因子如炎性因子白介素-6（IL-6）等，這些因子表達一方面會促進骨髓異常增生的發(fā)生發(fā)展，另一方面可以拮抗藥物對骨髓瘤細胞的誘導(dǎo)凋亡［14］，進而促進MDS的發(fā)生與轉(zhuǎn)化，促使MGUS轉(zhuǎn)化為MM。另外單克隆漿細胞也可分泌細胞因子，參與髓系細胞發(fā)育。如IL-6，其高表達會促進單核巨核系統(tǒng)的惡性增殖，進而導(dǎo)致MDS的發(fā)生。IL-6高表達還會對造血干細胞的生長發(fā)育產(chǎn)生影響，促進MDS的發(fā)生。其次，共同的致病因素下骨髓微環(huán)境的改變，骨髓生態(tài)位中的信號異常導(dǎo)致兩種疾病相似的細胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)改變?nèi)鏣P53基因突變，致兩種疾病的發(fā)生［15］。

綜上，MDS和MGUS臨床較少同時發(fā)生，但兩種疾病具有相互促進的內(nèi)在機制及共同的致病因素，當(dāng)MDS患者出現(xiàn)球蛋白異常等情況，要警惕MGUS的發(fā)生，尤其是老年男性患者。有研究表明，年齡的增長及男性是MGUS發(fā)病的高危險因素，即年齡越大其發(fā)病率越高［16］。同樣，MGUS患者發(fā)生MDS概率也在增加，疾病過程中也要警惕MDS的發(fā)生。

最后，值得注意的是，大多數(shù)初診MGUS均為老年人，在50歲以上老年人群中其發(fā)病率超過3%［17］，常常有腎臟及骨骼病變或者胸腹腔積液，1%～1.5%的患者可以發(fā)展為MM［18］，少數(shù)進展為其他類型的惡性血液病，如MDS、急性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤等。國內(nèi)外研究表明，MGUS隨年齡增長其發(fā)病率逐漸增加，在80歲以上的老年人中其發(fā)病率高達10%，這部分老年患者有部分患者會轉(zhuǎn)化為MDS、MM、急性白血病等，預(yù)后往往較差［19］。這對于老年醫(yī)學(xué)科是一個很大的挑戰(zhàn)，尤其是對80歲以上老年男性MGUS患者更要提高警惕，以便早發(fā)現(xiàn)早治療，改善老年患者的臨床癥狀，延長老年患者的生存時間。