黃玲，田賽寧，楊夢婷，李世臻，許沁瑤，楊瓊

(南華大學(xué)衡陽醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床技能實訓(xùn)中心，湖南 衡陽 421001)

1989年，Janeway[1]提出“模式識別受體”概念，固有免疫識別理論建立后，動脈粥樣硬化(atherosclerosis，As)的免疫學(xué)說逐漸形成；2001年，Hansson[2]進一步指出免疫反應(yīng)貫穿As病變形成過程?，F(xiàn)階段有學(xué)者認為，As是一種免疫失調(diào)的慢性炎癥性疾病，是心血管疾病的重要原因[3]。

程序性細胞死亡受體1(programmed cell death protein 1，PD-1)與程序性細胞死亡配體(programmed cell death-ligands，PD-Ls)相互作用，主要促進抗原特異性T細胞凋亡，同時減少調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cell，Treg細胞)凋亡，負調(diào)控免疫反應(yīng)[4-6]。有學(xué)者認為，PD-1通路的損傷可以促進炎癥和As病變進展[7]；且有文獻明確指出，PD-1/PD-L1通路主要是抗As的通路，抑制PD-1/PD-L1通路可以調(diào)節(jié)多種細胞激活、增殖，產(chǎn)生促As的細胞因子[8]。相似文獻報道，以PD-1/PD-L1為靶點的免疫檢查點抑制劑治療可能進一步加重As，PD-1/PD-L1活化在As中是保護性通路[9]。所以激活T細胞/PD-1/PD-L1通路可能成為As免疫治療的新方向，但T細胞/PD-1/PD-L1通路對As免疫調(diào)控的機制仍有待闡明?，F(xiàn)就T細胞/PD-1/PD-L1通路在As免疫調(diào)控中的作用予以綜述，以期為防治As提供新的靶點。

1 PD-1/PD-L1的相關(guān)概述

1.1PD-1結(jié)構(gòu)、表達及激活因素 PD-1是一種由288個氨基酸組成的分子量為55 000的Ⅰ型跨膜糖蛋白，由基因PDCD1編碼，屬免疫球蛋白超家族分子，為CD28家族成員[4]。與CD28家族其他受體一樣，PD-1由免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)V型胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域三部分組成[10]，其胞外部分主要是信號序列，包括與細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原(cytotoxic T lymphocyte associated antigen，CTLA)-4有20%氨基酸序列同源性、與CD28有15%氨基酸序列同源性、與可誘導(dǎo)性共刺激分子有13%序列同源性的IgV型結(jié)構(gòu)域[11]，這些分子或蛋白均屬于免疫檢查點分子，在免疫檢查點抑制劑治療中有重要作用。PD-1的胞質(zhì)區(qū)尾部的N端酪氨酸殘基參與構(gòu)成免疫受體酪氨酸抑制基序，另一個C端酪氨酸殘基則參與構(gòu)成免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序，其中免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序高度保守，對抑制信號的傳遞至關(guān)重要[4]。PD-1在活化的T細胞和B細胞、單核細胞、不成熟的朗格漢斯細胞及胸腺雙陰性T細胞(CD4-、CD28-)等免疫細胞表面均有表達[11]，與其他CD28家族成員相比，PD-1表達更廣泛，故可更廣泛調(diào)控免疫反應(yīng)譜。

PD-1的上調(diào)是T細胞激活的結(jié)果，對抑制免疫反應(yīng)是必需的[11]。自身抗原和外來抗原[如氧化型低密度脂蛋白(oxidized low lipoprotein，ox-LDL)、熱激蛋白60、載脂蛋白B100]刺激機體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，T細胞受體(T cell receptor，TCR)介導(dǎo)T細胞激活后，PD-1水平持續(xù)升高[12]，但這些抗原是否直接刺激PD-1的表達還有待深入研究。探討細胞因子介導(dǎo)的免疫激活后發(fā)現(xiàn)，γ鏈細胞因子白細胞介素(interleukin，IL)-2、IL-7、IL-15、IL-21在T細胞的增殖與活化中起關(guān)鍵作用，與抗CD3/CD28直接刺激相比，γ鏈細胞因子IL-2、IL-7、IL-15誘導(dǎo)T細胞PD-1和PD-L1表達的起效慢，但效果更持久，其中記憶T細胞的效果最顯著；而γ鏈細胞因子IL-21可誘導(dǎo)B細胞PD-1和PD-L1的表達[13]。除γ鏈細胞因子外，其他一些細胞因子對PD-1也有誘導(dǎo)作用。如文獻報道，轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)/TGF-β受體信號通路促進CD8+T細胞上PD-1/PD-L1的表達[14]。在激素水平，雌激素可誘導(dǎo)T細胞和抗原呈遞細胞(antigen-presenting cells，APCs)上PD-1的表達[15]。在As環(huán)境中，調(diào)節(jié)Notch和叉頭框蛋白O1(forkhead box protein O1，F(xiàn)oxO1)的表達，可能成為上調(diào)PD-1/PD-L1的因素[16]。PD-1的調(diào)控影響因素眾多，免疫反應(yīng)的調(diào)控因素復(fù)雜，關(guān)于PD-1表達的分子調(diào)控機制還有待深入研究。

1.2PD-L1和PD-L2的結(jié)構(gòu)、表達及激活因素 PD-1有兩個配體，分別為由290個氨基酸殘基組成的PD-L1(也稱為B7-H1或CD274)以及由270個氨基酸殘基組成的PD-L2(也稱為B7-DC或CD273)，兩者均屬B7家族[11]。PD-L1和PD-L2結(jié)構(gòu)類似，均含IgC和IgV型胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和不含信號識別基序的短胞質(zhì)尾部組成的Ⅰ型跨膜糖蛋白[4]。PD-L1和PD-L2與CD28和CTLA-4的配體B7-1和B7-2有20%的氨基酸同源性，PD-L1與PD-L2有40%的氨基酸同源性[4]，故可推測PD-L2與PD-L1有很多相似功能，目前關(guān)于PD-L1與疾病的研究報道較多，PD-L2的作用尚有待深入關(guān)注。PD-L1的表達譜較廣泛，其在T細胞、B細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞(dendritic cells，DCs)以及多種APCs中均有表達，且在血管內(nèi)皮細胞、胰島β細胞和免疫特權(quán)部位(如胎盤、睪丸和眼睛)的細胞等非造血細胞以及多種腫瘤細胞中亦有表達[11,17-18]。與PD-L1相比，PD-L2的表達譜明顯狹窄，僅在專門的APCs上表達[16]。PD-1/PD-L1是相對廣泛的通路，不僅可以影響T細胞的功能，對于表達PD-L1的主要細胞(內(nèi)皮細胞、巨噬細胞、B細胞等)也有重要的調(diào)節(jié)作用。

多種分子或因子刺激各種免疫細胞后，PD-L1的表達均上調(diào)，這些刺激因素包括抗IgM抗體、脂多糖和抗CD40抗體(使B細胞上PD-L1表達上調(diào))，抗CD3抗體(使T細胞上PD-L1表達上調(diào))，抗CD40抗體、脂多糖、γ干擾素(interferon，IFN)和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)(使巨噬細胞上PD-L1表達上調(diào))及抗CD40抗體、IFN-γ、IL-4、IL-12和GM-CSF(使DCs上PD-L1表達上調(diào))[19]。EB病毒、IL-10和IFN-γ能使某些腫瘤細胞上的PD-L1表達上調(diào)[20-21]。M2型丙酮酸激酶可以激活巨噬細胞、DCs和T細胞上PD-L1的表達；骨形成蛋白-4、IFN調(diào)節(jié)因子1均可以增加PD-L1的表達[16]。IL-4、IFN-γ可誘導(dǎo)巨噬細胞產(chǎn)生PD-L2，抗CD40抗體、GM-CSF、IL-4、IFN-γ和IL-12可誘導(dǎo)DCs產(chǎn)生PD-L2[19]。有文獻報道，PD-L1和PD-L2的表達受促炎因子的調(diào)節(jié)，如Ⅰ型IFN、Ⅱ型IFN、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)[11]。

PD-1/PD-L1通路激活可以限制斑塊中致As的T細胞應(yīng)答[3]。如果PD-1/PD-L1通路激活的效應(yīng)大于致As的T細胞激活的效應(yīng)，部分激活PD-1/PD-L1的因素可以成為治療As的潛在靶點，T細胞上PD-1與PD-L1相互作用可影響T細胞在As中的作用。PD-1、PD-L1和PD-L2的特點見表1。

2 T細胞/PD-1/PD-L1通路與As免疫調(diào)控

適應(yīng)性免疫調(diào)控的關(guān)鍵在于T細胞的調(diào)控，細胞免疫和體液免疫均存在T細胞的激活，且不同T細胞亞型發(fā)揮不同的作用。PD-1/PD-L1信號通路的主要效應(yīng)是限制外周組織T細胞的活性，從而避免炎癥環(huán)境下過度免疫和自身免疫對機體正常組織的免疫損傷，達到維持機體免疫穩(wěn)態(tài)的作用[22]。

T細胞/PD-1/PD-L1通路調(diào)控As的具體機制包括：①T細胞增殖和活化；②激活T細胞/PD-1/PD-L1通路；③T細胞/PD-1/PD-L1通路對As的影響，即通過一系列通路級聯(lián)效應(yīng)，使T細胞的活性、功能等發(fā)生改變，并引起一系列生物效應(yīng)，影響As的發(fā)生和發(fā)展。這些步驟可以交叉發(fā)生，且相互制約。

2.1T細胞的增殖和活化 低密度脂蛋白可誘發(fā)固有免疫和適應(yīng)性免疫，如低密度脂蛋白中的寡肽片段載脂蛋白B100可以激活T細胞免疫反應(yīng)[23]。而ox-LDL能促使炎癥應(yīng)答，并增加內(nèi)皮細胞和巨噬細胞的表達，進而增加細胞因子、炎癥趨化因子、黏附分子的分泌和表達，從而進一步促使T細胞的聚集、激活，促進As的發(fā)生和發(fā)展[24]。除ox-LDL、載脂蛋白B100外，熱激蛋白60和β2-糖蛋白Ⅰ也與As有密切關(guān)系，且IL-1β能直接激活T細胞[12,25]。在局部剪切應(yīng)力的環(huán)境中，局部毒性CD8+T細胞應(yīng)答并觸發(fā)內(nèi)皮損傷和斑塊侵蝕是導(dǎo)致急性冠狀動脈綜合征的重要原因[26]，可見As過程中的異常剪切應(yīng)力是促進T細胞活化的因素之一。T細胞的活化需要通過不同的信號通路分子刺激，分別是TCR、免疫

表1 PD-1、PD-L1和PD-L2的特點

檢查點蛋白共刺激分子和細胞因子類[8]，T細胞上的TCR特異性識別結(jié)合在主要組織相容性復(fù)合體分子槽中的抗原肽，T細胞初步活化，TCR活化信號向胞內(nèi)傳導(dǎo)，其中表達于T細胞上的正負共刺激分子CD28/CTLA-4與CD80/CD86相互作用，或表達于APCs上的CD28/CTLA-4與CD28、CD80/CD86相互作用對激活A(yù)s病變中的T細胞起到促進作用[16]。CD4+T細胞是致As的細胞之一，而B細胞也可促進CD4+T細胞募集激活，B細胞與CD4+T細胞交互作用，在As進展機制中有重要作用[27]，因此B細胞也是影響T細胞活化的因素之一。故認為，與其他自身免疫反應(yīng)一樣，T細胞的適度增殖和活化對機體起一定的保護作用，但是T細胞過度活化可以促進As的發(fā)展。T細胞增殖活化后，作為自身負反饋因素的T細胞/PD-1/PD-L1通路可以抑制T細胞過度免疫應(yīng)答，但當(dāng)PD-1/PD-L1缺失或活化不能負調(diào)控T細胞過度免疫應(yīng)答時，該通路與As進展和斑塊侵蝕密切相關(guān)。

2.2激活T細胞/PD-1/PD-L1通路 T細胞激活可以增加PD-1和PD-L1的表達。As斑塊中，T細胞過度激活，PD-1表達上調(diào)，同時T細胞釋放一些細胞因子(TNF-α、IFN-α、IFN-β和IL等)，從而誘導(dǎo)一些細胞過度表達PD-L1[28]，PD-1與APCs上的配體(包括PD-L1)結(jié)合，抑制T細胞的免疫應(yīng)答[29]。阻斷PD-1分子導(dǎo)致INF-γ和TNF-α的增加與IL-10的減少，這種效應(yīng)可能與增加T盒轉(zhuǎn)錄因子和減少GATA結(jié)合蛋白3轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)；PD-1/PD-L1信號通路可以促進細胞自噬并參與炎癥過程，提示PD-1/PD-L1/自噬軸的存在[16]。在As患者CD8+T細胞中，PD-1和T細胞免疫球蛋白黏蛋白3共表達被上調(diào)，CD8+T細胞抗As細胞因子的生成增加，促As細胞因子的生成減少[30]，提示PD-1/T細胞免疫球蛋白黏蛋白3通路可調(diào)控CD8+T細胞功能，從而起到抗As的作用。PD-1/PD-L1通路可以下調(diào)TCR和CD28介導(dǎo)的激活級聯(lián)反應(yīng)，抑制磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白和Ras蛋白/促分裂原活化的蛋白激酶激酶/胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路[6]。此外，近年研究發(fā)現(xiàn)PD-1抑制劑通過調(diào)節(jié)miR-34a/Krüppel樣因子4信號通路，促進M1極化，并誘導(dǎo)心肌炎癥[31]，上述PD-1/PD-L1相關(guān)炎癥通路仍需要進一步探討。

調(diào)節(jié)Notch和FoxO1的表達可能上調(diào)PD-1/PD-L1[16]，故PD-1/PD-L1可能參與Notch通路或FoxO1通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。Notch通路是炎癥信號的調(diào)節(jié)子，F(xiàn)oxO1基因是調(diào)節(jié)細胞氧化應(yīng)激反應(yīng)及細胞增殖和凋亡、細胞自噬、代謝和免疫反應(yīng)等生理作用的轉(zhuǎn)錄因子，與As相關(guān)。PD-1的胞質(zhì)區(qū)尾部的免疫受體酪氨酸抑制基序和免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序是含有SH2結(jié)構(gòu)域的酪氨酸磷酸酶1和含有SH2結(jié)構(gòu)域的酪氨酸磷酸酶2的對接位點，與細胞生長和凋亡密切相關(guān)[16]。既往文獻報道，PD-1/PD-L1軸通過阻斷蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白通路和TCR通路增強人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因表達，可以增加Treg細胞分化并維持表達，使T細胞激活的閾值增高[32]，從而減少活化T細胞在As中的毒性作用。對人類As的研究分析發(fā)現(xiàn)，T細胞并不缺乏免疫抑制信號，而是過量PD-1引起了T細胞活性增強并促進了T細胞的增殖和生存[6]，提示T細胞上過度表達的PD-1可與其他配體結(jié)合轉(zhuǎn)導(dǎo)其他信號通路并激活T細胞，具體機制仍不清楚。T細胞/PD-1/PD-L1通路主要與免疫、炎癥、自噬、細胞生長和凋亡等信號通路相關(guān)，影響As的進展，其系統(tǒng)的通路有待進一步研究，部分T細胞/PD-1/PD-L1通路見圖1。

2.3T細胞/PD-1/PD-L1通路對As的影響 PD-1缺乏高膽固醇血癥小鼠內(nèi)環(huán)境中活化的CD4+T和CD8+T細胞數(shù)量均明顯上升，Treg細胞也明顯增加，這些增殖活化的免疫細胞對As的作用不同[33]。馬婷婷等[34]研究發(fā)現(xiàn)，與PD-1正常小鼠相比，PD-1缺乏小鼠As斑塊面積增加近1倍，且斑塊內(nèi)T細胞、B細胞、巨噬細胞的數(shù)量均增多，特別是CD4+T細胞的數(shù)量甚至為正常小鼠的3倍，可見在一定程度上，CD4+T細胞對As的影響很大。粥樣斑塊中活化的CD4+T細胞可以分為輔助性T細胞(helper T cell，Th細胞)和Treg細胞，Th細胞可細分為Th1、Th2、Th9、Th17、Th22細胞以及濾泡Th細胞和CD28nullT細胞等[3]，但目前PD-1/PD-L1通路對CD4+T細胞的具體調(diào)節(jié)機制尚不完全清楚。研究認為，Th1細胞可以增加IFN-γ、TNF、IL-2、IL-3分泌，促進炎癥和As，同時減少血管平滑肌細胞增殖[3]。而免疫細胞中PD-1增加，通過PD-1/PD-L1通路抑制Th1細胞表達相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，從而抑制其功能，抑制As的發(fā)生和發(fā)展[22]。Th2細胞通過分泌IL-13、IL-5和IL-10抑制As的發(fā)展[35]，如最佳劑量的IL-13通過誘導(dǎo)具有抗炎作用的M2型巨噬細胞生成，增強對ox-LDL的清除，從而穩(wěn)定斑塊[36]。但Th2細胞分泌的IL-4對As的作用機制尚不清楚[8]。Th9細胞可產(chǎn)生IL-9，并減少單核細胞滲入，對As有保護作用；Th17細胞產(chǎn)生的IL-17和IL-10可促進維持斑塊的穩(wěn)定，IL-17和IFN-γ可增加IL-6、粒細胞集落刺激因子、GM-CSF的分泌，是促進As的因素；Th22細胞可分泌IL-22，既可以穩(wěn)定斑塊又可以誘導(dǎo)斑塊生長；濾泡Th細胞分泌IL-21，促進炎癥和As；CD28nullT細胞可以增加IFN-γ和TNF，從而促進炎癥并增加內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞凋亡，共同促進As[3]。Treg細胞通過下調(diào)適應(yīng)性和固有免疫應(yīng)答抑制As，其主要機制為：①CTLA依賴機制，下調(diào)APCs的活性；②通過釋放絲氨酸朊酶類家族殺死炎癥細胞；③產(chǎn)生免疫抑制因子，如TGF-β、IL-10、IL-35；④靶細胞的代謝失衡[35]。部分CD4+T細胞亞型可能促As，也可能抗As，有些亞型的機制仍不清楚。PD-1/PD-L1通路激活主要可以負調(diào)控致As的T細胞應(yīng)答，特別是負調(diào)控Th1細胞的表達，上調(diào)Treg細胞，但是PD-1/PD-L1通路對Th2、Th9、Th17、Th22、濾泡Th細胞、CD28nullT細胞的具體影響還需要進一步研究，這有助于綜合評價T細胞/PD-1/PD-L1通路在As中的作用。

注：MHC為主要組織相容性復(fù)合體，TCR為T細胞受體，SHP為SH2結(jié)構(gòu)域的酪氨酸磷酸酶，PD-1為程序性細胞死亡受體1，PD-L1為程序性細胞死亡配體1，Tim3為T細胞免疫球蛋白黏蛋白3，Ras為Ras蛋白，MEK為促分裂原活化的蛋白激酶激酶，ERK為胞外信號調(diào)節(jié)激酶，PI3K為磷脂酰肌醇-3-激酶，Akt為蛋白激酶B，mTOR為哺乳動物雷帕霉素靶蛋白，T-bet為T盒轉(zhuǎn)錄因子，GATA3為GATA結(jié)合蛋白3，PTEN為人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因，F(xiàn)oxO1為叉頭框蛋白O1

在LDL缺乏小鼠中，PD-1或PD-L1缺乏可以促使CD8+T細胞滲入As斑塊中，導(dǎo)致斑塊面積進一步增加[35]。CD8+T細胞對PD-1過度表達特別敏感，PD-1/PD-L1信號通路可增強CD8+T細胞的免疫抑制，減少CD8+T細胞增殖、抑制促進As的細胞因子的產(chǎn)生、減弱細胞毒性[37]。在某些情況下，PD-1還可通過縮短細胞毒性T淋巴細胞與靶細胞的作用時間保護靶細胞[14]。CD8+T細胞上的PD-1與T細胞免疫球蛋白黏蛋白分子3協(xié)同，減少致As的細胞因子(如IFN-γ、TNF-α)的生成，增加抗As的細胞因子(如IL-10)的生成[9]。當(dāng)PD-1或PD-L1缺乏或PD-1/PD-L1信號通路抑制時，激活局部毒性CD8+T細胞應(yīng)答可促進As的發(fā)生發(fā)展。

3 PD-1/PD-L1在As中的臨床應(yīng)用

As的發(fā)病機制和預(yù)后與多種因素相關(guān)，目前的治療包括：①抗血小板藥物；②他汀類藥物；③PCSK9抑制劑；④免疫或炎癥靶點；⑤干細胞；⑥內(nèi)皮前體細胞；⑦抗氧化劑；⑧納米醫(yī)學(xué)技術(shù)；⑨表觀遺傳學(xué)方法。免疫治療在防控As中的作用逐漸被認可，已經(jīng)有一些免疫調(diào)控藥物的臨床研究正在進行，如IL-1β抗體、氨甲蝶呤、TNF阻滯劑等[38]。前期臨床上，PD-1/PD-L1抑制劑主要用于腫瘤和感染的治療，PD-1/PD-L1激動劑可用于自身免疫性疾病和器官移植排斥反應(yīng)的治療，也可以用于改善過敏反應(yīng)的癥狀[4]。PD-1、PD-L1作為重要的免疫檢查點分子，參與免疫檢查點抑制劑治療，特別是腫瘤的臨床治療[39]。短期免疫檢查點抑制劑治療可促進As，但長期免疫檢查點抑制劑治療對As的影響尚不清楚[40]。PD-1/PD-L1是As中重要的免疫通路，PD-1/PD-L1可能成為As免疫治療的有效靶點。文獻報道，PD-1和血清可溶性PD-L1的表達水平可能預(yù)測糖尿病性心血管疾病的嚴重程度，且PD-1/PD-L1可能成為糖尿病患者As性血管疾病的治療靶點[41]。PD-1或PD-L1抑制劑治療腫瘤引起免疫相關(guān)不良事件，包括嚴重的炎癥性心血管反應(yīng)(血管發(fā)生急性痙攣、急性血栓形成等)[42]。Liang等[43]指出，在一些腫瘤患者中，PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑治療可加速T細胞驅(qū)動的炎癥和As病變的進展。以上研究提示，在腫瘤(需要加強免疫，避免自身的免疫耐受過激)和As(需要下調(diào)免疫，避免免疫功能過于低下)的治療中，應(yīng)平衡好自身免疫與免疫調(diào)節(jié)劑之間的關(guān)系，未來應(yīng)進一步認識PD-1/PD-L1的免疫調(diào)控機制，以指導(dǎo)PD-1/PD-L1的臨床應(yīng)用。

4 小 結(jié)

T細胞/PD-1/PD-L1通路失調(diào)可破壞T淋巴細胞的免疫調(diào)控平衡，影響As的發(fā)生發(fā)展，目前仍有許多問題需要解決：①多種細胞PD-1/PD-L1通路機制有待系統(tǒng)的闡明；②對PD-L2與As關(guān)系的認識不足，需要更多相關(guān)研究數(shù)據(jù)的支持；③臨床As的免疫防治進展有待認識。目前有一些預(yù)防As的免疫方法正在試驗階段，例如接種疫苗可能調(diào)控T細胞的免疫應(yīng)答并預(yù)防As，抗CD3抗體和肽-主要組織相容性復(fù)合體-納米粒的應(yīng)用可能是治療As的潛在方法[26]。綜上，免疫調(diào)控機制的研究為防治As帶來了新的希望。