尹一淑，劉軍蓮，王佳平，朱元兵，李勇枝，盧衛(wèi)紅

(1.哈爾濱工業(yè)大學(xué)化工與化學(xué)學(xué)院，哈爾濱 150000； 2.極端環(huán)境營養(yǎng)分子合成轉(zhuǎn)化與分離技術(shù)國家地方 聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，哈爾濱 150000； 3.中國航天員科研訓(xùn)練中心，北京 100089)

抑郁癥是一種常見的慢性嚴(yán)重性精神疾病，主要特征為持續(xù)性的心境低落、睡眠障礙、食欲紊亂、社交恐懼等。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全世界有超過3億抑郁癥患者，且全球每年有近80萬人因抑郁癥自殺身亡[1]。抑郁癥占全球非致命性疾病總負(fù)擔(dān)的10%，并在全球范圍內(nèi)造成的殘疾損失年數(shù)超過其他疾病[2]。因此，抑郁癥給人類的身體健康和財(cái)產(chǎn)均造成極大損失。針對(duì)抑郁癥開展了大量深入研究，但仍然無法找到其確切的發(fā)病機(jī)制。抑郁癥并非簡單的功能性精神障礙，而是一種涉及遺傳、心理、生物化學(xué)和社會(huì)環(huán)境等因素的疾病[3-4]，基于此也形成了從不同角度闡述抑郁癥病機(jī)的假說，如單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說(認(rèn)為抑郁癥與5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)缺失有關(guān))、神經(jīng)可塑性假說(主張神經(jīng)可塑性失調(diào)最終引發(fā)抑郁癥)等。各假說切入點(diǎn)不同，致病機(jī)制也不盡相同，但都為闡述抑郁癥病機(jī)提供了可能性?，F(xiàn)就現(xiàn)有的主流抑郁癥發(fā)病機(jī)制假說、產(chǎn)生原因及具體機(jī)制進(jìn)行簡單闡述，以期為早期識(shí)別、預(yù)防以及開發(fā)新的治療方法提供參考。

1 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體假說

1.1單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)是一類主要在大腦和腎上腺分泌的神經(jīng)遞質(zhì)，包括5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺等，它們?cè)诖竽X發(fā)育、情緒調(diào)節(jié)、應(yīng)激反應(yīng)等方面發(fā)揮核心作用。20世紀(jì)50年代，研究人員發(fā)現(xiàn)使用降壓藥利血平會(huì)導(dǎo)致少部分患者發(fā)生重度抑郁，而肺結(jié)核的治療藥物異煙肼能夠明顯改善抑郁情緒，其原因可能是利血平會(huì)耗竭腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，而異煙肼是單胺氧化酶抑制劑，能夠提升5-羥色胺和去甲腎上腺素的系統(tǒng)功能[5]。基于此，1965年Coppen等[6]提出，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-羥色胺含量減少會(huì)導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生；隨后，Schildkraut等[7]首次提出單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說，假說認(rèn)為大腦中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平的下降會(huì)導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生。目前大部分抗抑郁藥包括單胺類氧化酶抑制劑、三環(huán)類及選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等均是據(jù)此假說衍生而成[8]。但這一假說具有很大的局限性，如無法解釋為什么患者服藥數(shù)分鐘后即可升高腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平，而抗抑郁效果卻要在幾周之后才能顯現(xiàn)，且此類抗抑郁藥只對(duì)60%～70%的患者有效[9]。

1.2單胺類神經(jīng)遞質(zhì)受體假說 抑郁癥的發(fā)病機(jī)制遠(yuǎn)比單胺類假說更加復(fù)雜。研究發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺受體在海馬中的表達(dá)下降以及去甲腎上腺素能神經(jīng)元突觸前β2受體下調(diào)均與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)[10]。據(jù)此有學(xué)者提出受體假說，即單胺類神經(jīng)遞質(zhì)受體(5-羥色胺受體、去甲腎上腺素受體等)的數(shù)量和敏感性改變會(huì)使神經(jīng)傳遞功能受到影響，從而引發(fā)抑郁癥[10]。由于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說是最先被提出的，且是目前大部分抗抑郁藥的理論依據(jù)，因此該假說依舊占據(jù)重要地位。

2 下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失常假說

下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸是由下丘腦、垂體、腎上腺及下游相應(yīng)靶器官構(gòu)成，是人體神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)樞紐，具有維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要作用[11]。當(dāng)人體受到外界壓力(如工作競(jìng)爭、升學(xué)壓力、親人離世)時(shí)，作為應(yīng)激反應(yīng)主要調(diào)控系統(tǒng)的HPA軸就會(huì)被激活，其中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素和糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GCs)的分泌增加[12]，過量的GCs受到刺激后會(huì)發(fā)出負(fù)反饋指令，抑制HPA軸的活性，從而維持機(jī)體激素水平穩(wěn)態(tài)。若機(jī)體長期受到持續(xù)性應(yīng)激，GCs會(huì)始終處于較高水平，導(dǎo)致GCs受體脫敏，進(jìn)一步刺激HPA軸，最終導(dǎo)致GCs與其受體間的負(fù)反饋調(diào)節(jié)出現(xiàn)障礙，HPA軸功能持續(xù)亢進(jìn)，形成惡性循環(huán)，最終引發(fā)抑郁癥[13]。另外，若人體內(nèi)5-羥色胺、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)分泌減少，HPA軸功能也將下降，導(dǎo)致抑郁、暴力沖動(dòng)等癥狀出現(xiàn)[11]。因此，HPA軸功能亢進(jìn)不僅是抑郁癥患者的突出特征，也是抑郁癥發(fā)病進(jìn)展的關(guān)鍵因素之一[14]。

3 神經(jīng)可塑性與神經(jīng)營養(yǎng)因子假說

3.1神經(jīng)可塑性假說 神經(jīng)可塑性假說的提出是抑郁癥病因?qū)W研究中最具突破性的進(jìn)展之一，該假說認(rèn)為神經(jīng)可塑性失調(diào)與抑郁癥有著必然的聯(lián)系，主要通過改變海馬結(jié)構(gòu)、神經(jīng)元再生減少或凋亡增加、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路障礙以及突觸可塑性受損等導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生[15]。大量研究證實(shí)，抑郁癥患者大腦海馬體積較正常人明顯縮小[16]，且萎縮程度與抑郁癥持續(xù)時(shí)間及嚴(yán)重程度成正比[17]，而接受抗抑郁治療患者的海馬萎縮程度明顯改善[18]。其中，海馬體積縮小可能由海馬神經(jīng)元過度凋亡、再生困難以及突觸可塑性降低造成[19]。另外，當(dāng)HPA軸處于亢進(jìn)狀態(tài)時(shí)，高水平的GCs也會(huì)對(duì)海馬組織造成損傷，引發(fā)海馬神經(jīng)元錐體細(xì)胞發(fā)生退行性改變，導(dǎo)致海馬體積縮小，突觸可塑性降低[20]。突觸可塑性降低可能最終導(dǎo)致神經(jīng)環(huán)路受損，從而引發(fā)抑郁癥，同時(shí)可能導(dǎo)致意識(shí)及認(rèn)知功能障礙[21]，推測(cè)這可能是抑郁癥患者常出現(xiàn)記憶障礙的原因之一。因此，神經(jīng)可塑性的失調(diào)被認(rèn)為是抑郁癥發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

3.2神經(jīng)營養(yǎng)因子假說 與神經(jīng)可塑性假說密不可分的神經(jīng)營養(yǎng)因子假說認(rèn)為，神經(jīng)營養(yǎng)因子特別是腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的表達(dá)和功能下調(diào)易導(dǎo)致情緒抑郁，從而引發(fā)抑郁癥[22]。BDNF是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子，在神經(jīng)元生長與存活過程中必不可少[23]。研究發(fā)現(xiàn)，自殺的抑郁癥患者大腦海馬內(nèi)BDNF水平較正常水平顯著下降，而接受過抗抑郁治療的自殺患者腦區(qū)內(nèi)BDNF的表達(dá)量顯著高于未接受過治療者[24]。Duman和Monteggia[25]的研究也證實(shí)，抑郁癥會(huì)導(dǎo)致海馬、前額葉以及杏仁核等腦邊緣區(qū)的神經(jīng)元萎縮和丟失，并引起B(yǎng)DNF表達(dá)下降；而使用抗抑郁藥物會(huì)促進(jìn)成年海馬神經(jīng)發(fā)生以及BDNF表達(dá)增加。以上研究提示，BDNF可能通過調(diào)控神經(jīng)元的生長、分化、損傷、凋亡以及調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮抗抑郁作用。因此，BDNF也是目前研究抑郁癥病機(jī)的重要靶點(diǎn)之一。

4 細(xì)胞分子機(jī)制假說

神經(jīng)元與抑郁癥的發(fā)病和治療密切相關(guān)，因此越來越多的研究將焦點(diǎn)聚集在神經(jīng)元級(jí)聯(lián)信號(hào)通路上。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者在神經(jīng)元信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子水平存在異常，提示信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程可能在抑郁癥發(fā)病過程中扮演重要角色[26]。

4.1磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路 磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路是介導(dǎo)多種生長因子促存活的重要通路，是治療抑郁癥的重要級(jí)聯(lián)通路，其上下游的關(guān)鍵靶標(biāo)BDNF、糖原合成酶激酶-3β以及哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白均與抑郁癥密切相關(guān)[27]。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路可能通過促進(jìn)上游BDNF釋放、抑制海馬神經(jīng)元凋亡等影響抑郁癥發(fā)病[27]。

4.2胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路 胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路是神經(jīng)細(xì)胞生長、增殖、分化和存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)通路，并在學(xué)習(xí)、記憶等方面發(fā)揮作用[28]。研究表明，胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路可能通過抗神經(jīng)元凋亡、促進(jìn)BDNF釋放以及增強(qiáng)突觸可塑性延緩抑郁癥發(fā)展[29]。

信號(hào)通路之間關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，但目前關(guān)于這方面的深入研究較少，根據(jù)以往研究推測(cè)，細(xì)胞分子機(jī)制假說與神經(jīng)可塑性假說密切相關(guān)且互相影響。

5 炎癥與細(xì)胞因子假說

炎癥假說最早由Maes等[30]提出。該學(xué)者發(fā)現(xiàn)，重癥抑郁癥患者的機(jī)體大多處于炎癥狀態(tài)，因此推測(cè)抑郁癥的發(fā)病可能與機(jī)體的炎癥狀態(tài)有關(guān)[30]。炎癥假說認(rèn)為，當(dāng)機(jī)體處于炎癥狀態(tài)時(shí)，促炎性細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β)分泌增加，而抗炎性細(xì)胞因子水平降低，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)被過度激活，進(jìn)而引起神經(jīng)內(nèi)分泌以及免疫系統(tǒng)功能紊亂，炎癥出現(xiàn)，最終引發(fā)抑郁癥[10]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者常伴有免疫系統(tǒng)失常，外周細(xì)胞免疫功能受損等癥狀[31]，且體內(nèi)白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等促炎性細(xì)胞因子水平較正常人明顯升高[32]。促炎性細(xì)胞因子在抑郁癥的發(fā)病中具有重要作用，現(xiàn)已證實(shí)促炎性細(xì)胞因子主要通過影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、HPA軸以及減少BDNF而引發(fā)抑郁癥[33]。目前，促炎性細(xì)胞因子水平的升高亦成為判斷抑郁癥發(fā)病的標(biāo)志物之一[34]。通過抗炎途徑尋找抑郁癥的生物標(biāo)志物與治療靶點(diǎn)也成為一種新的研究策略[35]。綜上所述，抑郁癥不單與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)，也與免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)密切相關(guān)，抑郁癥可能是多系統(tǒng)、多因素共同作用的結(jié)果。

6 興奮性氨基酸假說

興奮性氨基酸系統(tǒng)可能參與了抑郁癥的發(fā)病進(jìn)程，尤其是代謝型谷氨酸受體系統(tǒng)與γ-氨基丁酸受體系統(tǒng)[36]。谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的興奮性氨基酸，也是海馬中重要的神經(jīng)遞質(zhì)[37]。研究顯示，抑郁癥患者血漿中代謝型谷氨酸水平顯著升高，腦脊液中代謝型谷氨酸水平也明顯升高[38]。致病機(jī)制可能是代謝型谷氨酸水平過高激活了位于神經(jīng)元細(xì)胞膜上的N-甲基-D-天冬氨酸受體，從而導(dǎo)致鈣離子通道開放，大量鈣離子內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)鈣超載，造成神經(jīng)元變性甚至死亡[39]。γ-氨基丁酸是神經(jīng)組織中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，研究表明，γ-氨基丁酸功能改變對(duì)潛在的抑制性精神疾病(包括重度抑郁癥等)起主導(dǎo)作用[40]，且抑郁癥患者的腦脊液和血漿γ-氨基丁酸水平均下降[41]。提示興奮性氨基酸系統(tǒng)在抑郁癥病程中扮演重要角色，且可能與興奮性神經(jīng)遞質(zhì)與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)間的平衡有關(guān)。

7 腸道菌群失調(diào)假說

腸道菌群是寄生在人體腸道內(nèi)全部微生物的總稱，它們與人體互利共生，對(duì)維持機(jī)體健康至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群變化可能導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生[42]，如抑郁癥患者腸道菌群與健康人群的腸道菌群存在顯著差異，抑郁癥患者腸道菌群的多樣性和豐度均有明顯下降[43]。此外，將抑郁癥患者的糞便菌群與健康人群的糞便菌群分別移植給無菌小鼠發(fā)現(xiàn)，移植抑郁癥患者糞便菌群的無菌小鼠表現(xiàn)出明顯的抑郁癥狀，而移植健康人群糞便菌群的無菌小鼠并未發(fā)生明顯變化[43]。以上研究提示，腸道菌群失調(diào)與抑郁癥發(fā)病存在一定的相關(guān)性，且腸道菌群可能通過“腸-腦軸”與中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行復(fù)雜的雙向調(diào)節(jié)。腸道菌群引發(fā)抑郁癥的機(jī)制可能與介導(dǎo)炎癥發(fā)生、激活HPA軸以及調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，其中腸道菌群失調(diào)將引起機(jī)體免疫功能失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)、HPA軸亢進(jìn)以及5-羥色胺水平下降。然而究竟是抑郁癥的發(fā)生引起腸道菌群變化還是腸道菌群變化導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生尚無定論，還需進(jìn)一步探究。

8 社會(huì)環(huán)境與遺傳因素

目前，環(huán)境因素與遺傳因素是公認(rèn)的抑郁癥兩大病因。當(dāng)人處于負(fù)面的社會(huì)環(huán)境(工作升學(xué)壓力大、家庭矛盾、環(huán)境惡劣等)時(shí)，心理會(huì)產(chǎn)生一定程度的應(yīng)激反應(yīng)。長期處于此類應(yīng)激環(huán)境中會(huì)大大提高抑郁癥的患病風(fēng)險(xiǎn)。另外研究表明，在發(fā)育過程中受到創(chuàng)傷性事件也會(huì)增加成年后精神類疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在幼年或青少年時(shí)期遭受負(fù)面壓力事件會(huì)顯著增加抑郁癥的患病風(fēng)險(xiǎn)，如父母離開(死亡或離婚等)或母愛缺失均與成年期重癥抑郁癥的發(fā)生緊密相關(guān)[44]。遺傳流行病學(xué)研究顯示，抑郁癥具有較為顯著的遺傳效應(yīng)，遺傳率為31%～42%[45]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，抑郁癥親屬的抑郁癥患病率高于正常人群，且血緣關(guān)系越近，發(fā)病率越高[46]。遺傳方式可能是單基因常染色體顯性遺傳，也可能是多基因共同作用的結(jié)果[47]。有研究發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因、多巴胺受體基因、BDNF基因等的表達(dá)失調(diào)與抑郁癥密切相關(guān)[48]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)則認(rèn)為，抑郁癥的發(fā)病是由于遺傳易感性與環(huán)境刺激的交互作用以及其他諸多因素的相互影響、相互促進(jìn)[49]。

9 結(jié) 語

抑郁癥的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，病因至今尚無定論。雖然研究界已經(jīng)從不同的角度闡述了抑郁癥的可能發(fā)病機(jī)制，但即使是最經(jīng)典的“單胺假說”也無法解釋全部的抑郁癥發(fā)病原因。隨著研究的深入，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到抑郁癥是由遺傳環(huán)境、神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫炎癥、腸道菌群等因素構(gòu)成的巨大網(wǎng)絡(luò)共同作用的結(jié)果，然而每種致病因素在發(fā)病過程中所占據(jù)的地位及機(jī)制亟待進(jìn)一步闡明。目前可以明確的是，抑郁狀態(tài)下大腦的特定腦區(qū)(如海馬)會(huì)發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，近年的研究也開始向神經(jīng)可塑性方向深入。神經(jīng)可塑性又與神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF的表達(dá)、GCs的水平以及炎癥反應(yīng)相關(guān)聯(lián)。因此，探究抑郁癥病因一定要具有整體觀，了解這些因素的綜合作用也許能夠?yàn)橐钟舭Y的病因探索提供新思路。