董芷辛 梁宗錦 姚 菲 嚴(yán) 丹 李春姍 石 瑋

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科二病區(qū)，南寧市 530000，電子郵箱：jessy.dong@qq.com)

國家癌癥中心發(fā)布的全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，原發(fā)性支氣管肺癌的發(fā)病率與病死率均位居第一，成為嚴(yán)重威脅國人健康安全的惡性腫瘤[1]。在臨床中，超過80%的肺癌患者病理類型為非小細(xì)胞肺癌。目前主要采取姑息性治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者，旨在盡可能延長患者生存期，提高其生活質(zhì)量，同時盡量減少化療、放療等造成的不良反應(yīng)。

研究表明，腫瘤細(xì)胞能夠通過上調(diào)免疫檢查點相應(yīng)配體的表達(dá)，達(dá)到逃避免疫監(jiān)視的目的[2]。因此，通過阻斷免疫檢查點蛋白的信號傳遞來激活免疫細(xì)胞的抗腫瘤免疫活性，已經(jīng)成為癌癥治療的研究熱點和抗腫瘤藥物研發(fā)的主要方向。程序性死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)是一種表達(dá)于T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的免疫檢查點，其在多種組織類型的細(xì)胞表面表達(dá)，包括許多腫瘤細(xì)胞和造血細(xì)胞。PD-1與程序性死亡蛋白配體(programmed death ligand，PD-L)1和PD-L2相互作用，直接抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，并生成阻滯信號，進(jìn)而抑制T淋巴細(xì)胞的增殖與活化，促進(jìn)效應(yīng)T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)變成調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞逃避免疫細(xì)胞的殺傷作用。免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)是針對性阻斷免疫檢查點信號通路的一類藥物，其能夠解除免疫抑制，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別殺傷力。但由于ICI在正常組織和腫瘤組織之間無選擇性，其在抗腫瘤的同時也下調(diào)了機(jī)體對自身抗原的相關(guān)耐受性，因此可導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生[3]。

原中國食品藥品監(jiān)督管理總局在2018年批準(zhǔn)了PD-1抑制劑納武利尤單抗和帕博利珠單抗的上市。PD-1抑制劑所特有的不良反應(yīng)(即免疫相關(guān)不良反應(yīng))總體致死率較低，但如果臨床醫(yī)師缺乏足夠的認(rèn)識，仍然會導(dǎo)致致命性不良反應(yīng)的發(fā)生。本文對1例使用PD-1抑制劑帕博利珠單抗后出現(xiàn)ICI相關(guān)性肺炎(ICI-related pneumonitis，ICIP)的肺癌患者的臨床資料進(jìn)行分析，旨在為臨床上安全實施抗腫瘤免疫治療提供一定參考。

1 病例資料

患者男性，72歲，因“左上肢隱痛3個月”于2019年4月3日至我院就診?；颊哂?019年1月初出現(xiàn)左上肢持續(xù)性隱痛，伴肩部活動受限，癥狀進(jìn)行性加重，無惡寒、發(fā)熱，無咳嗽、咳痰。2019年4月3日至我院行胸部CT平掃，結(jié)果顯示：(1)左肺上葉腫塊影(大小約為3.7 cm×2.5 cm)，考慮可能為周圍型肺癌伴縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；(2)左側(cè)肩胛骨、肱骨近端轉(zhuǎn)移瘤；(3)兩肺彌漫性間質(zhì)性病變；(4)肺氣腫。隨后至外院門診就診，輔助檢查提示輕度貧血，血鈣及白蛋白水平正常，癌胚抗原、糖類抗原125、糖類抗原153、糖類抗原19-9、甲胎蛋白水平均正常，并行第1周期免疫治療及化療。隨后于2019年5月30日至我科住院治療?；颊呒韧鶡o慢性咳嗽史，無長期用藥史，無吸煙史。入院后行纖維支氣管鏡，發(fā)現(xiàn)左上葉尖后段腫物堵塞，觸診易出血，腫物表面見少量漿性分泌物。纖維支氣管鏡活檢組織病理結(jié)果疑診為肺低分化癌；免疫組化檢測結(jié)果提示，鈣視網(wǎng)膜蛋白(-)，細(xì)胞角蛋白(cytokeratin，CK)20(-)，CK5/6(-)，CK7(+++)，細(xì)胞增殖標(biāo)志物Ki-67抗原(+40%)，新天冬氨酸蛋白酶A(+++)，P40(-)，P63(±)，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1(+++)，絨毛蛋白(-)，結(jié)果符合肺低分化腺癌的特征。2019年4月15日行左鎖骨上窩淋巴結(jié)(4枚)活檢，病理結(jié)果提示3枚有癌轉(zhuǎn)移；免疫組化檢測結(jié)果提示CK(+++)，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1(++)，新天冬氨酸蛋白酶A(++)，P63(+)，P40(-)，CK5/6(-)，CDX-2(-)，CK8(+)，絨毛蛋白(-)。病理結(jié)果和免疫組化結(jié)果提示左鎖骨上窩淋巴結(jié)病變符合淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性低分化腺癌的特點，可能來源于肺。2019年4月19日完善PET/CT檢查，結(jié)果顯示：(1)左肺上葉前段周圍型肺癌，合并雙側(cè)肺門、縱隔、雙側(cè)腋窩、雙側(cè)鎖骨上下窩及左側(cè)頸部Ⅳ區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，左側(cè)肩胛骨轉(zhuǎn)移并累及周圍軟組織；(2)掃描范圍其余部位未見明確的結(jié)構(gòu)及葡萄糖代謝異常。2019年5月2日行肺癌相關(guān)基因檢測，結(jié)果提示ALK、BRAF、EGFR、ERBB2(HER2)、KRAS、MET、RET、ROS1基因均野生型；KRAS第2外顯子突變，突變豐度9.0%。2019年5月4日使用抗PD-L1(SP142)兔單克隆抗體試劑在Ventana平臺上檢測左鎖骨上窩淋巴結(jié)PD-L1蛋白表達(dá)情況，提示腫瘤細(xì)胞≥50%，陽性。初步診斷：左肺上葉低分化腺癌并雙肺門、縱隔、雙腋窩、雙鎖骨上窩、左頸部淋巴結(jié)及左肩胛骨轉(zhuǎn)移(cT2aN3M1b ⅣA期，驅(qū)動基因陰性，PD-L1陽性，腫瘤細(xì)胞≥50%)。

2 治療過程

于2019年5月8日起(外院)定期給予患者唑來膦酸(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號：190423116)抗溶骨治療(4 mg/次，靜脈滴注，每4周給藥1次)。2019年5月11日(外院)給予帕博麗珠單抗+培美曲塞+卡鉑行第1周期免疫治療及化療：帕博利珠單抗(默沙東公司，批號：S001188)200 mg(第1天)，培美曲塞(齊魯制藥有限公司，批號：8L0086B05；劑量按450 mg/m2計算)800 mg(第2天)，卡鉑(齊魯制藥有限公司，批號：BB2J9006；血藥濃度-時間曲線下面積按4.5計算)500 mg(第2天)。2019年5月30日復(fù)查相關(guān)指標(biāo)結(jié)果提示中度貧血、低蛋白血癥，考慮患者不能耐受化療，給予改善貧血、糾正低蛋白血癥后，在我院于2019年6月13日、2019年7月9日、2019年8月3日分別給予帕博利珠單抗200 mg行第2、第3、第4周期的免疫治療。2019年8月26日復(fù)查CT進(jìn)行療效評價，療效達(dá)到部分緩解(部分緩解的定義：靶病灶最長徑之和與基線狀態(tài)比較至少減少30%，至少維持4周)，且貧血及低蛋白血癥均較前好轉(zhuǎn)，故考慮患者能耐受單藥化療。于2019年8月29日給予帕博利珠單抗200 mg(第1天)+培美曲塞800 mg(第2天)行第5周期免疫治療及第2周期化療。2019年9月23日復(fù)查胸部CT提示兩肺彌漫性間質(zhì)性病變較前加重，然而患者無咳嗽、咳痰、氣喘癥狀，考慮1級ICIP。于2019年9月25日給予帕博利珠單抗200 mg(第1天)+培美曲塞800 mg(第2天)行第6周期免疫治療及第3周期化療。于2019年9月29日至2019年10月5日給予醋酸潑尼松片(廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號：170501)口服治療，10 mg/次，1次/d。

2019年10月15日起患者逐漸出現(xiàn)咳嗽、咳白痰，氣喘且活動后加重，遂于2020年10月20日再一次入院治療。查體：雙肺呼吸音粗，左肺及右下肺可聞及濕啰音。實驗室檢查提示中性粒細(xì)胞計數(shù)10.5×109/L，血紅蛋白水平為92 g/L；C反應(yīng)蛋白水平正常；肝腎功能、心肌酶、甲狀腺功能正常；血氣分析提示Ⅰ型呼吸衰竭；肺炎支原體及肺炎衣原體抗體均為陰性。痰涂片可見革蘭陽性菌(+)，痰找抗酸桿菌陰性。胸部CT提示兩肺彌漫性間質(zhì)性病變較前加重。考慮2級ICIP，暫停帕博利珠單抗治療，給予氧療、舒張支氣管、稀釋痰液等對癥治療，以及頭孢地嗪(廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司，批號：190517；2 g/次，每12 h給藥1次)+左氧氟沙星(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號19053021；0.4 g/次，1次/d)經(jīng)驗性抗感染治療，2019年10月22日給予甲潑尼龍琥珀酸鈉(遼寧海思科制藥有限公司，批號：20190507；70 mg/次，1次/d)靜脈滴注，3 d后患者仍有咳喘，活動后尤甚，但痰培養(yǎng)未培養(yǎng)出致病菌及真菌，考慮3級ICIP，于2019年10月25日至2019年10月27日將甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量調(diào)整為140 mg/次、1次/d。

2019年10月28日復(fù)查胸部CT提示兩肺彌漫性間質(zhì)性病變較前加重。復(fù)查相關(guān)指標(biāo)提示白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計數(shù)正常，C反應(yīng)蛋白水平為27.24 ng/L。連續(xù)兩次痰涂片可見革蘭陽性球菌(++)，連續(xù)兩次痰培養(yǎng)未培養(yǎng)出致病菌及真菌。于2019年10月28日至2019年10月30日將甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量調(diào)整為210 mg/次、1次/d。經(jīng)藥學(xué)部會診后，于2019年10月28日將抗感染方案調(diào)整為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(輝瑞公司，批號A0136；2 g/次，每8 h給藥1次)+莫西沙星(成都天臺山制藥有限公司，批號:11190408；0.4 g/次，1次/d)。2019年10月31日復(fù)查胸部CT，提示兩肺彌漫性間質(zhì)性病變，左肺上葉病變較前略增多。建議外購英夫利西單抗治療，患者家屬拒絕。于2019年10月31日至2019年11月2日將甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量調(diào)整為280 mg/次、1次/d，并給予免疫球蛋白(25 g/次，1次/d)治療，同時予復(fù)方磺胺甲惡唑(天津力生制藥股份有限公司，批號：1904004；0.48 g/次，2次/d，隔日治療)預(yù)防卡氏肺孢子菌肺炎。經(jīng)治療，患者咳嗽、咳痰及氣喘癥狀未再加重，2019年11月3日復(fù)查胸部CT提示兩肺彌漫性間質(zhì)性病變，左肺上葉病變較前略吸收。故將甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量減為140 mg/次、1次/d，維持該用量至2019年11月16日，共治療2周。2019年11月8日停用莫西沙星，將頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉劑量調(diào)整為2 g/次、每12 h給藥1次，維持用量至2019年11月12日。經(jīng)治療，患者咳嗽、咳痰及氣喘癥狀較前好轉(zhuǎn)，期間出現(xiàn)Ⅱ級藥物性高血壓，給予硝苯地平控釋片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號：BJ47982；30 mg/次，1次/d)降壓治療。2019年11月17日起，將甲潑尼龍琥珀酸鈉每周減量10 mg。2020年1月3日查肺功能，提示中度彌散功能障礙，輕度肺氣腫。2020年1月5日起，改用醋酸潑尼松片(75 mg/次，1次/d；劑量等效于甲潑尼龍琥珀酸鈉60 mg/d) 口服治療，囑患者若咳嗽、氣喘癥狀無加重，則每5天減量5 mg，于2020年1月7日出院。2020年1月15日至2020年1月19日期間，將醋酸潑尼松片減量至65 mg/次、1次/d。

2020年1月18日，患者出現(xiàn)活動后氣喘癥狀加重，咳嗽、咳白痰，且伴呼吸困難，次日入院治療。查體：滿月臉，雙肺呼吸音粗，左肺及右下肺可聞及濕啰音。實驗室檢查提示：白細(xì)胞計數(shù)12.9×109/L，中性粒細(xì)胞百分比91.6%；C反應(yīng)蛋白水平48.30 mg/L；PaO256.0 mmHg，PaCO232.10 mmHg，pH 7.49;皮質(zhì)醇(8：00 AM)23.01 μg/dL，皮質(zhì)醇(4：00 PM)4.01 μg/dL，皮質(zhì)醇(0：00 AM)6.40 μg/dL；電解質(zhì)、血糖、肝腎功能、心肌酶、甲狀腺功能均未見明顯異常。纖維支氣管鏡肺泡灌洗液未培養(yǎng)出細(xì)菌及真菌。胸部CT平掃提示兩肺彌漫性間質(zhì)性病變較前增多?？紤]3級ICIP，于2020年1月19日開始予甲潑尼龍琥珀酸鈉(140 mg/次，1次/d)治療2周，同時給予氨茶堿(河南潤弘制藥股份有限公司，批號：1904161；0.25 g/d，靜脈滴注)平喘，頭孢哌酮舒巴坦(2 g/次，每8 h給藥1次)+左氧氟沙星(0.4 g/次，1次/d)抗感染治療2周。2020年2月1日復(fù)查胸部CT，提示兩肺彌漫性間質(zhì)性病變較前減少?；颊咧委熎陂g肺部影像學(xué)表現(xiàn)見圖1。2020年2月2日起，將甲潑尼龍琥珀酸鈉每周減量10 mg，復(fù)查肺功能提示輕度彌散功能障礙、輕度肺氣腫。2020年3月22日起，改用醋酸潑尼松片(75 mg/次，1次/d)口服治療，每周減量5 mg。囑患者不能隨意停藥，須逐漸減量；建議出院后繼續(xù)監(jiān)測血壓，出院后7～14 d復(fù)查電解質(zhì)、血壓、血糖及肝腎功能，1個月后復(fù)查胸部 CT，并建議患者補(bǔ)充鈣劑和維生素D3，定時返院行抗溶骨治療。

圖1 患者治療期間肺部影像學(xué)變化情況

3 討 論

已有臨床研究表明，ICI能改善晚期腫瘤患者的預(yù)后，延長腫瘤患者總生存時間[4]。臨床中應(yīng)用最為廣泛的ICI是PD-1/PD-L1抑制劑，且在實驗研究及臨床腫瘤治療中均取得了突破性進(jìn)展。帕博利珠單抗作為高選擇性的人源性IgG4單克隆抗體，能夠通過阻斷PD-1與PD-L1、PD-L2之間的相互作用，從而阻斷PD-1通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)，發(fā)揮抗腫瘤免疫作用[5]。帕博利珠單抗已被《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)非小細(xì)胞肺癌診療指南2020》[6]推薦用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。其一線適應(yīng)證為：單藥治療PD-L1腫瘤比例評分(tumor proportion score,TPS)≥50%的患者(1A類證據(jù))[7]及PD-L1 TPS為1%～49%的患者(2A類證據(jù))，均為Ⅰ級推薦[8]；聯(lián)合培美曲塞及鉑類治療非鱗癌(1A類證據(jù))，為Ⅰ級推薦[9]；聯(lián)合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和鉑類治療鱗癌(1A類證據(jù))，為Ⅰ級推薦[10]。

3.1 PD-1/PD-L1抑制劑所致ICIP的發(fā)病時間及發(fā)病率 ICIP的診斷是排他性診斷，需根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)術(shù)語使用指南》[11]中的關(guān)聯(lián)性評價方法和諾氏評估量表法，在排除感染性肺炎及腫瘤疾病進(jìn)展后，最終考慮患者所表現(xiàn)出的癥狀為ICI所致的ICIP。研究顯示，PD-1/PD-L1抑制劑所致的ICIP發(fā)生率約為5%，3級及以上ICIP發(fā)生率約為2%[12]。Nishino等[13]的研究顯示，PD-1抑制劑導(dǎo)致所有等級ICIP的發(fā)生率為10.6%，3級以上的ICIP發(fā)生率為4.3%。ICIP主要表現(xiàn)為非特異性的間質(zhì)性肺炎，多出現(xiàn)在首次使用以帕博利珠單抗為代表的ICI后的0.5～24.3個月，中位發(fā)病時間為2.6個月[4]。Naidoo等[14]報告了43 例經(jīng) PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者發(fā)生ICIP的中位時間為 2.8個月，單藥治療時發(fā)生ICIP的中位時間為4.6個月，聯(lián)合細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4抑制劑時發(fā)生ICIP的中位時間為2.7個月，較單藥治療出現(xiàn)更早。本病例的ICIP發(fā)病時間為用藥后4.5個月，稍晚于文獻(xiàn)報告的中位發(fā)病時間，這可能與該病例在治療過程中曾停用化療、單純使用ICI有關(guān)。PD-1/PD-L1抑制劑所致ICIP的常見臨床表現(xiàn)有咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱等[15]。本病例ICIP癥狀表現(xiàn)為不同程度的咳嗽、咳痰、氣喘及呼吸困難，與既往研究[16]結(jié)果相符。

3.2 PD-1/PD-L1抑制劑所致ICIP的發(fā)病機(jī)制 PD-1/PD-L1抑制劑主要通過抑制免疫檢查點相關(guān)蛋白PD-1/PD-L1的表達(dá)，從而增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別與殺傷活性。在腫瘤微環(huán)境中，PD-1/PD-L1在免疫反應(yīng)后期抑制活化的T淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞耗竭，促使腫瘤細(xì)胞免疫逃逸[17]。而PD-1/PD-L1抑制劑能夠通過阻斷免疫檢查點相關(guān)蛋白的信號傳遞使T淋巴細(xì)胞識別與殺傷腫瘤的功能恢復(fù)，尤其CD8+T淋巴細(xì)胞，并破壞抑制腫瘤免疫的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤活性。但是在采用PD-1/PD-L1抑制劑治療時，免疫系統(tǒng)的異常激活也會非特異性破壞非腫瘤組織的免疫穩(wěn)態(tài)，從而引起嚴(yán)重的、偏離治療目標(biāo)的免疫和炎癥反應(yīng)，即臨床上的免疫相關(guān)不良反應(yīng)[18]。

目前，免疫相關(guān)不良反應(yīng)的具體發(fā)生機(jī)制尚未明確，一般認(rèn)為與PD-1/PD-L1抑制劑導(dǎo)致患者免疫穩(wěn)態(tài)紊亂有關(guān)。非腫瘤組織來源的細(xì)胞上也存在大量的免疫檢查點相關(guān)蛋白，PD-1/PD-L1抑制劑作用于這些細(xì)胞后，會導(dǎo)致機(jī)體補(bǔ)體激活和炎癥水平升高，進(jìn)而使得T淋巴細(xì)胞殺傷正常組織細(xì)胞。免疫檢查點相關(guān)蛋白在維持自身免疫抗原的免疫耐受性中發(fā)揮十分重要的作用。動物試驗表明，抑制或敲除相應(yīng)的免疫檢查點會使機(jī)體淋巴組織增殖、丙種球蛋白在外周循環(huán)系統(tǒng)中表達(dá)升高，以及多器官的炎癥細(xì)胞浸潤伴大量自身相關(guān)抗體形成，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)類自身免疫性疾病的相關(guān)表現(xiàn)[19]。在使用ICI后，T淋巴細(xì)胞的負(fù)向調(diào)節(jié)受到限制，大量T淋巴細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中通過表達(dá)各種炎癥因子來作用于腫瘤細(xì)胞及腫瘤組織，達(dá)到殺傷腫瘤的目的[20]。但是由于自身抗原的過分暴露表達(dá)，大量自身抗原被腫瘤微環(huán)境中的抗原提呈細(xì)胞攝取，導(dǎo)致機(jī)體對自身抗原產(chǎn)生二次免疫應(yīng)答，促使T淋巴細(xì)胞無差別攻擊正常組織，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫性炎癥反應(yīng)及組織損傷[21]。

3.3 PD-1/PD-L1抑制劑所致ICIP的治療原則 《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)免疫檢查點抑制劑相關(guān)毒性管理指南2019》[22]建議，當(dāng)患者出現(xiàn)3級以上的ICIP時，應(yīng)立即使用免疫抑制劑并中止ICI治療。免疫抑制劑包括糖皮質(zhì)激素、嗎替麥考酚酯及英夫利昔單抗。但是目前相關(guān)指南的推薦缺乏前瞻性的臨床試驗數(shù)據(jù)支撐，免疫抑制劑的有效性有待進(jìn)一步明確。根據(jù)歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會發(fā)布的相關(guān)指南[23]，對不同級別ICIP的治療管理見表1。

表1 歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會制定的ICIP治療管理措施

美國腫瘤學(xué)會指南推薦的治療強(qiáng)度則弱于歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會指南。例如，對3級以上的ICIP，美國腫瘤學(xué)會指南推薦1～2 mg/(kg·d)的甲潑尼龍或潑尼松，整個減量時間為6周以上；而歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會指南推薦 2～4 mg/(kg·d)甲潑尼龍或潑尼松龍，整個減量時間為8 周以上。有學(xué)者報告1例58歲男性肺腺癌患者(既往未接受系統(tǒng)治療)使用正常劑量的納武利尤單抗治療后，發(fā)生隱源性機(jī)化性肺炎，給予潑尼松1 mg/kg口服后好轉(zhuǎn)，隨后潑尼松緩慢減量，至潑尼松停藥2周后隱源性機(jī)化性肺炎復(fù)發(fā)，再次給予糖皮質(zhì)激素0.5 mg/(kg·d)治療后好轉(zhuǎn)[25]。本病例中，患者出現(xiàn)3級ICIP，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉治療，糖皮質(zhì)激素的減量時間>9周，然而減量期間再次出現(xiàn)3級ICIP表現(xiàn)，增加糖皮質(zhì)激素的劑量并延長減量時間，此后未再出現(xiàn)ICIP表現(xiàn)。本病例與既往病例報告[24]有相似性，若患者出現(xiàn)ICIP復(fù)燃，不排除為糖皮質(zhì)激素減量過快引起，應(yīng)重新加量治療，且再次使用糖皮質(zhì)激素治療亦有效。

3.4 PD-1/PD-L1抑制劑致ICIP與抗腫瘤療效的關(guān)系 經(jīng)化療聯(lián)合帕博利珠單抗治療，本例患者的生存時間超過12個月，從CT圖像上可以看出總體療效評價為部分緩解。有研究顯示，ICIP的發(fā)生可能與ICI應(yīng)答的程度密切相關(guān)[25]，但尚未有一種臨床生物標(biāo)志物能夠證實其中的相關(guān)性。目前在臨床中，驅(qū)動基因陰性的晚期肺癌患者多采用化療聯(lián)合ICI的治療方式，但這一治療方式是否增加ICIP的發(fā)病風(fēng)險，糖皮質(zhì)激素治療ICIP是否對PD-1/PD-L1抑制劑的療效產(chǎn)生影響，如何最大限度地增加臨床獲益，減少毒性反應(yīng)，仍需進(jìn)一步的臨床及實驗室研究證實。

3.5 小結(jié) 目前，惡性腫瘤的治療已經(jīng)進(jìn)入免疫治療的新時代。盡管目前ICI的使用為大量腫瘤患者帶來了生存獲益，但是其相關(guān)不良反應(yīng)也使得患者面臨了諸多困難與挑戰(zhàn)。盡管目前ICI不良反應(yīng)的發(fā)生率較傳統(tǒng)的化療藥物、分子靶向藥物更低，且癥狀更輕，但是臨床醫(yī)師仍然需要關(guān)注ICI治療惡性腫瘤的效果及其不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展，使患者能夠獲得更長的治療獲益時間。隨著有關(guān)ICI用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究的大量開展，以及越來越多的ICI上市，患者使用ICI后所出現(xiàn)的不良反應(yīng)現(xiàn)象越來越多。當(dāng)患者出現(xiàn)3～4級的罕見嚴(yán)重不良反應(yīng)時，需要停止免疫治療，同時給予全身性的免疫抑制療法和，并保證患者轉(zhuǎn)至相應(yīng)的專科就診。因此，臨床中應(yīng)該密切注意患者可能出現(xiàn)的ICI相關(guān)不良反應(yīng)，提高臨床中使用ICI的安全性和有效性，以保障患者能夠順利完成治療周期。