雍 媛，謝佳妮，徐琦琦，呂明珠，王 歡，劉成輝

(1. 西南民族大學(xué)化學(xué)與環(huán)境學(xué)院，四川成都 610041；2. 成都大學(xué)食品與生物工程學(xué)院，四川成都 610106)

近年來，癌癥作為人類死亡率最高的惡性腫瘤之一，對人類的生命健康造成了嚴(yán)重的威脅.據(jù)2012 年國際癌癥研究中心對近5 年的診斷數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)查分析顯示:全球有1 410 萬例新發(fā)癌癥患者，820 萬例死于癌癥，3 260 萬例癌癥患者正與癌癥作斗[1-2].因此，亟需開發(fā)有效的新型藥物和治療方式，以有效消除癌癥對社會、家庭和病人產(chǎn)生的巨大壓力和痛苦.

目前，臨床上治療癌癥的方法有許多種，大體上分為兩種:傳統(tǒng)法和新型法.傳統(tǒng)治療方法主要包含:手術(shù)治療、放療、化療等，其中放射治療因其具有適用范圍寬、治療效果好等優(yōu)點，成為癌癥治療的一種最常用且最有效的手段.其主要原理是利用穿透力極強(qiáng)的高能電離輻射(比如:X-射線，γ-射線)直接作用于體內(nèi)生物大分子或間接促使體內(nèi)水分子發(fā)生電離，產(chǎn)生大量的具有細(xì)胞毒性的活性氧物質(zhì)(Reactive Oxygen Species，ROS)來誘導(dǎo)單鏈或多鏈DNA 產(chǎn)生損傷作用，最終實現(xiàn)癌細(xì)胞分裂和腫瘤生長的抑制[3]. 近年來，隨著納米技術(shù)的迅猛發(fā)展，一些新型的治療方法也迅速發(fā)展起來，主要包括:光動力治療、光熱治療、基因治療、免疫治療及生物治療等. 其中，光動力治療和光熱治療作為光治療的兩種典型方式，其主要原理是利用光吸收試劑在光照射下產(chǎn)生大量的ROS來選擇性殺死腫瘤細(xì)胞的一種治療方式[4].雖然這些治療方式在一定程度上均對腫瘤細(xì)胞的生長具有抑制作用，但是單一的治療手段往往使癌癥的治療效果不徹底，從而引起復(fù)發(fā)使癌癥的治療面臨巨大挑戰(zhàn).因此，如何徹底地殺死腫瘤細(xì)胞，并有效提高癌癥的治療效果是臨床上亟待解決的重要科學(xué)問題.

為了解決這一難題，臨床上將兩者或兩者以上的治療方式結(jié)合在一起，形成綜合治療模式，這將成為治療癌癥的必然趨勢. 與單一治療模式相比，綜合治療具有以下優(yōu)勢:(1) 實現(xiàn)優(yōu)勢互補，達(dá)到更好的治療效果；(2) 減少單一治療模式所引起的毒副作用；(3) 降低依賴性，增強(qiáng)靶向性；(4) 最終實現(xiàn)1 ＋1 ＞2的效果.因此，如何選擇合適的綜合治療方法并盡可能降低對正常組織的毒副作用，同時能夠?qū)崿F(xiàn)腫瘤細(xì)胞的有效抑制并顯著提高癌癥的治療效果，在臨床上具有十分重要的科學(xué)意義. 為此，隨著納米科學(xué)和納米技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展，納米藥物的出現(xiàn)為腫瘤的綜合治療提供了新的重大機(jī)遇[5]. 一方面:納米藥物本身可以作為藥物或者藥物載體負(fù)載多種其他治療藥物進(jìn)入生物體內(nèi)，實現(xiàn)聯(lián)合治療作用；與此同時，納米藥物還可以利用自身優(yōu)異的物理化學(xué)性能，響應(yīng)外界光、電、磁、熱等刺激，將藥物治療與物理治療有機(jī)結(jié)合在一起，充分利用醫(yī)療資源，實現(xiàn)協(xié)同增效.更重要的是，現(xiàn)代新型納米藥物系統(tǒng)可以將藥物和成像功能集于一體[6]，利用納米材料的高滲透和高滯留效應(yīng)(EPR 效應(yīng))將藥物精準(zhǔn)送達(dá)到病變部位，同時實現(xiàn)腫瘤的早期診斷和治療.

為此，鎢基抗腫瘤納米藥物可以作為一種優(yōu)異的診療一體化試劑應(yīng)用于癌癥的早期診斷和有效治療.其主要原因是其含有W 高原子序數(shù)原子，對X-射線吸收能力強(qiáng)，而且具有較高的光熱轉(zhuǎn)化效率，尺寸小易代謝等一系列優(yōu)異性能.本文結(jié)合鎢基抗腫瘤納米藥物在腫瘤診療一體化中的優(yōu)勢和潛能，概括了鎢基抗腫瘤納米藥物的主要類型，簡述了鎢基抗腫瘤納米藥物在腫瘤診療一體化中的應(yīng)用，并歸納了鎢基抗腫瘤納米藥物綜合治療的主要方式和機(jī)制.最后總結(jié)和展望了鎢基抗腫瘤納米藥物在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)和發(fā)展前景.

1 腫瘤的診療一體化概述

1998 年，John Funkhouser 作為藥理學(xué)首席執(zhí)行官首次提出了“診療一體化”一詞作為“影響某種疾病狀態(tài)的治療或治療的能力”的概念，隨后“診療一體化”便作為一種新型的個性化治療策略廣泛應(yīng)用在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域(圖1)[7].其主要原理是通過新型的藥物合成技術(shù)制備出同時具有成像和治療功能的多功能智能藥物，在診斷過程中阻止腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展，從而使腫瘤的后續(xù)治療變得更加敏感. 近年來，納米技術(shù)的快速發(fā)展為同時實現(xiàn)腫瘤的診斷和治療提供了新的重大機(jī)遇，在腫瘤“診療一體化”中顯示出廣泛的應(yīng)用前景.

圖1 基于納米藥物的腫瘤診療一體化Fig.1 Integration of nanomedicine for oncology diagnosis and treatment

一方面，許多智能納米藥物利用自身優(yōu)異的理化性能，可以作為造影劑或治療試劑，對腫瘤實現(xiàn)診斷或者治療.例如:先前許多被報道的含釓、鐵或錳元素的高分子納米材料自身具有單電子結(jié)構(gòu)，將其注入腫瘤組織中，在外界磁場作用下作為造影劑應(yīng)用于腫瘤的MRI 成像[8-9]. 另一方面，納米藥物還可以作為載體，利用自身尺寸小、比表面積高和活性強(qiáng)等特性，通過物理吸附或化學(xué)鍵合等方式將外界具有CT、MRI和PA 等成像功能的造影試劑或化療、放療、基因治療、免疫治療等藥物同時運輸?shù)侥[瘤部位，實現(xiàn)腫瘤早期的多模態(tài)診斷或有效治療. 更重要的是，納米藥物自己本身還可以作為“診療一體化”試劑，將多模態(tài)成像和治療功能集于一體，同時實現(xiàn)腫瘤的早期診斷和有效治療，提高腫瘤靶向治療的同時降低藥物毒副作用.

2 鎢基抗腫瘤納米藥物的診療一體化應(yīng)用

為了提高腫瘤的治療效果，可以將智能納米藥物作為診療一體化試劑用于實現(xiàn)腫瘤的早期診斷和治療，阻止腫瘤轉(zhuǎn)移并促進(jìn)腫瘤的有效抑制. 診療一體化試劑是指可同時實現(xiàn)腫瘤的早期診斷，并能夠利用自身優(yōu)異的理化性能用于腫瘤的有效治療、實現(xiàn)腫瘤個性化和具體化治療的物質(zhì). 一般來說，理想的診療一體化試劑應(yīng)該具備以下幾個特征:(1) 診療一體化試劑不僅需要同時具有成像和治療的功能，而且還需要擁有良好的生物相容性，以保證藥物進(jìn)入生命體后對人體正常健康組織和器官損害?。?2) 診療一體化試劑還需要合成方法簡單、結(jié)構(gòu)單一，以降低復(fù)雜且繁瑣的合成過程所帶來的高昂經(jīng)濟(jì)成本；(3) 診療一體化試劑還必須具備尺寸小、易代謝，保證有效濃度的體內(nèi)藥物用于實現(xiàn)腫瘤的成像和治療，同時這些藥物還需及時通過腎臟等器官排泄出去，以減少對其他正常組織和器官所帶來的毒副作用；(4) 為了提高腫瘤的靶向性治療，需要診療一體化試劑對腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞具有特異性識別功能. 因此，隨著納米科技的發(fā)展，新出現(xiàn)的結(jié)構(gòu)獨特、性能優(yōu)異的鎢基納米藥物可以作為優(yōu)良的診療一體化試劑用于腫瘤的診斷與治療應(yīng)用.下面對相關(guān)文獻(xiàn)中用作診療一體化試劑的鎢基納米材料進(jìn)行總結(jié)，按照材料成分、結(jié)構(gòu)、物理化學(xué)性能及診療一體化應(yīng)用等方面進(jìn)行簡要分類，主要概括為以下幾種:

2.1 含鎢過渡金屬硫族化合物

二維晶體是一種只有一個或幾個原子厚度，橫向尺寸為納米或亞微米的新型納米材料[10-11].在用于生物傳感和生物成像的各種納米材料中，二維納米材料因其獨特的結(jié)構(gòu)和光、電、磁、力、熱等性能而受到人們的廣泛關(guān)注，比如:可調(diào)的帶隙結(jié)構(gòu)[12]，超高的比表面積[13]，靈敏的光響應(yīng)[14-16]，獨特的電性能[17]，良好的柔韌性和加工性能等[18-20].自從2004 年Geim 和Novoselov 成功制備單層石墨烯后[21]，二維納米材料得到了迅猛的發(fā)展，尤其是以二維過渡金屬硫族化合物(TMDCs)為代表. TMDCs 通常是由過渡金屬元素(通常表示為M)和硫族元素(通常用X 表示)所組成的導(dǎo)體、半導(dǎo)體和絕緣體[22-24].具有種類繁多，性能可調(diào)，生物相容性好，新陳代謝快，原料豐富，制備方法簡單，易于批量生產(chǎn)等特點[25]. 與此同時，它們還具有優(yōu)異的光熱性能和熒光特性，快速的異質(zhì)電子轉(zhuǎn)移以及高密度的電子態(tài)，使得它們廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，尤其是腫瘤的診斷和治療.

二硫化鎢作為一種典型的過渡金屬硫族化合物，其對應(yīng)的納米尺度的化合物可以通過研磨、機(jī)械剝離或超聲破碎法制備而得到.二硫化鎢納米藥物具有窄的帶隙結(jié)構(gòu)(1.35 eV)，在紫外、可見和近紅外光區(qū)具有較強(qiáng)的吸收，因此，二硫化鎢納米藥物可作為一種良好的光熱吸收試劑應(yīng)用于腫瘤的光聲成像和光熱治療，這是因為熱轉(zhuǎn)化效率η 與溫度T 及能量Q 存在以下關(guān)系:

其中，T 和Tsurr分別是納米材料溶液被近紅外光照射之后的實際溫度及室溫，I 為近紅外光入射強(qiáng)度，A808是指材料在近紅外光808 nm 處的吸收，因此，材料在近紅外光區(qū)的吸收以及入射光強(qiáng)度會對熱轉(zhuǎn)化效率η 造成顯著的影響，所以，在近紅外光區(qū)具有強(qiáng)烈吸收的材料具有更高的熱轉(zhuǎn)化效率[26].與此同時，二硫化鎢納米藥物中含有高原子序數(shù)的W 原子，對X-射線吸收能力強(qiáng).可以與高能電離輻射作用產(chǎn)生光子、康普頓電子、正負(fù)電子對以及俄歇電子等放射粒子，直接或間接引起細(xì)胞內(nèi)DNA 損傷，實現(xiàn)CT 成像和放射治療作用. 更重要的是，一些二硫化鎢納米藥物具有超小的尺寸和良好的生物相容性，進(jìn)入生物體后，在體內(nèi)具有較長的血液半衰期，而且可以通過腎臟迅速排出體外，減少在體內(nèi)長期蓄積對正常組織所帶來的毒副作用. 因此，二硫化鎢納米藥物可以作為一種優(yōu)良的診療一體化試劑替代品應(yīng)用于腫瘤多模式成像和治療.

近年來，Gu 課題組發(fā)現(xiàn)經(jīng) PEG 修飾過的 WS2(WS2-PEG)量子點對近紅外光和X-射線吸收均比較明顯，在808-nm 近紅外光和 X-射線共同作用下，WS2-PEG 量子點不僅表現(xiàn)出CT/PA 雙模式成像功能，而且還產(chǎn)生明顯的光熱效應(yīng)，同時表現(xiàn)出放射增敏效果(圖2)[27]. 在細(xì)胞和活體層次證實WS2-PEG同時采用808-nm 近紅外光和-射線處理后，細(xì)胞內(nèi)部產(chǎn)生大量的活性氧物質(zhì)，用于阻止細(xì)胞生長和抑制腫瘤，作為診療一體化試劑實現(xiàn)CT/PA 雙模式成像介導(dǎo)的光熱/放射協(xié)同治療[27]. 此外，Liu 團(tuán)隊[28]進(jìn)一步構(gòu)建了在WS2中摻雜Gd，形成WS2＠Gd-PEG，其中Gd 原子含有7 個單電子結(jié)構(gòu)，在外界磁場作用下表現(xiàn)出優(yōu)良的MR 成像效果，同時，W 和Gd 原子均具有高的原子序數(shù)，具有強(qiáng)的X-射線吸收能力，且WS2在近紅外光區(qū)吸收較強(qiáng)，因此，在外界X-射線和近紅外光共同作用下，可以實現(xiàn)PA/CT/MR 三模式成像，且WS2＠Gd-PEG 通過吸收大量的近紅外光和X-射線，采用光熱轉(zhuǎn)換和物理放射增敏的作用產(chǎn)生大量的ROS，有效地實現(xiàn)PA/CT/MR 三模式成像介導(dǎo)的光熱/放射聯(lián)合治療.在此基礎(chǔ)之上，Liu 課題組[29]進(jìn)一步通過自組裝作用將氧化鐵納米粒子(IONPs)吸附在WS2納米片表面，然后再涂上二氧化錳(MnO2)，并在其表面接枝上聚乙二醇(PEG)，形成WS2-IO/S＠MO-PEG 納米材料.獲得的WS2-IO/S＠MO-PEG 納米材料對pH 值高度敏感，其中IONPs 可作為pH 惰性T2對比劑探針，MnO2可作為pH 敏感T1 對比劑探針，從而導(dǎo)致WS2-IO/S＠MO-PEG 納米材料實現(xiàn)腫瘤pH響應(yīng)性MR 成像功能. 同時，利用WS2納米片對近紅外光和X-射線強(qiáng)的吸收，實現(xiàn)癌癥的光熱治療和反射治療，并且MnO2能夠分解腫瘤內(nèi)源性H2O2和緩解腫瘤缺氧的能力，進(jìn)一步克服乏氧導(dǎo)致的放療抵抗.因此，WS2-IO/S＠MO-PEG 納米材料可作為一種優(yōu)良的診療一體化試劑應(yīng)用于腫瘤微環(huán)境pH 響應(yīng)的MR成像和光熱/放射治療.

圖2 WS2量子點作為診療一體化試劑應(yīng)用于腫瘤的診斷和治療Fig.2 Application of WS2 QDs as diagnostic and therapeutic integrated reagents for tumor diagnosis and treatment

2.2 含鎢多金屬氧酸鹽納米藥物

多金屬氧酸鹽(Polyoxometalates，POMs)是一種重要的無機(jī)納米團(tuán)簇分子，擁有類似于“三明治”結(jié)構(gòu)，由中心的過渡金屬原子或稀土元素與兩側(cè)的含氧配體連接而成.許多雜原子，比如:Gd，Mn 和 Cu 等可以嵌入到多金屬氧酸鹽框架結(jié)構(gòu)中，以賦予多金屬氧酸鹽具有各種獨特的電學(xué)結(jié)構(gòu)和優(yōu)異的物理化學(xué)性能，這些納米團(tuán)簇在分析學(xué)[30-31]、磁學(xué)[32-33]、光學(xué)[34]和催化領(lǐng)域[35-36]具有廣泛的應(yīng)用，尤其是在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域表現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛能. 近年來，大多數(shù)POMs 在體內(nèi)和體外均表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤、抗菌和抗糖尿病等生物活性，且具有成像功能. 例如:順磁性稀土元素Gd3＋，能夠很容易地嵌入到多金屬氧酸鹽的框架結(jié)構(gòu)中形成新分子，這些含釓元素的多金屬氧酸鹽已經(jīng)被證實可作為一種有效的MR 造影劑，并且比常用的商用的MR 造影劑的造影性能優(yōu)異[37]，是因為它們具有較大的分子量以及剛性結(jié)構(gòu).

含鎢多金屬氧酸鹽(W-POMs)納米藥物作為POMs 中的一種，通常表現(xiàn)出尺寸小，水溶性好，易代謝等特點，因此利于其作為納米藥物或藥物載體應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域. 同時，W-POMs 納米藥物中同時含有高原子序數(shù)W 和過渡金屬原子或稀土元素，在外界X-射線照射下，表現(xiàn)出強(qiáng)的X-射線衰減能力，因此可應(yīng)用于腫瘤的CT 成像和放射治療. 此外，氧化型W-POMs 納米藥物還可以利用自身特殊理化性能從氧化還原作用、酸性應(yīng)激、內(nèi)源性巰基的耗竭等途徑與腫瘤微環(huán)境中的活性物質(zhì) (如GSH、H2O2等) 產(chǎn)生一系列生化反應(yīng)，實現(xiàn)腫瘤微環(huán)境調(diào)控.更重要的是，在腫瘤微環(huán)境應(yīng)激作用下，產(chǎn)物還原型W-POMs 納米藥物通常表現(xiàn)出較強(qiáng)的近紅外光吸收和較大的尺寸，實現(xiàn)腫瘤原位的自聚集，增強(qiáng)藥物在腫瘤部位的蓄積，并具有高效的光熱轉(zhuǎn)化效率，從而激發(fā)出其光聲成像和光熱治療的作用，實現(xiàn)腫瘤診療一體化. 值得一提的是，腫瘤微環(huán)境在W-POMs 納米藥物的調(diào)控作用下，對外界X-射線和近紅外光刺激表現(xiàn)出更為敏感的性質(zhì)，從而提高W-POMs 納米藥物的抗腫瘤性.

Gu 課題組首次報道了多鎢酸釓 (GdW10) 經(jīng)牛血清白蛋白(BSA)修飾之后，形成的GdW10＠BSA 納米團(tuán)簇可作為一種超小的診療一體化試劑應(yīng)用于腫瘤的診斷和治療(圖3)[38].其主要原因是:含有高原子序數(shù)Gd 和W 原子的GdW10＠BSA 納米團(tuán)簇不僅表現(xiàn)出對X-射線較強(qiáng)的吸收作用，而且被還原之后形成的還原型多鎢酸釓對近紅外光的吸收也明顯增強(qiáng).后續(xù)進(jìn)一步證實其優(yōu)良的光熱轉(zhuǎn)化效應(yīng)對細(xì)胞可產(chǎn)生明顯的殺傷作用，且強(qiáng)的X-射線衰減能力這一特性促使GdW10＠BSA 納米團(tuán)簇同時具有CT 成像和放射治療功能，實現(xiàn)CT 成像介導(dǎo)的光熱和放射治療.更重要的是，超小的GdW10＠BSA 納米團(tuán)簇可通過腎臟迅速排出體外，減少體內(nèi)長期蓄積產(chǎn)生的毒副作用.

圖3 GdW10＠BSA 納米團(tuán)簇的診療一體化應(yīng)用Fig.3 Application of GdW10＠ BSAnanoclusters for diagnosis and treatment integration

在此基礎(chǔ)之上，Chen 及其合作者[39]進(jìn)一步利用EDC 反應(yīng)將二維Ti3C2MXene 納米片與含鎢多金屬氧酸鹽 (GdW10) 復(fù)合在一起，形成GdW10＠Ti3C2復(fù)合納米片[39]. 實驗證實GdW10＠Ti3C2復(fù)合納米片可同時作為MR 和/或CT 成像造影劑，用于指導(dǎo)后續(xù)腫瘤的治療，是因為該復(fù)合物中含有大量的Gd 和W 高序數(shù)原子.同時，GdW10＠Ti3C2復(fù)合納米片在腫瘤光熱治療方面顯示出巨大的潛力. 而且在細(xì)胞和活體層次，GdW10＠Ti3C2復(fù)合納米片均被證實具有高的生物相容性，這些優(yōu)異的物理化學(xué)性能為后續(xù)實現(xiàn)其臨床醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化提供了可能.

2.3 其他含鎢納米藥物

與二硫化鎢類似，硒化物、氧化鎢及鎢青銅等鎢基納米藥物也可以作為優(yōu)良的診療一體化試劑應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[44].一方面，大多數(shù)這些納米藥物表現(xiàn)出尺寸小，易代謝，具有良好的生物相容性和穩(wěn)定性，進(jìn)入生物體后不會引起明顯的毒副作用. 與此同時，這些納米藥物也具有較窄的帶隙結(jié)構(gòu)，對可見和近紅外光表現(xiàn)出較強(qiáng)的吸收能力，從而能在光聲成像和新型的光熱治療這一領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用潛能.而且，這些納米藥物均含有鎢原子，利用高原子序數(shù)原子對X-射線吸收較強(qiáng)的這一性能，這些納米藥物進(jìn)入生物體內(nèi)，一旦暴露在外界X-射線下，均可載體內(nèi)產(chǎn)生大量的康普頓電子和俄歇電子等二次粒子，直接或間接與體內(nèi)DNA 作用，導(dǎo)致DNA 單鏈或雙鏈產(chǎn)生損傷，從而引起腫瘤細(xì)胞凋亡.并且，這些納米藥物還可以利用自身尺寸小、比表面積大和活性高等優(yōu)勢，將其他成像試劑和治療藥物負(fù)載進(jìn)入體內(nèi)，通過本身較高的生物膜屏障穿透性、較強(qiáng)的組織器官靶向性和優(yōu)異的緩釋、控釋等性能，實現(xiàn)腫瘤的多模態(tài)成像和聯(lián)合治療，關(guān)于這些鎢基納米藥物在診療一體化方面的應(yīng)用較多，本文不再展開論述，請感興趣的讀者參考以下文獻(xiàn)[40-45].

3 總結(jié)與展望

雖然鎢基抗腫瘤納米藥物作為診療一體化試劑具有許多獨特的優(yōu)勢，比如:均含有高原子序數(shù)W 原子，對X-射線具有強(qiáng)的衰減能力；絕大部分在近紅外光區(qū)具有較強(qiáng)的吸收，同時利用自身光熱轉(zhuǎn)換性能實現(xiàn)高的光熱轉(zhuǎn)化效率；此外，許多鎢基納米藥物還含有其他一些重要的過渡金屬元素或重要組成部分，因此不僅可作為診療一體化試劑，同時還可以應(yīng)用于腫瘤的綜合治療；以尺寸小、易代謝；更重要的是，大部分這些納米藥物具有尺寸小、易代謝生物相容性良好等特點，為實現(xiàn)癌癥的早期診斷和有效治療提供了可能.然而，鎢基納米藥物的研究仍處于起步階段，既充滿潛力又有許多問題需要進(jìn)一步解決.

(1)需要深入研究鎢基納米藥物的長期穩(wěn)定性和生物安全性.目前，基于鎢基納米藥物的診療一體化研究大多只關(guān)注于其應(yīng)用性能.其生物相容性通常是簡單通過幾天的細(xì)胞活力測定來研究的，基于鎢基納米藥物對細(xì)胞增殖和細(xì)胞功能的影響尚不清楚. 此外，還應(yīng)進(jìn)一步深入研究鎢基納米藥物長期在生物體內(nèi)的運動、代謝、分布、停留時間、降解和生理毒性等.含有高原子序數(shù)過渡金屬元素的鎢基納米藥物是否對免疫和生殖系統(tǒng)有毒副作用，目前還沒有系統(tǒng)性研究.

(2)在臨床中，不同影像學(xué)，如PET/MRI 成像正在進(jìn)行有效的結(jié)合. 因此，開發(fā)和構(gòu)建適用于多模態(tài)成像和治療的造影劑將是十分有必要的.鎢基納米藥物還沒有廣泛應(yīng)用于PET 成像，但臨床PET/MRI 成像需要的納米成像探針不僅應(yīng)該具有MRI 成像功能，而且也應(yīng)該擁有PET 成像性能.

(3)未來的診療一體化方法應(yīng)考慮到癌癥研究的多個方面，以滿足針對性較強(qiáng)的實際臨床應(yīng)用，這不僅要求成像診斷本身應(yīng)該從傳統(tǒng)的“解剖成像”發(fā)展到“分子成像”，而且治療也應(yīng)該針對每一個源于特定基因突變組的癌癥病例.

(4)目前大多數(shù)鎢基納米藥物作為診療一體化試劑已經(jīng)應(yīng)用于腫瘤的綜合治療，僅僅從表面研究其綜合治療效應(yīng)，但是其協(xié)同治療機(jī)制的研究還相對較少.這不僅需要深層次明確鎢基納米藥物的綜合治療機(jī)制，為解釋生物效應(yīng)應(yīng)用提供依據(jù)；同時也有助于進(jìn)一步理解鎢基納米藥物、多模式成像與腫瘤聯(lián)合治療之間的相互作用，進(jìn)而為改進(jìn)鎢基納米藥物的結(jié)構(gòu)和性能、降低生物毒性、拓展和發(fā)現(xiàn)新的應(yīng)用領(lǐng)域等提供指導(dǎo)性意見.