王曉鵬 肖陽春△ 林孟柯 梁立新 孫冉冉 陳騰飛 劉清泉

（1.北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院，北京 101300；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010）

肺氣腫合并感染是老年人常見的呼吸系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、肺功能障礙，呈現(xiàn)出逐漸加重的病勢；常見并發(fā)癥有自發(fā)性氣胸、呼吸衰竭、嚴(yán)重性呼吸困難等，預(yù)后多與病情嚴(yán)重程度及有無并發(fā)癥相關(guān)［1］。肺氣腫合并感染是肺氣腫常見并發(fā)癥狀，反復(fù)發(fā)作，治愈困難，容易引起較多并發(fā)癥同時也具有較高的死亡率，對患者的健康影響較大，因此正確合理地選擇治療肺氣腫合并感染的藥物十分關(guān)鍵［2］。西醫(yī)常規(guī)治療為抗感染、祛痰解痙、糖皮質(zhì)激素等，效果欠佳，中西醫(yī)結(jié)合治療老年肺氣腫合并感染成為熱點課題。該病屬于中醫(yī)學(xué)“風(fēng)溫肺熱”“肺脹”“喘證”范疇，清開靈具有清熱解毒、化痰通絡(luò)的功效，是呼吸內(nèi)科治療老年肺氣腫合并感染的常用中成藥。因此本文將基于Review Manager 5.3軟件進行Meta分析來評價清開靈聯(lián)合頭孢呋辛鈉治療老年肺氣腫合并感染的臨床療效，以期為臨床提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料選擇 1）納入標(biāo)準(zhǔn)：納入病例經(jīng)影像學(xué)或肺功能測試證實為慢性肺氣腫且合并感染癥狀（如發(fā)熱、白細(xì)胞升高、C反應(yīng)蛋白升高）的老年患者（年齡≥60歲）；涉及清開靈治療老年肺氣腫合并感染的臨床隨機對照試驗；對照組為西醫(yī)常規(guī)+頭孢呋辛鈉治療，試驗組僅在對照組的基礎(chǔ)上使用清開靈治療，無其他聯(lián)合用藥試驗。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)文獻者；回顧性研究、非臨床隨機對照試驗者；非老年患者肺氣腫合并感染者；對照組為西醫(yī)常規(guī)+清開靈治療，而非西醫(yī)常規(guī)+頭孢呋辛鈉的研究者；數(shù)據(jù)不全，無法獲取所需數(shù)據(jù)的研究者；會議、綜述、藥理研究、個案報道、系統(tǒng)評價者；結(jié)局指標(biāo)不是有效率、體溫恢復(fù)時間、不良反應(yīng)、住院時間、咳嗽消失時間、喘憋消失時間、肺啰音消失時間中的任何一項者。3）干預(yù)措施：對照組為西醫(yī)常規(guī)治療+頭孢呋辛鈉，試驗組為在對照組的基礎(chǔ)上使用清開靈治療。4）結(jié)局指標(biāo)：有效率以患者癥狀及其所有檢查指標(biāo)未減輕甚至加重判斷為無效，反之則有效；不良反應(yīng)；體溫恢復(fù)正常時間；住院時間；咳嗽消失時間；呼吸困難消失時間；肺部啰音消失時間。

1.2 檢索策略 研究前根據(jù)PICOS原則制定。P（老年肺氣腫合并感染患者）、（I清開靈聯(lián)合頭孢呋辛鈉）、C（單純使用頭孢呋辛鈉）、O（有效率、不良反應(yīng)、體溫恢復(fù)正常時間、住院時間、咳嗽消失時間、呼吸困難消失時間、肺部啰音消失時間）、S（臨床隨機對照試驗），計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（WF）、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、EMbase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中的文獻。檢索時間跨度為各數(shù)據(jù)庫建庫至2022年3月。采用專業(yè)檢索，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫制定具體檢索式。中文檢索詞：清開靈、頭孢呋辛鈉、二代頭孢、老年肺氣腫合并感染。英文檢索詞為Qingkailing，Cefuroxime sodium，Second generation cephalosporin，Senile emphysema complicated with infection。

1.3 資料提取及文獻評價 確定納排標(biāo)準(zhǔn)后，由兩位研究者獨立進行文獻檢索，完成后導(dǎo)入NoteExpress軟件首先根據(jù)摘要篩選，篩選后再下載原文再次篩選，確定最終研究文獻后將所需數(shù)據(jù)提取到Excel表格中，提取內(nèi)容包括作者姓名、發(fā)表年份、試驗組樣本量、對照組樣本量、試驗組事件數(shù)、對照組事件數(shù)、試驗組均值及標(biāo)準(zhǔn)差、對照組均值及標(biāo)準(zhǔn)差，納入文獻的質(zhì)量評估參照Cochrance 5.3.0推薦的偏倚風(fēng)險評估工具。整個過程需要各自獨立完成，如果遇到任何有分歧的問題，由第三方介入?yún)f(xié)商后決定是否納入提取或評價等級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用Review Manager 5.3軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比（OR）作為療效分析統(tǒng)計量，各效應(yīng)量分別給出95%置信區(qū)間（CI）估計。計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及95%CI分析。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性時（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進行合并分析；當(dāng)各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時（P≤0.1，I2＞50%），應(yīng)對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進行亞組分析消除異質(zhì)性，若異質(zhì)性仍存在，但臨床上提示同質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初步檢索共獲得文獻178篇，刪除重復(fù)文獻后剩余92篇，閱讀題目和摘要后剩余68篇，經(jīng)閱讀全文篩選后最終納入臨床隨機對照試驗47篇［3-49］。見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻基本情況 共納入患者3 821例，其中治療組1 911例，對照組1 910例。其中研究以有效率作為結(jié)局指標(biāo)的有3 587例；研究以不良反應(yīng)為結(jié)局指標(biāo)的有2 149例；研究以體溫恢復(fù)正常時間為結(jié)局指標(biāo)的有2 099例；研究以住院天數(shù)為結(jié)局指標(biāo)的有1 545例；研究以咳嗽消失時間為結(jié)局指標(biāo)的有398例；研究以呼吸困難消失時間為結(jié)局指標(biāo)的有474例；研究以肺啰音消失時間為結(jié)局指標(biāo)的有500例。

2.3 納入文獻質(zhì)量評價 納入的47項研究［3-49］均為臨床隨機對照試驗，其中有 15項研究［6，11，13，21，22，24，26，31-34，36，38，44，46，48］闡明了具體的隨機方法，評為低風(fēng)險；有兩項研究［9，23］提供了錯誤的隨機方法，分別采用了按住院時間隨機分組、奇偶數(shù)分組，均評為高風(fēng)險。所有研究中有 3 項研究［22，32，38］提及了盲法，實施偏倚為低風(fēng)險，其中有一項研究［9］按住院時間隨機分組，存在破盲風(fēng)險，實施偏倚評價為高風(fēng)險；納入的所有文獻無足夠的信息判斷測量偏倚，則測量風(fēng)險均不清楚；納入的所有文獻均無數(shù)據(jù)缺失，則隨訪偏倚均為低風(fēng)險；納入的所有文獻在文章中可見其研究方案，則報告偏倚為低風(fēng)險；有兩項研究［11，47］出現(xiàn)數(shù)據(jù)錯誤，其樣本總量與男女人數(shù)總和不相等，則其他偏倚均為高風(fēng)險；另一項研究［22］其結(jié)果與結(jié)論表述矛盾，其他偏倚也評為高風(fēng)險；有一項研究［5］對觀察組和治療組的干預(yù)方式描述相對矛盾，其它偏倚評為高風(fēng)險，還有一項研究［48］納入患者數(shù)量和結(jié)果描述中不一致，其他偏倚評為高風(fēng)險。見圖2，圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險條形圖

圖3 偏倚風(fēng)險總圖

2.4 Meta分析結(jié)果 1）有效率：納入文獻中有44項研究［3-45，48］將有效率作為結(jié)局指標(biāo)，Meta分析顯示各項研究無明顯異質(zhì)性（P=0.97，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析，合并分析總結(jié)果示［OR=5.20，95%CI（4.13，6.54），P＜0.01］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明清開靈聯(lián)合頭孢呋辛鈉治療老年肺氣腫合并感染比單純頭孢呋辛鈉治療更有優(yōu)勢。見圖4。2）不良反應(yīng)：納入文獻中有25項研究［3，6-7，10，12，14-16，21-22，25-29，31，33-34，36，38-40，44-46］將 不 良 反 應(yīng)作為結(jié)局指標(biāo)，Meta分析顯示各項研究無明顯異質(zhì)性（P=0.97，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析，合并分析總結(jié)果示［RR=0.33，95%CI（0.25，0.44），P＜0.01］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明清開靈聯(lián)合頭孢呋辛鈉治療老年肺氣腫合并感染比單純頭孢呋辛鈉治療發(fā)生不良反應(yīng)的概率更小。見圖5。3）體溫恢復(fù)正常時間：納入文獻中有 26 項研究［5-6，8-10，13-14，17-18，20，24，26-29，31-32，34，38-40，44-45，47-49］將體溫恢復(fù)正常時間作為結(jié)局指標(biāo)，Meta分析顯示各項研究異質(zhì)性偏高（P=0.00，I2=74%），采用隨機效應(yīng)模型分析，合并分析總結(jié)果示［MD=-2.91，95%CI（-3.11，-2.71），P＜0.01］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明清開靈聯(lián)合頭孢呋辛鈉在縮短體溫恢復(fù)正常時間方面比單純頭孢呋辛鈉有優(yōu)勢。見圖6。4）住院時間：納入文獻中有 20 項研究［5，9-10，13-14，16-17，20，26，28-29，31-32，34，39-40，44-45，48-49］將住院時間作為結(jié)局指標(biāo)，Meta分析顯示各項研究異質(zhì)性偏高（P=0.00，I2=96%），采用隨機效應(yīng)模型分析，合并分析總結(jié)果示［MD=-4.51，95%CI（-5.53，-3.50），P＜0.01］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明清開靈聯(lián)合頭孢呋辛鈉在縮短住院時間方面比單純頭孢呋辛鈉有優(yōu)勢。見圖7。5）咳嗽消失時間：納入的文獻中有5項研究［6，8，19，23，35］將咳嗽消失時間作為結(jié)局指標(biāo)，Meta分析顯示各項研究異質(zhì)性偏高（P=0.00，I2=80%），采用隨機效應(yīng)模型分析，合并分析總結(jié)果示［MD=-3.09，95%CI（-3.94，-2.25），P＜ 0.01］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明清開靈聯(lián)合頭孢呋辛鈉在縮短咳嗽消失時間方面比單純頭孢呋辛鈉有優(yōu)勢。見圖8。6）呼吸困難消失時間：納入文獻中有 5 項研究［6，8，19，23，35］將呼吸困難消失時間作為結(jié)局指標(biāo)，Meta分析顯示各項研究異質(zhì)性偏高（P=0.00，I2=94%），采用隨機效應(yīng)模型分析，合并分析總結(jié)果示［MD=-4.85，95%CI（-6.17，-3.53），P＜0.01］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明清開靈聯(lián)合頭孢呋辛鈉在縮短呼吸困難消失時間方面比單純頭孢呋辛鈉有優(yōu)勢。見圖9。7）肺啰音消失時間：納入文獻中有6項研究［6-8，19，23，35］將肺啰音消失時間作為結(jié)局指標(biāo)，Meta分析顯示各項研究異質(zhì)性偏高（P=0.00，I2=92%），采用隨機效應(yīng)模型分析，合并分析總結(jié)果示［MD=-3.83，95%CI（-4.58，-3.08），P＜0.01］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明清開靈聯(lián)合頭孢呋辛鈉在縮短肺啰音消失時間方面比單純頭孢呋辛鈉有優(yōu)勢。見圖10。

圖4 有效率森林圖

圖5 不良反應(yīng)森林圖

圖6 體溫恢復(fù)正常時間森林圖

圖7 住院時間森林圖

圖8 咳嗽消失時間森林圖

圖9 呼吸困難消失時間森林圖

圖10 肺啰音消失時間森林圖

2.5 發(fā)表性偏倚 結(jié)局指標(biāo)中的有效率、不良反應(yīng)、體溫恢復(fù)正常時間、住院時間文獻數(shù)量均超過10篇，選取重點指標(biāo)有效率繪制漏斗圖，結(jié)果顯示散點多分布于中上部，說明樣本量相對不小，但點為空心，提示所納入的文獻質(zhì)量偏低；散點分布不對稱，提示存在發(fā)表偏倚，漏斗圖出現(xiàn)缺角，可能存在一些陰性結(jié)果未發(fā)表的情況。見圖11。

圖11 有效率漏斗圖

3 討論

我國逐漸進入老齡化社會，老年人的數(shù)量不斷增加，但由于老年人的呼吸氣道黏膜萎縮退化、免疫力低下及自然環(huán)境的惡化等原因，老年肺氣腫合并感染患者的發(fā)病率持續(xù)上升。該病可歸屬中醫(yī)學(xué)“風(fēng)溫肺熱”“肺脹”“喘證”范疇，其病病理因素涉及風(fēng)、痰、瘀、熱、水、濕、濁、毒等，病機則多為本虛標(biāo)實，虛實夾雜，感染發(fā)生多與風(fēng)熱犯肺相關(guān)［50］。清開靈由金銀花、黃芩苷、板藍根、梔子、水牛角（粉）、豬去氧膽酸、珍珠母（粉）、膽酸等藥物組成，具有很好的清熱解毒、化痰通絡(luò)功效，是臨床治療老年肺氣腫合并感染的常用中成藥。研究發(fā)現(xiàn)清開靈注射液可以抑制或破壞細(xì)菌生物膜，從而抑制炎癥的發(fā)生，也通過影響色氨酸、精氨酸和脯氨酸、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸的代謝達到退熱的目的［51］。

本研究旨在評價清開靈聯(lián)合頭孢呋辛鈉治療老年肺氣腫合并感染的療效，共計納入47項研究共計3 821例患者，結(jié)果示清開靈聯(lián)合頭孢呋辛鈉治療老年肺氣腫合并感染在有效率、減少不良反應(yīng)、縮短體溫恢復(fù)正常時間、縮短住院時間、縮短咳嗽消失時間、縮短呼吸困難消失時間、縮短肺啰音消失時間等方面都優(yōu)于單純頭孢呋辛鈉治療。

本研究存在以下局限性：任何中藥或中成藥都需要在辨證論治的基礎(chǔ)上使用，但所納入的文獻在使用清開靈時并未進行辨證論治；Meta分析示部分指標(biāo)異質(zhì)性高，可能與使用藥物的劑型、劑量、療程不同有關(guān)；納入的文獻質(zhì)量偏低，仍需要高質(zhì)量、大樣本、多中心的臨時隨機對照試驗進一步驗證。