王楷，梁秀宇，王強，胡蘭廷，李寶月，孫明強，孫彤 孟維維

（1.首都醫(yī)科大學石景山教學醫(yī)院北京市石景山醫(yī)院，北京 100040；2.沈陽市第七人民醫(yī)院，遼寧 沈陽 110003）

乳房外Paget’s病（Extramammary Paget’s disease，EMPD）是皮膚科一種少見的表皮內(nèi)腺癌，臨床上多發(fā)生于皮膚原位，我院收治了1例陰莖陰囊Paget’s病患者伴有多臟器轉移后，采用中西醫(yī)結合方法進行嘗試性治療，為臨床治療本病提供新的思路。

1 臨床資料

患者男，74歲。因右側陰囊部起斑塊、潰瘍伴疼痛10年，于2020年5月21日來我院就診。患者無慢性發(fā)熱，痛苦面容，呼吸急促。雙腹股溝可觸及腫大的多個淋巴結腫。生命體征尚平穩(wěn)。無咳嗽咳痰，無惡心、嘔吐，無腹痛腹瀉，睡眠尚可，大小便無明顯異常。皮膚科查體：右側陰阜、陰囊及陰莖皮膚見紅斑腫塊，浸潤明顯，陰囊及陰莖皮膚可見糜爛，陰阜部見約6.5 cm×6 cm大潰瘍增殖性斑塊，邊界清楚，高出皮膚表面，其上皮膚有膿性分泌物附著，見圖1、2。陰阜兩側腫脹明顯，可觸及增大淋巴結。壓痛陽性。全腹計算機斷層掃描（CT）：肝內(nèi)低密度影，前列腺鈣化，雙側腹股溝淋巴結腫大淋巴結影。肺CT：肺內(nèi)結節(jié)伴縱膈、氣管隆突及肺門淋巴結腫大，傾向轉移，左肺鈣化結節(jié)，雙側胸腔積液。生化檢查：總蛋白55.6 g/L，白蛋白32.7 g/L，肌酸激酶同工酶28 U/L，超敏C反應蛋白15.34 mg/L，B型鈉尿肽前體506 pg/mL，肌鈣蛋白T 18.18 ng/L，血沉41 mm/h；抗核抗體（+）：1∶320，胞漿顆粒型。皮膚組織病理：鱗狀上皮組強，局部表皮壞死，在表皮和真皮內(nèi)可見大量腫瘤細胞成團分布，細胞較大胞漿空亮，可見核分裂，見圖3。病理診斷：Paget’s病伴浸潤。免疫組化：C-erbB-2（1+）、CK7（+）、GCDFP-15（部分+）、CK8/18（+）、E-cadherin（+）。CK5/6（-）、ER（-）、PR（-）、HMB（-）、P40（-）GCDFP-15（部分+）、Ki67（+約 60%），見圖4～6。免疫組化診斷：Paget’s病伴浸潤性癌。

圖1 治療前外陰部皮損

圖2 治療后外陰部皮損

圖3 皮損組織病理圖

圖4 CK7表皮內(nèi)及浸潤灶中Paget細胞陽性（+）

圖5 CK8/18表皮內(nèi)及浸潤灶中Paget細胞陽性（+）

圖6 CK5/6表皮內(nèi)及浸潤灶中Paget細胞陰性（-）

初步診斷：EMPD，合并肺臟、肝臟、淋巴結轉移。

治療：患者入院后經(jīng)病理及免疫組化檢查診斷明確。因局部皮損較重，且有多臟器轉移，經(jīng)與省腫瘤醫(yī)院協(xié)商后，放棄了手術、放化療及光動力療法。局部皮損采用了中藥臨方調(diào)配方法，予松花粉+珍珠粉+甘草油，混合制成中藥調(diào)配方劑涂于患處。此外經(jīng)腫瘤基因檢測，示腫瘤基因突變?yōu)锽COR基因突變豐度19.57%，BCORL1突變豐度34.29%；IRS2基因突變豐度7.69%；NTRK3基因突變11.64%。使用抗程序性死亡蛋白-1（PD-1）藥物卡瑞利珠單抗藥物治療。治療3個月后皮損明顯好轉，疼痛減輕。患者出院后4個月突然出現(xiàn)呼吸衰竭而死亡。

2 討論

EMPD又稱乳房外濕疹樣癌，是十分罕見的惡性腫瘤，臨床大樣本病例十分少，多數(shù)都是個案報道[1-2]。EMPD大多數(shù)為非侵襲性，目前多認為是局限于頂泌汗腺導管開口部位的原位癌[3]。5年生存率59.38%，10年生存率29.4%[4]。病理特征表現(xiàn)為表皮棘層明顯增厚，增生表皮內(nèi)可見典型的圓形、空泡狀、嗜堿Paget’s細胞，核大、淡染，常位于細胞邊緣呈印戒狀，核分裂象常見[5-6]。但病變一旦突破真皮，腫瘤易轉移，預后差[7]。本病的預后取決于是否合并有潛在的惡性腫瘤和是否發(fā)生轉移。大部分患者首先出現(xiàn)淋巴結轉移，有文獻報道最初可出現(xiàn)同側或雙側淋巴結轉移，繼而主動脈和肺動脈受累，隨著病情的發(fā)展，患者會出現(xiàn)骨轉移甚至全身臟器的轉移[8]。目前對外陰部的EMPD治療主要為手術擴大切除[9]，但術后40%～45%病例復發(fā)（2年之內(nèi)）。EMPD的非手術治療還包括局部治療咪喹莫特、光動力療法、放射療法、二氧化碳（CO2）療法、抗雄激素治療、靶向抗HER2的單克隆抗體治療（曲妥珠單抗）、細胞毒性化療等。局部治療可使用光動力治療（PDT）[10-11]。PDT不能完全根治EMPD，但可減輕癥狀。PDT治療本病后可能出現(xiàn)復發(fā)，再次治療仍可取得良好效果。PDT治療應多在5次以上，主要適用于病灶<1cm的EMPD。目前轉移性EMPD尚無被廣泛接受的治療方案報告，全身化療方案是成功的病例十分有限。近年來隨著靶向-免疫治療在腫瘤治療方面的深入開展，這種方法也逐漸應用于轉移性EMPD的治療中[12-13]。研究表明共刺激分子B7家族B7-H3、B7-H4、PD-L1、PD-L2 配體、MAGE-A 和NY-ESO-1蛋白均在EMPD腫瘤細胞上有表達[13-14]。此外Paget細胞涉及增殖和生存的分子的蛋白表達，包括HER2和mTOR，與侵襲性、轉移和總生存期相關[15]。EMPD中的細胞因子、趨化因子和免疫細胞為Paget細胞侵襲、遷移和增殖提供了有利的微環(huán)境，從而促進轉移。與基因配型相符合時，采用相應的靶向-免疫治療。

中藥外治主要是利用藥物透過皮膚、黏膜等部位，使其直接吸收，發(fā)揮整體和局部的調(diào)節(jié)作用，有療效確切、操作簡單、經(jīng)濟實惠等優(yōu)勢[16]。針對本患者的病情，中藥外治的重點放在緩解患者局部疼痛，改善癥狀方面。所使用的中藥是外用松花粉和珍珠粉混合，應用甘草油進行調(diào)配，松花粉外用可收斂止血、燥濕斂瘡，珍珠粉外用可解毒生肌生痛。局部應用中藥治療起到以抗炎止痛、促進傷口愈合的作用。

患者腫瘤損害已經(jīng)突破基底層，形成浸潤性癌，并且出現(xiàn)了肺臟、肝臟、淋巴結等多臟器的轉移。綜合患者的病情給予免疫治療，患者基因配型檢測后腫瘤突變負荷（TMB）值為1.8 mutations/Mb，抗PD-L1表達陽性，篩查出有拮抗作用的藥物約10種，其于中卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）為臨床常用藥物而使用[17]?？ㄈ鹄閱慰箤倏钩绦蛐运劳龅鞍?（PD-1）單克隆抗體，可與人PD-1受體結合，阻斷PD-1/PD-L1通路，恢復T細胞活性發(fā)揮抗腫瘤作用[18]。

轉移性EMPD是一種侵襲性皮膚腺癌，預后不良。常規(guī)放化療方案、手術方案療效欠佳。采用中西醫(yī)結合方法治療皮膚腫瘤，除了抑制腫瘤細胞，還可緩解疼痛等不適癥狀，對改善生活質(zhì)量起到了一定的作用。