趙相卓 李連菊 王穎 王榮華 沈徑仿 王京旭

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性終身性自身免疫性疾病，女性患病率高于男性[1]。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)RA的患病率為0.3%～0.4%，青壯年人群雖然并非主要發(fā)病對(duì)象，但該病在青壯年中也十分常見[2-3]。RA主要侵蝕骨及關(guān)節(jié)組織，患者癥狀主要以關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、壓痛為主，隨著病情的進(jìn)展可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形，最終喪失關(guān)節(jié)功能，不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，還會(huì)給家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。甲氨蝶呤是美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)推薦的治療RA的一線藥物，也是臨床使用最廣泛的藥物，但從多個(gè)病例治療效果上分析，單一藥物在緩解疼痛方面仍然有局限性，所以聯(lián)合用藥十分必要。托法替布是一種激酶抑制劑，有研究證明其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療上有確切的療效[4]。為此，本研究采用托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA，對(duì)效果及治療前后血清14-3-3η蛋白、類風(fēng)濕因子（RF）水平進(jìn)行檢測(cè)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇邢臺(tái)市人民醫(yī)院2019年10月-2021年1月收治的RA患者168例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①自愿配合；②符合文獻(xiàn)[5]《2018年中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》中RA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神疾病；②妊娠期女性；③哺乳期女性；④合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；⑤合并血液系統(tǒng)疾病；⑥合并嚴(yán)重的心、腦、腎、肝等重要臟器疾??；⑦合并惡性腫瘤；⑧合并肺結(jié)核；⑨合并十二指腸潰瘍；⑩合并乙肝病毒性肝炎。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分成兩組。觀察組84例，其中男33例，女51例；年齡19～53歲，平均（36.0±6.7）歲。對(duì)照組84例，其中男31例，女53例；年齡18～52歲，平均（35.8±6.9）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者對(duì)研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

對(duì)照組應(yīng)用甲氨蝶呤治療，給予患者口服甲氨蝶呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644；劑型：片劑；規(guī)格：2.5 mg×16片），4片/次，1次/周，持續(xù)用藥3個(gè)月。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加用托法替布治療。給予患者口服枸櫞酸托法替布片（湖南科倫制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20203280；劑型：片劑；規(guī)格：5 mg×20片），1片/次，2次/d，持續(xù)用藥3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）比較兩組療效。治療后，采用美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括5個(gè)條目及28個(gè)腫脹及觸痛部位。5個(gè)條目分別為：①患者對(duì)自己疼痛情況評(píng)價(jià)[視覺模擬評(píng)分法（VAS）][6]；②患者對(duì)疾病目前總體狀況評(píng)價(jià)（VAS）[6]；③醫(yī)生對(duì)患者基本的總體狀況評(píng)價(jià)（VAS）[6]；④健康評(píng)估問卷（HAQ）[7]；⑤急性期反應(yīng)物[紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）]。其中，ACR20為腫脹及腫痛有20%改善，上列5項(xiàng)至少有3項(xiàng)改善20%；ACR50為腫脹及腫痛有50%改善，上列5項(xiàng)至少有3項(xiàng)改善50%；ACR70為腫脹及腫痛有70%改善，上列5項(xiàng)至少有3項(xiàng)改善70%。（2）比較兩組治療前、后的血清14-3-3η蛋白及RF水平。清晨受檢者空腹時(shí)采集4 ml外周靜脈血，以 3 500 r/min，離心 20 min，離心半徑為 12 cm，分離上層的血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行血清14-3-3η蛋白水平檢測(cè)，應(yīng)用散射免疫比濁法進(jìn)行RF水平檢測(cè)。（3）記錄兩組藥物的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

觀察組ACR20率為90.48%，ACR50率為60.71%，ACR70率為41.67%，而對(duì)照組分別為70.24%、33.33%、21.43%，觀察組治療后ACR20率、AVR50率、ACR70率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組療效對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組治療前、后血清14-3-3η蛋白水平比較

兩組治療前血清14-3-3η蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后血清14-3-3η蛋白水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后血清14-3-3η蛋白水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前、后血清14-3-3η蛋白水平對(duì)比[mg/L，（±s）]

表2 兩組治療前、后血清14-3-3η蛋白水平對(duì)比[mg/L，（±s）]

組別 治療前 治療后 t值 P值觀察組（n=84） 0.42±0.12 0.23±0.07 8.731 ＜0.05對(duì)照組（n=84） 0.44±0.11 0.36±0.09 3.676 ＜0.05 t值 0.919 5.974 P值 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組治療前、后血清RF水平比較

兩組治療前血清RF水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后血清RF水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后血清RF水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 3。

表3 兩組治療前、后血清RF水平對(duì)比[mg/L，（±s）]

表3 兩組治療前、后血清RF水平對(duì)比[mg/L，（±s）]

組別 治療前 治療后 t值 P值觀察組（n=84） 210.37±26.57 86.47±10.39 12.052 ＜0.05對(duì)照組（n=84） 206.84±26.03 125.73±14.53 7.890 ＜0.05 t值 0.343 3.819 P 值 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

兩組治療過程中均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

RA的病理表現(xiàn)主要為關(guān)節(jié)滑膜的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及血管翳形成[8]。目前RA雖無法徹底治愈方法，但可通過藥物減輕炎性反應(yīng)和臨床癥狀，延緩或阻止病情的進(jìn)展。甲氨蝶呤是治療RA的一線藥物，但從多個(gè)病例治療的效果顯示，單一藥物在緩解疼痛方面療效有限。近年來，靶向分子生物制劑逐漸研發(fā)并應(yīng)用于臨床[9]。JAK激酶是一系列細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶，有兩個(gè)成員相互磷酸化后激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子（STAT），可調(diào)節(jié)介導(dǎo)和分化細(xì)胞增殖的靶基因表達(dá)，其作用十分關(guān)鍵。雖然目前RA的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，阻斷JAK-STAT信號(hào)通路可減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型的炎性反應(yīng)[10]。托法替布是一種新型JAK-STAT信號(hào)通路的小分子JAK拮抗劑。有研究證明其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療上有較好的效果和安全性[11]。本研究結(jié)果顯示，兩組均無明顯不良反應(yīng)病例，提示甲氨蝶呤聯(lián)合托法替布治療RA可提高效果，且不增加不良反應(yīng)，具有較高的安全性。

酪氨酸3-加單氧酶/色氨酸5-加單氧酶激活蛋白（14-3-3蛋白）是一種廣泛表達(dá)于真核細(xì)胞的酸性可溶性高度螺旋的二聚體蛋白質(zhì)，最初的發(fā)現(xiàn)始于20世紀(jì)60年代，是在牛腦細(xì)胞中，共有7個(gè)亞型[12]。其后，Ghahary于2007年在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的血清中檢出14-3-3η，且發(fā)現(xiàn)其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清中的表達(dá)明顯高于正常人群，提示14-3-3η可能是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)損傷過程中引起促炎細(xì)胞因子表達(dá)的重要因子[13-15]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后血清14-3-3η蛋白水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后血清14-3-3η水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。托法替布可拮抗小分子JAK，且多項(xiàng)研究證明其具有與腫瘤壞死因子（TNF）、白介素-6（IL-6）等拮抗劑相同的療效，觀察組應(yīng)用后炎癥反應(yīng)進(jìn)一步減輕，因此血清14-3-3η蛋白水平進(jìn)一步降低，但托法替布降低血清14-3-3η蛋白水平的機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究。RF是診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的特異性標(biāo)志物，也是評(píng)估療效與預(yù)后的重要指標(biāo)之一。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后血清RF水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后血清RF水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示甲氨蝶呤聯(lián)合托法替布治療RA可提高預(yù)后。

綜上所述，托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤可降低RA患者血清14-3-3η蛋白、RF水平，提高療效，而且不增加不良反應(yīng)，具有較高的安全性。