伍春霞 陳亞娟

患者，男，51歲，因“咳嗽2年、喘累半年，加重1個(gè)月”于2019年8月8日入院。2年前患者受涼后出現(xiàn)咳嗽，干咳為主，半年前開(kāi)始出現(xiàn)活動(dòng)后喘累，未予診治。1個(gè)月前患者熬夜后出現(xiàn)咳嗽、喘累加重，伴少許咳痰，生活不能自理，外院胸部CT提示“雙肺彌漫性病變”，考慮間質(zhì)性肺病，予“甲強(qiáng)龍、莫西沙星”等治療后癥狀改善欠佳，為進(jìn)一步診治于我院就診，門(mén)診以“雙肺彌漫性病變”收入我科。既往身體健康，有吸煙史40年，每日約30支；有飲酒史40年，每日約200 ml。體格檢查：T 37.1 ℃，P 94次/分，R 24次/分，Bp 112/63 mmHg，經(jīng)皮血氧飽和度(SpO2)84%(未吸氧,≥94%，括號(hào)內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)。神志清楚，呼吸急促，頸靜脈無(wú)怒張，雙肺未聞及干濕啰音，心腹體格檢查無(wú)陽(yáng)性體征，雙下肢無(wú)水腫。輔助檢查:血?dú)夥治?未吸氧)：pH 7.52(7.35～7.45)、PaCO226 mmHg(35～45 mmHg)、PaO243 mmHg(80～100 mmH)、HCO3-21.2 mmol/L(22.0～27.0 mmol/L)、剩余堿(BE) -1.7 mmo/L(-3.0～+3.0 mmol/L),動(dòng)脈血氧飽和度(SaO2)84%(95%～100%)。入院完善輔助檢查：血常規(guī)：WBC計(jì)數(shù)12.69×109/L(3.50～9.50×109/L)，中性粒細(xì)胞百分比83.7%(40.0%～75.0%)；紅細(xì)胞沉降率32 mm/h(2～38 mm/h)；降鈣素原0.06 ng/ml(0～0.50 ng/ml)；C反應(yīng)蛋白>90.0 mg/L(0～8.0 mg/L)；血G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)、隱球菌莢膜抗原、體液免疫、肺癌標(biāo)志物、輸血前檢查均未見(jiàn)明顯異常；血抗核抗體譜、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體譜等自身免疫指標(biāo)均為陰性。2019年8月11日患者胸部高分辨率CT(HRCT)+肺動(dòng)脈造影(CTPA)檢查結(jié)果(圖1)：雙肺間質(zhì)性炎癥合并感染伴右肺空洞形成；CTPA未見(jiàn)肺動(dòng)脈栓塞。治療上加用莫西沙星400 mg每日1次聯(lián)合依替米星300 mg每日1次靜脈滴注抗感染。完善支氣管鏡內(nèi)罩面罩+無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)下氣管鏡檢查，結(jié)果示氣管、支氣管未見(jiàn)明顯異常。右肺灌洗液送檢細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)、病原宏基因二代測(cè)序(mNGS)、GM試驗(yàn)、過(guò)碘酸-希夫(PAS)染色等檢查。2019年8月15日患者灌洗液液基夾層杯結(jié)核桿菌檢測(cè)結(jié)果示分枝桿菌(++)，未找到癌細(xì)胞；細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)：中性粒細(xì)胞百分比96%(≤3%)，巨噬細(xì)胞百分比1.5%(>85.0%)，淋巴細(xì)胞百分比2.5%(≤15.0%)。因灌洗液找到分枝桿菌，故加用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇聯(lián)合抗結(jié)核治療。2019年8月18日患者灌洗液mNGS檢出諾卡菌屬(皮疽諾卡菌)，未檢測(cè)到結(jié)核分枝桿菌，肺諾卡菌病診斷明確。遂停用抗結(jié)核藥物，加用復(fù)方磺胺甲噁唑片4片每日4次口服聯(lián)合莫西沙星400 mg每日1次口服。頭顱MRI、腹部CT等檢查均未發(fā)現(xiàn)肺外膿腫樣改變。2019年8月20日患者灌洗液結(jié)核分枝桿菌聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)熒光檢測(cè)結(jié)果：結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群低于檢測(cè)下限，非結(jié)核分枝桿菌低于檢測(cè)下限。灌洗液病理檢查結(jié)果：送檢物見(jiàn)大量蛋白沉積物及紅細(xì)胞(圖2)，支持肺泡蛋白沉積癥(PAP)診斷(因病理科PAS染色試劑盒缺乏未行PAS染色)。2019年8月26日復(fù)查胸部CT提示右肺空洞性病變縮小(圖3)，患者病情好轉(zhuǎn)出院，院外繼續(xù)口服復(fù)方磺胺甲噁唑片、莫西沙星，擇期返院行全肺灌洗術(shù)。出院診斷：1.慢性呼吸衰竭(Ⅰ型)；2.PAP；3.肺諾卡菌病。隨訪：2019年9月患者于我院門(mén)診隨訪加用霧化吸入粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF，第1～7日125 μg每日2次、第8～14日不治療，以此作為1個(gè)為期2周的治療周期)，2020年3月13日患者復(fù)查胸部CT提示肺部空洞明顯縮小、雙肺彌漫性病變減少，自行停用磺胺甲噁唑片及霧化吸入GM-CSF，因癥狀明顯緩解，患者不愿返院行全肺灌洗術(shù)。2020年11月30日患者于我院門(mén)診隨訪胸部CT提示雙肺空洞未見(jiàn)、雙肺彌漫性地圖征樣改變進(jìn)一步減少(圖4)。

圖1 2019年8月11日患者胸部HRCT檢查結(jié)果 圖2 2019年8月20日患者右肺灌洗液病理檢查結(jié)果[蘇木素-伊紅(HE)染色，×100] 圖3 2019年8月26日患者胸部CT檢查結(jié)果 圖4 2020年11月30日患者胸部CT檢查結(jié)果

討 論

諾卡菌為條件致病菌，諾卡菌病是諾卡菌屬引起的局限或播散性化膿性疾病，可呈急性、亞急性或慢性病程，以慢性多見(jiàn)。免疫功能受損患者感染諾卡菌的風(fēng)險(xiǎn)增加，而慢性肺部疾病和酗酒是諾卡菌感染的額外危險(xiǎn)因素[1]。Singh等[2]研究發(fā)現(xiàn)慢性肺部疾病(52%)是諾卡菌感染的第二大基礎(chǔ)疾病，其中慢性阻塞性肺部疾病最常見(jiàn)，可能與其局部防御功能受損，再加上長(zhǎng)期的皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物治療導(dǎo)致免疫功能低下相關(guān)。本例患者存在肺泡蛋白沉積癥這一慢性肺部疾病，有長(zhǎng)期酗酒、熬夜及糖皮質(zhì)激素使用史，以上均為諾卡菌易感因素。

肺諾卡菌病的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)征象均缺乏特異性，易誤診、漏診。病原學(xué)檢查是診斷諾卡菌病的金標(biāo)準(zhǔn)[3]，送檢標(biāo)本包括痰液、胸腔積液、穿刺液、支氣管肺泡灌洗液或肺膿腫的引流物，且建議多次、多部位采集標(biāo)本送檢以提高陽(yáng)性率[4]。因諾卡菌細(xì)胞壁中含有分枝菌酸成分，通常呈現(xiàn)出不同程度的抗酸性，故抗酸染色時(shí)鏡下常呈弱陽(yáng)性表現(xiàn)，同時(shí)由于臨床檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌采取萋-尼抗酸染色方法進(jìn)行染色再通過(guò)肉眼判斷其染色呈強(qiáng)陽(yáng)性或弱陽(yáng)性，因此在顯微鏡下很難與結(jié)核分枝桿菌進(jìn)行鑒別。本例患者初期診斷為肺結(jié)核，灌洗液mNGS檢測(cè)最終明確診斷，因此臨床中需特別注意鑒別肺諾卡菌病和肺結(jié)核，避免誤診。

諾卡菌病的治療方式包括藥物、切開(kāi)引流、手術(shù)切除，藥物是治療諾卡菌病的最佳選擇[5]。磺胺類(lèi)藥物具有較高的口服生物利用度，因此復(fù)方磺胺甲噁唑常作為治療諾卡菌病的臨床首選藥物，亞胺培南、阿米卡星、頭孢曲松等藥物亦作備選方案。諾卡菌根據(jù)感染類(lèi)型、宿主免疫情況等，治療方案及治療療程均有不同：原發(fā)性肺諾卡菌病治療療程3～4個(gè)月；而對(duì)于血行播撒性膿腫且免疫功能正常患者治療療程為3個(gè)月以上，免疫抑制患者兩種藥物聯(lián)合治療1年以上[6]。

PAP主要是由于體內(nèi)存在的抗GM-CSF自身抗體導(dǎo)致肺泡巨噬細(xì)胞對(duì)肺泡表面活性物質(zhì)的清除障礙所致[7]，此類(lèi)存在抗GM-CSF自身抗體的PAP稱(chēng)為特發(fā)性PAP或自身免疫相關(guān)PAP(APAP)，其臨床表現(xiàn)不具有特異性。血清細(xì)胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21-1)、肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白A(SP-A)和乳酸脫氫酶水平均可作為敏感的血清標(biāo)志物診斷和評(píng)價(jià)APAP的疾病嚴(yán)重程度[8-9]。此外，APAP患者癌胚抗原(CEA)和涎液化糖鏈抗原(KL-6)水平也有不同程度的升高，而全肺灌洗術(shù)后CEA和KL-6水平均可降低[10]。基于PAP的病因及病理生理機(jī)制，國(guó)外報(bào)道GM-CSF替代療法也有一定的治療作用[11]。GM-CSF替代療法包括皮下注射和吸入療法。ARAI等[8]研究證實(shí)血清CYFRA21-1可作為GM-CSF吸入療法有效性的評(píng)估指標(biāo)。

目前PAP公認(rèn)最有效的治療方法是全肺灌洗術(shù)，能夠顯著緩解患者癥狀并改善肺功能和預(yù)后[12]，適用于PaO2<60 mmHg或存在明顯呼吸困難的患者[13]。本例患者發(fā)病初期符合全肺灌洗術(shù)指征，因合并諾卡菌感染未行此操作，后期因治療效果顯著，患者不愿行全肺灌洗術(shù)，在門(mén)診規(guī)律吸入GM-CSF，自行停藥7個(gè)月后再次于我院門(mén)診復(fù)查胸部CT提示肺部地圖征樣改變進(jìn)一步減少。雖未行抗GM-CSF自身抗體檢測(cè)，但臨床證實(shí)此患者屬APAP。此例APAP患者未行全肺灌洗術(shù)，僅規(guī)律霧化吸入GM-CSF，臨床癥狀和影像學(xué)檢查結(jié)果均得到顯著改善，故APAP患者早期規(guī)律使用GM-CSF是否可作為首選治療方式仍需更多臨床研究證實(shí)。

本例患者經(jīng)支氣管灌洗液送檢mNGS明確診斷為肺諾卡菌病，同時(shí)灌洗液病理檢查支持PAP診斷，規(guī)律使用復(fù)方磺胺甲惡唑片及霧化吸入GM-CSF治療，臨床效果及影像學(xué)檢查結(jié)果均獲得顯著改善。PAP為臨床罕見(jiàn)病，PAP合并肺諾卡菌病更為少見(jiàn)，積極取得病理學(xué)、病原學(xué)診斷，合理抗諾卡菌和霧化吸入GM-CSF治療有助于早期改善預(yù)后。目前，PAP合并機(jī)會(huì)性諾卡菌感染，發(fā)病機(jī)制尚不明確，其內(nèi)在關(guān)系如何，還需開(kāi)展更多研究進(jìn)一步探討。