楊玉青，王欣彤，江磊磊，龔帆影，杜新芝

0 引 言

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke, AIS)是腦卒中的常見(jiàn)類(lèi)型，約占我國(guó)腦卒中的60%～80%，致殘、致死率高[1]。AIS與自主神經(jīng)(autonomic nervous system, ANS)功能關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜。一方面，AIS可使中樞ANS受損；另一方面，心腦血管危險(xiǎn)因素如高齡、高血壓、2型糖尿病均可影響ANS功能[2]。心率變異性(heart rate variability, HRV)是現(xiàn)用于評(píng)估、監(jiān)測(cè)機(jī)體ANS功能最簡(jiǎn)便的方法。研究認(rèn)為24 h全部竇性搏動(dòng)(R-R)間期標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)<100 ms是HRV降低的默認(rèn)指標(biāo)，提示交感神經(jīng)張力增高，常用于預(yù)測(cè)不良心腦血管事件的發(fā)生和發(fā)展[3]。盡管眾多研究表明AIS常伴有HRV降低，與預(yù)后不良相關(guān)[4]。然而AIS造成HRV降低的原因仍不清楚。因此本研究擬探討AIS患者HRV下降的相關(guān)因素，以便更好了解ANS功能紊亂的病理生理，為進(jìn)一步臨床施治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2017年1月-2020年1月我院收治的首次AIS患者150例臨床資料，其中男106例，女46例，年齡66(57～75)歲。據(jù)患者入院時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖HRV時(shí)域參數(shù)SDNN是否<100 ms分為觀察組(SDNN<100 ms) 71例和對(duì)照組(SDNN>100 ms) 79例。觀察組：男44例，女27例，年齡為66(59～72)歲，AIS距24 h動(dòng)態(tài)心電圖(Holter)檢測(cè)時(shí)間為7(5～10)d；對(duì)照組：男60例，女19例，年齡為66(56～79)歲，AIS距Holter檢測(cè)時(shí)間為8(6～9)d。納入標(biāo)準(zhǔn)：①滿足《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》制定的AIS診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)頭部MRI/CT檢查證實(shí)為AIS；③病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①出血性中風(fēng)、顱內(nèi)感染、腫瘤等其他原因?qū)е碌纳窠?jīng)系統(tǒng)病變；②心肌梗死病史、心臟手術(shù)史、嚴(yán)重心力衰竭；③嚴(yán)重肝腎功能不全；④發(fā)熱、缺氧或其他原因?qū)е卵鲃?dòng)力學(xué)紊亂；⑤持續(xù)性房顫。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：2021NL-122-01)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料的收集通過(guò)電子病例系統(tǒng)詳細(xì)記錄患者性別、年齡等一般資料，既往高血壓史、糖尿病史、冠心病史、吸煙飲酒史等常見(jiàn)危險(xiǎn)因素。采集三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、HbA1c(%)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

1.2.2 觀察指標(biāo)所有患者接受Mortara 3導(dǎo)同步動(dòng)態(tài)心電圖儀檢查，分析長(zhǎng)時(shí)程(24 h) HRV時(shí)域參數(shù)，記錄心律失常發(fā)生率。①HRV時(shí)域參數(shù)包括以下指標(biāo)：SDNN(ms)是指24 h全部竇性搏動(dòng)(R-R)間期標(biāo)準(zhǔn)差；SDNN-Index(ms)是指每5 min竇性搏動(dòng)(R-R)間期標(biāo)準(zhǔn)差的均值；rMSSD是指全程相鄰竇性搏動(dòng)(R-R)間期差值的均方；pNN50是指相鄰竇性搏動(dòng)(R-R)間期之差>50 ms的心搏數(shù)占總心搏數(shù)的百分比，以%表示，三角指數(shù)指全程R-R間期總數(shù)與最大R-R間期總數(shù)的比值。其中SDNN、SDNN-Index、三角指數(shù)降低提示交感神經(jīng)活性增強(qiáng)；pNN50、rMSSD降低與迷走神經(jīng)功能降低有關(guān)[5]。②心律失常主要包括：頻發(fā)房性早搏：24 h內(nèi)房性早搏大于300次；房性心動(dòng)過(guò)速：3個(gè)以及3個(gè)以上房性早搏連續(xù)出現(xiàn)；頻發(fā)室性早搏：24 h內(nèi)室性早搏大于500次；非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速(NVST)：3個(gè)以及3個(gè)以上室性早搏連續(xù)出現(xiàn)，持續(xù)小于30 s；室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯包括完全性左、右束支傳導(dǎo)阻滯，以及其他QRS波時(shí)限超過(guò)120 ms的情況[6]。③ST-T改變包括病程中出現(xiàn)的ST段下移、抬高，T波倒置、低平。

1.2.3 腦梗死面積分級(jí)及定位①依據(jù)頭顱MRI，腦梗死面積分為4級(jí)：大面積腦梗死指腦梗死面積超過(guò)1個(gè)腦葉或50 mm以上；中面積腦梗死指病灶局限一個(gè)腦葉，梗死面積31～50 mm；16～30 mm為小面積梗死；<15 mm為腔隙性腦梗死。②腦梗死定位，依據(jù)梗死部位分為半球梗死(左側(cè)、右側(cè)、雙側(cè))和腦干梗死

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床資料的比較觀察組較對(duì)照組T2DM發(fā)生率高、吸煙人數(shù)多，HbA1c水平高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者年齡、性別、SBP、DBP、TG、HDL-C、LDL-C、CK-MB、LDH、高血壓史和冠心病史、飲酒史比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 入組急性缺血性腦卒中患者一般臨床資料的比較

2.2 HRV時(shí)域參數(shù)及心律失常發(fā)生率的比較2組患者AIS距Holter檢測(cè)時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對(duì)照組相比，觀察組SDNN、SDNN-index、三角指數(shù)、rMSSD、pNN50均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。觀察組較對(duì)照組平均心率快、NVST發(fā)生率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；頻發(fā)房性及室性早搏、室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯、ST-T改變，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 入組急性缺血性腦卒中患者HRV時(shí)域參數(shù)及心律失常發(fā)生率的比較

2.3 腦梗死面積分級(jí)和部位的比較2組患者腦梗死面積分級(jí)和腦梗死部位差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 入組急性缺血性腦卒中患者腦梗死面積分級(jí)和腦梗死部位的比較[n(%)]

2.4 HRV相關(guān)因素分析Spearman相關(guān)分析顯示，SDNN、SDNN-index、三角指數(shù)與HbA1c呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；pNN50、rMSSD與年齡呈正相關(guān)(P<0.05)，pNN50與TG呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；HRV各時(shí)域參數(shù)與血壓、血脂、腦梗死面積分級(jí)及定位均未見(jiàn)相關(guān)(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 急性缺血性腦卒中患者HRV時(shí)域參數(shù)相關(guān)因素分析

2.5 HRV與心律失常發(fā)生相關(guān)分析Spearman相關(guān)分析顯示SDNN與NVST發(fā)生呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，SDNN-index、三角指數(shù)、rMSSD、pNN50與NVST發(fā)生無(wú)相關(guān)關(guān)系(P>0.05)，見(jiàn)表5。

表5 急性缺血性腦卒中患者HRV時(shí)域參數(shù)與NVST相關(guān)關(guān)系

3 討 論

ANS是一個(gè)多級(jí)、多層次的復(fù)雜神經(jīng)回路，分布廣泛，通過(guò)控制不同的系統(tǒng)調(diào)節(jié)機(jī)體穩(wěn)態(tài)。ANS功能復(fù)雜，直接測(cè)量困難，大多是通過(guò)誘導(dǎo)自主神經(jīng)反射，測(cè)量靶器官的反應(yīng)來(lái)粗略評(píng)估ANS的功能，其中最常用指標(biāo)是HRV。HRV通過(guò)逐次心博間的差異，將心臟竇房結(jié)對(duì)ANS調(diào)節(jié)的反應(yīng)進(jìn)行了量化，其中時(shí)域參數(shù)SDNN、SDNN-Index、三角指數(shù)降低提示交感神經(jīng)活性增強(qiáng)[3]；pNN50、rMSSD降低則提示迷走神經(jīng)減弱[7]。作為無(wú)創(chuàng)性ANS功能評(píng)價(jià)指標(biāo)，HRV近年來(lái)受到臨床廣泛關(guān)注。隨著研究的深入，目前HRV常用于預(yù)測(cè)不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)價(jià)心腦血管疾患的預(yù)后[8-9]。

AIS是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過(guò)程，除典型偏癱、失語(yǔ)等常見(jiàn)的神經(jīng)功能缺失癥狀，急性期可見(jiàn)嚴(yán)重的心律失?；蚴遣豢赡娴男募p傷，這與ANS功能紊亂密切相關(guān)[8]。研究發(fā)現(xiàn)缺血性病變累及ANS中樞網(wǎng)絡(luò)及其通路可造成ANS功能紊亂[10]；此外，AIS本身作為“應(yīng)激源”促發(fā)交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度激活，血清兒茶酚胺的大量釋放亦是ANS功能障礙的原因之一[2]。同時(shí)，ANS功能障礙與AIS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，引起AIS的危險(xiǎn)因素如高齡、吸煙史、高血壓、T2DM、高血脂亦是ANS功能障礙的危險(xiǎn)因素[11-12]；ANS功能異常促使高血壓、T2DM的發(fā)展，使得AIS風(fēng)險(xiǎn)增加。因此AIS與ANS功能障礙之間的聯(lián)系需進(jìn)一步研究。

現(xiàn)有研究對(duì)人類(lèi)大腦ANS功能的偏側(cè)性意見(jiàn)不一[2]，國(guó)外研究普遍認(rèn)為右側(cè)大腦半球梗死更易出現(xiàn)心律失常[13]，右側(cè)大腦中動(dòng)脈卒中易出現(xiàn)迷走神經(jīng)功能降低、交感神經(jīng)亢進(jìn)[5,14]，而一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究表明ANS功能異常與腦梗死部位無(wú)關(guān)[15]，同樣本研究亦未發(fā)現(xiàn)差異。入組病例數(shù)量，梗死面積的大小、合并癥，評(píng)價(jià)HRV的指標(biāo)不同，均是引起差異的原因。

因此本研究據(jù)SDNN是否<100 ms將150例首次AIS患者進(jìn)行分組，分析腦卒中常見(jiàn)危險(xiǎn)因素、腦梗死面積大小及梗死定位對(duì)ANS的影響。研究發(fā)現(xiàn)觀察組(SDNN<100 ms)患者吸煙史、T2DM病史、HbA1c 水平高于對(duì)照組。Spearman相關(guān)分析顯示SDNN、SDNN-Index、三角指數(shù)與HbA1c負(fù)相關(guān)。T2DM既是AIS高危因素，亦影響ANS的功能。一項(xiàng)荷蘭的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)糖尿病前期便出現(xiàn)HRV時(shí)域參數(shù)下降，T2DM下降更顯著，HRV時(shí)域參數(shù)與HbA1c、空腹血糖、餐后兩小時(shí)血糖呈線性負(fù)相關(guān)[16]。另外一項(xiàng)為期60 d的研究發(fā)現(xiàn)，短期使用胰島素優(yōu)化基礎(chǔ)降糖方案，可提高SDNN、pNN50[17]。研究顯示超過(guò)三分之一的腦卒中患者伴有T2DM[18]，T2DM亦是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]，高血糖通過(guò)多種途徑致ANS損傷[19]，ANS功能障礙亦是T2DM的常見(jiàn)并發(fā)癥，因此在研究AIS自主神經(jīng)功能障礙時(shí)，需充分評(píng)估T2DM對(duì)結(jié)果的影響。有研究認(rèn)為AIS后1個(gè)月內(nèi)的死亡并非是神經(jīng)源性[20]，可能與ANS功能障礙，兒茶酚胺大量釋放引起的惡性心律失常、心源性猝死有關(guān)[5]。在本研究中觀察組NVST發(fā)生率高于對(duì)照組，Spearman相關(guān)分析表明NVST發(fā)生率與SDNN呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步認(rèn)證了HRV下降與AIS預(yù)后不良有關(guān)。

本研究不足之處：為回顧性研究，HRV數(shù)據(jù)大都是AIS入院15 d內(nèi)的獲得，急性期各種治療措施包括鎮(zhèn)靜類(lèi)藥物的使用對(duì)研究的影響是未知的。大部分患者慢性疾病用藥史比較復(fù)雜，對(duì)結(jié)果的影響也是不可控的。與目前大部分研究類(lèi)似，本研究未能對(duì)AIS受累部位進(jìn)行精確分類(lèi)，因此多部位腦梗對(duì)結(jié)果的影響是未知的。

綜上所述，T2DM是AIS自主神經(jīng)損傷的相關(guān)因素，HbA1c與SDNN、SDNN-Index、三角指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。SDNN下降與NVST的發(fā)生率增加相關(guān)，提示臨床施治過(guò)程中，需充分考慮T2DM等因素對(duì)ANS損傷的影響，預(yù)防不良心血管事件的發(fā)生。