李卉，郭志華，李靜，魏佳明，劉承鑫

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208）

慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)是指心臟的功能和（或）結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，失去了正常的生理功能，主要表現(xiàn)為呼吸困難、乏力和液體潴留等，是多種心臟疾病的最終結(jié)局。目前全球心力衰竭患者數(shù)量接近2600 萬，《中國心血管病報告2018》數(shù)據(jù)顯示，我國心力衰竭現(xiàn)患人數(shù)450萬，并且發(fā)病率、致死率逐年升高，已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[1]。目前西醫(yī)治療以神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)藥物、強(qiáng)心藥、利尿劑及新型藥為主，通過改善短期血流動力學(xué)達(dá)到暫時緩解癥狀的療效，但藥物的長期應(yīng)用可增加不良事件的風(fēng)險[2]。中醫(yī)藥對于CHF的治療有獨特的認(rèn)識和較好的臨床療效，較好地彌補(bǔ)了西藥在本病治療方面的不足。中醫(yī)學(xué)以辨證論治為特點，以藥物配伍組合應(yīng)用為主。為探討中醫(yī)藥治療CHF 的用藥規(guī)律，本研究采用古今醫(yī)案云平臺(V2.3.5)進(jìn)行大數(shù)據(jù)分析，構(gòu)建藥物關(guān)聯(lián)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)圖,直觀展示藥物相互作用關(guān)系,挖掘藥物潛在配伍規(guī)律，為臨床治療CHF提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

以“中醫(yī)”“治療”“慢性心力衰竭”等作為主題詞，收集2016 年11月－2021 年11月中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫收錄的中醫(yī)藥治療CHF相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合CHF 中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②研究類型為臨床隨機(jī)對照研究、假隨機(jī)研究和病例報道；③資料完整，包括病名、證型、癥狀、方劑名稱、中醫(yī)組成等信息；④樣本總數(shù)不少于30例；⑤以中藥治療為主，研究結(jié)果顯示中藥治療療效明確。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①西醫(yī)診斷伴隨有其他并發(fā)疾??；②綜述類、動物實驗類文獻(xiàn)；③治療方藥非內(nèi)服湯藥或療效不明；④足浴、針灸等外治法類文獻(xiàn)；⑤四診資料不全、用藥及具體劑量不詳、療效不確定類文獻(xiàn)；⑥重復(fù)收錄在不同數(shù)據(jù)庫的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范

采用古今云醫(yī)案平臺中的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化對方劑數(shù)據(jù)庫中所含的中藥名進(jìn)行自動標(biāo)準(zhǔn)化處理[3]。以《中華人民共和國藥典》（2015 年版）、《中藥學(xué)》(高學(xué)敏主編，中國中醫(yī)藥出版社，2002)為參考標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 數(shù)據(jù)錄入與分析

采用雙人雙錄入的方法錄入、審核數(shù)據(jù)。運用“古今醫(yī)案云平臺（V2.3.5）”軟件作為分析工具，利用數(shù)據(jù)挖掘模塊進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，包括用藥頻次統(tǒng)計，四氣、五味、歸經(jīng)中藥屬性分析，關(guān)聯(lián)分析，聚類分析，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析等。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過納入、排除篩選，最終納入文獻(xiàn)243 篇文獻(xiàn)，共得到243首處方。

2.2 用藥頻次統(tǒng)計

對納入的243 首處方進(jìn)行藥物頻次統(tǒng)計，涉及藥物219 味，總用藥頻次2371 次，其中單味中藥用藥頻次最多的為黃芪，高達(dá)163 次，使用頻次≥30 次的藥物有23味，按從高到低的順序排列。見表1。

表1 243首處方中單味藥頻次統(tǒng)計Table 1 Frequency of single drug in 243 prescriptions(>30)

2.3 中藥屬性分析

2.3.1 中藥四氣分析 對243 首治療慢性心力衰竭的中藥方劑數(shù)據(jù)進(jìn)行藥物四氣統(tǒng)計，得到使用頻次較高的藥物四氣從高到低的頻次排列結(jié)果，其中溫性藥物占比最大，使用頻次為618次，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他藥物。其次為平、微寒、微溫等。見圖1。

圖1 中藥四氣雷達(dá)圖Figure 1 Radar chart of four qi of traditional Chinese medicine

2.3.2 中藥五味分析 對243 首治療慢性心力衰竭的中藥方劑數(shù)據(jù)進(jìn)行藥物五味統(tǒng)計，得到使用頻次較高的藥物五味從高到低的頻次排列結(jié)果，其中甘味藥物使用頻次最高，使用頻次達(dá)1358 次，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他藥物。其次為辛、苦、淡、微苦等。見圖2。

圖2 中藥五味雷達(dá)圖Figure 2 Radar chart of five flavors of traditional Chinese medicine

2.3.3 中藥歸經(jīng)分析 對243 首治療慢性心力衰竭的中藥方劑數(shù)據(jù)進(jìn)行藥物歸經(jīng)統(tǒng)計,得到使用頻次較高的藥物歸經(jīng)從高到低的頻次排列結(jié)果,入肺、脾、心經(jīng)的最多，分別有1187、1040、990味，其次是肝、腎、胃、膀胱等。見圖3。

圖3 中藥歸經(jīng)雷達(dá)圖Figure 3 Radar chart of meridian tropism of traditional Chinese medicine

2.4 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對243首治療慢性心力衰竭的中藥方劑數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析,設(shè)置支持度≥0.2，置信度≥0.5，提升度≥1，統(tǒng)計出的關(guān)聯(lián)中藥按照置信度降序排序見表2。得到不同的藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則13 條，其中“黃芪-丹參”“黃芪-茯苓”“黃芪-葶藶子”的關(guān)聯(lián)度較高。

表2 243首處方中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析Table 2 Analysis of association rules of 243 prescriptions of traditional Chinese medicine

2.5 中藥聚類分析

以層次聚類方式將頻次≥30次的23味中藥進(jìn)行歐氏距離、最長距離聚類分析，以橫向聚類圖進(jìn)行顯示。見圖4。以距離≥11進(jìn)行分組，可將藥物分為4 組：第1 組：葶藶子、黃芪、丹參；第2 組：桂枝、茯苓、白術(shù)；第3組：人參、附子、炙甘草、麥冬、五味子；第4組：澤瀉、黨參、豬苓、白芍、生姜、甘草、干姜、川芎、赤芍、當(dāng)歸、紅花、桃仁。

圖4 高頻中藥橫向聚類圖Figure 4 Transverse clustering diagram of high frequency traditional Chinese medicine

2.6 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

利用古今醫(yī)案云平臺醫(yī)案數(shù)據(jù)分析挖掘模塊的多維分析功能，進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，得到243首處方治療慢性心力衰竭的核心藥物組成為：黃芪、丹參、茯苓、葶藶子、白術(shù)、桂枝、人參、炙甘草、澤瀉。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖見圖5，節(jié)點度分析表見表3。以黃芪為例，其中度和權(quán)重表示黃芪和其他7 味中藥有520次連接。

表3 處方節(jié)點度分析表Table 3 Prescription nodal analysis table

圖5 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)藥物組分分析Figure 5 Analysis of complex network drug components

3 討論

CHF 屬于中醫(yī)“心悸”“心水”“水腫”“懸飲”“喘證”等范疇，心衰患者因氣血陰陽虛衰，臟腑功能失調(diào)，兼夾痰濕、血瘀、水飲等致病因素。心氣不足為心衰發(fā)病之本，血瘀水停為心衰致病之標(biāo)，最終形成本虛標(biāo)實之證?；颊咭孕募隆舛?、水腫為主要癥狀。中醫(yī)藥診治CHF 療效顯著，針對其病因病機(jī)，形成了以益氣、活血、化瘀為主的基本治法。

從頻數(shù)統(tǒng)計結(jié)果可知，臨床治療此病常用的高頻藥物包括：黃芪、茯苓、丹參、桂枝、葶藶子、白術(shù)、炙甘草等，頻次排在首位的為補(bǔ)中益氣要藥黃芪。近年來有研究表明，從黃芪中提取的黃芪甲苷能改善心肌細(xì)胞的能量代謝、加強(qiáng)心肌的收縮力、減少心肌細(xì)胞凋亡，在心力衰竭的治療中對血管、血壓起到積極作用，具有雙向調(diào)節(jié)的效果[4]。黃芪多糖能有效抑制心肌纖維化，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，改善心功能[5]。同時黃芪還能提高腎小球濾過率，改善水鈉潴留，減輕心臟負(fù)荷，增加心臟射血力，降低心衰水平[6]。排在第2 位的茯苓,具有益氣健脾、淡滲利水、寧心安神的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，茯苓能有效提升心肌收縮力，增強(qiáng)心臟泵血功能，以滿足機(jī)體代謝的需要[7]。有實驗研究證實，從茯苓中提取的茯苓多糖通過調(diào)節(jié)AVP-V2R-AQP2 通道發(fā)揮利尿作用，從而減輕心臟負(fù)荷，保護(hù)心肌[8]。排在第3位的丹參，具有活血祛瘀，清心除煩，涼血的功效。研究發(fā)現(xiàn)，丹參能減輕心肌梗死的面積，能擴(kuò)張冠狀動脈，增加冠狀動脈血流量，改善血流動力學(xué)各項指標(biāo)，對心臟具有保護(hù)作用[9-10]。桂枝能舒張血管，增加血流量，改善機(jī)體循環(huán)[11]。葶藶子利尿作用顯著，能增加心臟輸出量、減輕心臟負(fù)荷，抑制心力衰竭時神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活，防止心室重構(gòu)[12]。白術(shù)是益氣健脾第一要藥。有研究顯示，炙甘草具有抗心衰功效，能減少心律失常發(fā)生率[13]。

通過藥物屬性分析可知，四氣以溫、平、微寒為主，五味以甘、辛、苦為主。甘溫的如黃芪、桂枝、白術(shù)多具有補(bǔ)、和、緩、溫里的特性，甘平的如茯苓、炙甘草多具有補(bǔ)、和、緩的特性，苦微寒的如丹參能通、泄、燥、清。藥物歸經(jīng)以肺、脾、心經(jīng)為主，說明治療慢性心力衰竭的藥物具有肺脾心同重的特點。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析提示，臨床用藥時應(yīng)注重黃芪、丹參、茯苓、葶藶子、白術(shù)等藥物之間的配伍，黃芪-丹參（補(bǔ)虛藥-活血化瘀藥)、黃芪-茯苓（補(bǔ)益藥-利水滲濕藥）、黃芪-葶藶子（補(bǔ)益藥-止咳平喘藥）、白術(shù)-茯苓（補(bǔ)虛藥-利水滲濕藥）、丹參-茯苓（活血化瘀藥-利水滲濕藥）為關(guān)聯(lián)強(qiáng)度較強(qiáng)的前5 對組合，通過兩兩配伍增強(qiáng)益氣、活血化瘀、利水消腫的作用。其中黃芪-丹參排在首位，說明補(bǔ)氣、活血是慢性心力衰竭治療的重中之重。

通過聚類分析可知，第1 組：葶藶子、黃芪、丹參，三藥共奏益氣活血利水之效，標(biāo)本兼治。第2組：桂枝、茯苓、白術(shù)乃苓桂術(shù)甘湯的主要組成，《金匱要略》提出：“夫短氣有微飲，苓桂術(shù)甘湯主之”，臨床報道，苓桂術(shù)甘湯針對陽虛水泛型心衰，能改善患者心功能，緩解其臨床癥狀[14]。茯苓是利水滲濕要藥，有利于化解水濕并消腫，桂枝能溫通經(jīng)絡(luò)，化氣利水，與茯苓配伍乃通陽利水的常用藥對，白術(shù)可健脾益氣、利水，與茯苓配伍能協(xié)助健脾制水，三藥合用共奏益氣溫陽利水之效。第3組：人參、附子、炙甘草、麥冬、五味子，其中人參、麥冬、五味子是生脈散的藥物組成，具有益氣生津、斂陰止汗之效，有實驗研究顯示，生脈散能改善大鼠心衰情況，降低心肌BNP，抑制左心室舒張末內(nèi)徑，抑制心肌纖維化[15]。附子乃“回陽救逆第一藥”，藥理研究顯示，附子具有強(qiáng)心、升壓、抗缺氧、抗心肌缺血、抗心律失常的作用，廣泛應(yīng)用于心血管病患者，能增強(qiáng)心肌收縮力、擴(kuò)張血管、增加血流量、改善心衰[16]。第4組：澤瀉、黨參、豬苓、白芍、生姜、甘草、干姜、川芎、赤芍、當(dāng)歸、紅花、桃仁。澤瀉、豬苓是利水滲濕常用藥，干姜可溫肺化飲，三藥合用可增強(qiáng)利水消腫之效；黨參、川芎、赤芍、當(dāng)歸、紅花、桃仁合用，氣血雙補(bǔ)兼活血化瘀；白芍酸甘斂陰，生姜溫中散寒，二藥藥性均較為平和，配伍應(yīng)用溫陽而不燥烈。

通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，治療CHF 的核心處方為：黃芪、丹參、茯苓、葶藶子、白術(shù)、桂枝、人參、炙甘草、澤瀉，為保元湯和五苓散的主要組成，主要功效為補(bǔ)氣養(yǎng)血，利濕行水、溫陽化氣。藥理研究顯示，保元湯能改善心血管功能，減緩心率，有效提高冠狀動脈灌注流量，增強(qiáng)心臟泵血功能，減少心肌耗氧量，增加尿量，改善肺淤血[17]。五苓散出自《傷寒論》，現(xiàn)代藥理研究表明，五苓散能抑制腎小管對鈉的重吸收，促進(jìn)鈉鉀排出，利尿效果明顯，還能降低血清中血管緊張素Ⅱ、醛固酮，發(fā)揮降壓及抗心室重構(gòu)功效，能減輕循環(huán)容量負(fù)荷，增強(qiáng)心肌收縮力，改善心功能，發(fā)揮抗心衰作用[18]。

經(jīng)古今醫(yī)案云平臺分析得出，治療慢性心力衰竭以益氣、利水、活血為主要治法，輔以溫陽、補(bǔ)血、養(yǎng)陰類藥物。